PL57530B1 - - Google Patents

Description

Ciezar równowaznikowy: wyliczono dla C14H15J3N204 = 656,0 znaleziono = 656,1 Mikroanaliza: znaleziono: J = 58,03% wyliczono: J = 57,93% Otrzymany kwas tworzy sole metali alkalicznych i alkanoloamin bardzo latwo rozpuszczalne w wo¬ dzie.Przyklad V. Kwas 3-(N-acetylo-N-etyloami- no)-metylo-5-acetyloamino-2, 4, 6-trójjodobenzoeso¬ wy. a) Kwas 3-etyloaminometylo-5-aminobenzoesowy. 18 g 3-acetyloamino-5-karbetoksyaniliny w 150 ml wody i 50 ml kwasu solnego 1 : 1 dwuazuje sie 5,75 g azotynu sodowego w temperaturze —3—0°C.Otrzymana sól dwuazoniowa przeprowadza sie przez dodanie cyjanku miedziawego (otrzymanego z 41 g krystalicznego siarczanu miedzi i 32,5 g cyjanku potasu) w 3-acetyloamino-5-karbetoksybenzonitryl, który po przekrystalizowaniu z 50% etanolu top¬ nieje w temperaturze 159—160°C.Do roztworu 9,2 g powyzszego produktu i 8 g pod- siarczynu sodowego w 120 ml mieszaniny wody, lodowatego kwasu octowego i pirydyny (1:1:2) dodaje sie 2 g niklu Raney'a.Mieszanine reakcyjna podgrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 45°C, filtruje, rozciencza woda i poddaje ekstrakcji eterem etylowym. Po od¬ parowaniu eteru, pozostalosc przekrystalizowuje sie z 50% etanolu. Orzymuje sie aldehyd 3-acetylo- amino-5-karbetoksybenzoesowy o temperaturze top¬ nienia 152—153°C.Mikroanaliza dla C10H.nO2ll2J3 . HC1 = 608,43 wyliczono: Cl = 5,83%; J = 62,58%; N = 4,60% znaleziono: Cl =5,71%; J = 61,84%; N = 4,48% c) Kwas 3-(N-acetylo-N-etyloamino)-metylo-5- -acetyloamino-2, 4, 6-trójjodobenzoesowy.Na lazni wodnej ogrzewa sie zawiesine 7 g pól¬ produktu otrzymanego w punkcie b) w 50 ml bez¬ wodnika octowego. Podgrzewanie kontynuuje sie jeszcze w ciagu 2 godzin od chwili calkowitego roz¬ puszczenia sie, po czym pod próznia odparowuje do sucha. Pozostalosc przeprowadza sie w stan za¬ wiesiny w wodzie, odsacza na nuczy, rozpuszcza w 20 ml 1 n NaOH i 300 ml wody, utrzymuje w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze 50°C, odbarwia we¬ glem aktywowanym i w koncu wytraca przez za¬ kwaszenie roztworu.Produkt odsacza sie w nuczy, suszy i przekrysta¬ lizowuje z etanolu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 86%, kwas 3-(N-acetylo-N-etyloamino)-metylo-5- -acetyloamino-2, 4, 6-trójjodobenzoesowy o tempe¬ raturze topnienia 244—246°C. Otrzymany kwas two¬ rzy sole metali alkalicznych i alkanoloamin bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie.Droga syntezy swiadczy jednoczesnie o struktu¬ rze otrzymanego produktu. W posredni sposób po¬ twierdza ona równiez przyjeta strukture produktu izomerycznego opisanego w przykladzie IV, który ma temperature topnienia okolo 175°C, tj. prawie o 70°C nizej od produktu otrzymanego w przykla¬ dzie V. Identycznosc produktów z przykladów IV 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 57 530 10 i V nalezy wykluczyc, w zwiazku z czym jako je¬ dynie mozliwa struktura produktu z przykladu IV pozostaje struktura przyjeta jako prawdopodobna ze wzgledów teoretycznych.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do wytwarzania srodków kontrastowych, których pozostale skladniki dobiera sie zaleznie od przeznaczenia preparatu.Ponizsze przyklady dotycza mozliwosci zastoso¬ wania zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wy¬ nalazku.Przyklad VI. Receptura odpowiedniego dla celów urograficznych roztworu soli N-metylogluka- minowej kwasu 3-[N-acetylu-N-(/?-hydroksyetylo)- -amino] - metylo-5-[N-acetylo-N-(/?-hydroksyetylo)- -amino]-2, 4, 6-trójjodobenzoesowego, który zawiera okolo 300 mg sodu zwiazanego w 1 ml roztwru. 1.Wodzian kwasu 3-[N-acetylo-N-(/?- -hydroksyetylo)-amino] - metylo-5- -[N-acetylo - N-(/?-hydroksyetylo)- -amino]-2, 4, 6-trójjodobenzoesowego 54,8 g N-metyloglukamina 12,87 g Wodorotleneksodowy 0,4 g Sól dwusodowa kwasu etylenodwu- aminoczterooctowego 0,04 g Woda dwukrotnie destylowana do 100 ml Skladnik 4 rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, do tego wprowadza sie skladnik 1, który nastepnie przy pomocy skladnika 2 przeprowadza sie w sól i w tej postaci dodaje do .roztworu. Przez dodanie skladnika 3 nastawia sie pH roztworu na wartosc 7,1 ± 0,2, po czym roztwór uzupelnia sie woda (5) do 100 ml, dokladnie filtruje i poddaje sterylizacji. 20 30 35 4 p-Hydroksybenzoesan etylu 0/7 g 5. p-Hydroksybenzoesan propylu 0,3 g 6. N'-Bromocetylan amidu kwasu niko¬ tynowego 1,0 g 7. Etanol 96% 28,0 g 8. Woda dwukrotnie destylowana do 1000 ml Estry kwasu p-hydroksybenzoesowego (4 + 5) roz¬ puszcza sie w alkoholu. Roztworem tym zwilza sie sól sodowa karboksymetylocelulozy (3), która na¬ stepnie miesza sie z 500 ml wody i podgrzewajac do temperatury 65°C miesza az do uzyskania jednoli¬ tego zelu (roztwór A).Do 240 ml wody o temperaturze 65°C wprowadza sie skladnik 1 i przy pomocy skladnika 2 przepro¬ wadza do roztworu. Otrzymany roztwór dokladnie nitruje sie. Jego pH wynosi 7,2—7,7 (roztwór B).Skladnik 6 rozpuszcza sie na goraco w 5,5 ml wody (roztwór C).Roztwory A, B, C miesza sie ze soba, dopelnia woda do 1000 ml, przepuszcza przez mlyn koloidal¬ ny, rozlewa do butelek i nastepnie sterylizuje w cia¬ gu 30 minut w strumieniu pary wodnej w tempera¬ turze okolo 105°C.W celu uwidocznienia jam ciala jak na przyklad w bronchografii lub salpingografii mozna wykorzy¬ stac równiez znacznie bardziej stezone roztwory soli sodowej lub N-metyloglukaminowej kwasu 3-[N- -acetylo-N-(^-hydroksyetylo)-amino] - metylo-5-[N- -acetylo-N-(/?-hydroksyetylo)-amino]-2, 4, 6-trjjodo- benzoesowego o zawartosci znacznie ponad 100% wagowo w stosunku do objetosci. W tych przypad¬ kach mozna ewentualnie zrezygnowac ze stosowania specjalnych dodatków podwyzszajacych lepkosc roz¬ tworów, poniewaz w miare wzrostu stezenia lepkosc roztworów jest coraz wieksza.Przyklad VII. Srodek konstrastowy do an¬ giografii i angiokardiografii, o zawartosci okolo 40 360 mg jodu zwiazanego w 1 ml roztworu. 1. Wodzian kwasu 3-[N-acetylo-N-(/?- -hydroksyetylo)-amino] - metylo-5- -[N-acetylo - N-(/?-hydroksyetylo)- -amino]-2, 4,6-trójjodobenzoesowego 70,2 g 45 2. N-metyloglukamina 16,32 g 3. Wodorotlenek sodowy 0,5 g 4. Sól dwusodowa kwasu etylenodwu- aminoczterooctowego 0,04 g 5. Woda dwukrotnie destylowana do 100 ml Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI z powyzszych skladników sporzadza sie klarowny, sterylny roztwór o wartosci pH = 7,1 ± 0,2.Przyklad VIII. Koloidalna suspensja do bron¬ chografii i histerosalpinografii. 1. 2. 3. 50 55 Wodzian kwasu 3-[N-acetylo-N-(/?- -hydroksyetylo)-amino] - metylo-5- -[N-acetylo - N-(/?-hydroksyetylo)- -amino]-2, 4, 6-trójjodobenzoesowego 446 g N-metyloglukamina 118,6 g Sól sodowa karboksymetylocelulozy o wysokiej lepkosci 23,5 g 65 PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasów 3-acy- loaminometylo-5-acyloamino-2, 4, 6-trójjodoben- zoesowych, stosowanych w rentgenologicznych srodkach kontrastowych o wzorze ogólnym 1, w którym R-CO-oznacza nizsza grupe acylowa, .zwlaszcza grupe acetylowa, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa lub korzystniej hydroksyalkilowa, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników R2 i R3 stanowi gru¬ pe alkilowa lub hydroksyalkilowa, znamienny tym, ze kwas 3-acyloaminometylo-5-acyloami- no-2, 4, 6-trójjodobenzoesowy poddaje sie alki¬ lowaniu wzglednie hydroksyalkilowaniu w sro¬ dowisku aklalicznym, po czym otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól z nie¬ toksyczna zasada nieorganiczna lub organiczna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodki alkilujace wzglednie hydroksyalkilujace stosuje sie reaktywne estry alkilowe lub hydro- ksyalkilowe albo odpowiadajace im epoksyalkany. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze kwas 3-acetyloaminometylo-5-acetyloamino- -2, 4, 6-trójjodobenzoesowy poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem jff-hydroksyetylu lub tlen¬ kiem etylenu, po czym otrzymany kwas 3-[N-57 530 11 -acetylo - N-(/?-hydroksyetyló)-amino]-metylo-5- -[N-acetylo-N-(/?-hydroksyetylo)-amino]-2, 4, 6- -trójjodobenzoesowy ewentualnie przeprowadza sie w sól z nietoksyczna zasada nieorganiczna lub z amina. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atom wodoru albo nizsza gru¬ pe alkilowa lub korzystniej hydroksyalkilowa, 12 przy czym co najmniej jeden z podstawników R2 i R3 stanowi grupe alkilowa lub hydroksyalki¬ lowa ewentualnie w postaci jego estru przy gru¬ pie -COOH lub 3-N-acylopochodnej poddaje sie reakcji z chlorkiem jodu, a nastepnie otrzymany zwiazek trójjodowy poddaje sie acylowaniu przy wolnych grupach aminowych za pomoca srodka acylujacego, zawierajacego grupe R-CO-, w któ¬ rej R ma znaczenie podane w zastrz.

1. COOH CHrN-C0R Wzórl R2 COOH CH2-N-H 2 I R, CK-CO-N H0-CH2-CH3 CHrN-C0-CH3 CHrCH2-0H CKCONH CH2-NH-C0CH3KI. 12 q, 6/02 57 530 MKP C 07 c COOH CKCONH' NH-CO-CH, COOH CHrCO-N NH-CO-CH3 i i I HO-CHrCH3 J CHrCH2-OH Wzór 6 R-CO 2 A-CH-GHr^S-2 A-CH-C H2+ H OH X O R-CO A-CH-CH£ I OH /COR CH2-N Schemat CH.-CH-A 2 I OH CH.-N ^H PL