PL56464B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 06.V.1966 Austria Opublikowano: 20.XII.1968 56464 KI. 12 o, 5/09 MKP C 07 c ¦CZTTiLLUlA JKD Urzedu Ppferrtdwego Twórca wynalazku: dr Roderich Hóllinger Wlasciciel patentu: Ósterreichische Stickstoffwerke Aktiengesellschaft, Linz (Austria) Sposób wytwarzania nowych, zasadowych eterów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, zasadowych eterów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, a Ri oznacza grupe alkilowa lub aralkilowa. W za¬ kres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwa¬ rzania soli wspomnianych eterów.Nowe etery zasadowe o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a mianowicie dzia¬ laja znieczulajaco i lagodza stany podobne do choroby Parkinsona, wywolywane przez harmine i tremoryne. Znieczulajace dzialanie tych eterów nie jest tak silne, jak morfiny czy podobnych zwiazków, które moga byc podawane tylko pod scisla kontrola lekarska, lecz sa to slabsze srodki znieczulajace, nie prowadzace do nalogu, nadajace sie zwlaszcza do stasowania w przypadku stanów bólowych wszelkiego rodzaju bez kontnoli lekar¬ skiej. Tym tez omawiane srodki róznia sde od zna¬ nych srodków znieczulajacych szeregu dwufenylo- metanu.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze benzhydryloetery o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w cieklym amo¬ niaku jako rozpuszczalnik poddaje sie reakcji ze zwiazkami metali alkalicznych, na przyklad ami¬ dami alkalicznymi, lub zwiazkami organicznymi metali organicznych i powstale zwiazki metali organicznych o wzorze 3, w którym Me oznacza atom alkalicznego metalu, a R ma wyzej podane znaczenie, równiez w srodowisku cieklego amonia¬ ku pcddaje sie rekcji z podstawionymi przy azo¬ cie aiminoetylohalogenkami o wzorze Hal • CH2 • CH2 • NH • Rj, w którym Hal oznacza atom chlorow¬ ca, a Rj ma wyzej podane znaczenie, lub z ich 5 solami. Tak wytworzone zwiazki, o ile otrzymuje sie jako zasady, moga byc przeprowadzane w sole, a jezeli produktami koncowymi sa sole, to mozna je przeksztalcac w wolne zasady.Wiadomo, ze pochodne dwufenylometanu, maja- 10 ce przy alifatycznym atomie wegla atomy wodoru, a zwlaszcza gdy sa one uaktywnione dodatkowy¬ mi grupami, moga byc przez traktowanie amidami alkalicznymi lub alkiloalkaliami w obojetnych roz¬ puszczalnikach przeprowadzane w zwiazki meta- 15 liczne, przy czym sole alkaliczne tworza sie przy weglu. Sole te mozna kondensowac w podwyzszo¬ nej temperaturze z halogenkami dwualkiloamino- etylowymi. Wprawdzie w ten sposób mozna wy¬ twarzac szereg zasadowych pochodnych dwufeny- 20 lometanu, ale nie benzhydryloalkiloetery.Wiadomo równiez, ze benzhydryloalkilo- lub ary- loetery moga byc przez reakcje ze zwiazkami al¬ kalicznymi, na przyklad amidami alkalicznymi lub fenylolitem, w srodowisku obojetnych rozpusz- 25 czalników, przeprowadzane w zwiazki z metalami,, w których to zwiazkach metal jest zwiazany, rów¬ niez z alifatycznym atomem wegla dwufenylome¬ tanu, przy czym jednak zwiazki te, zwlaszcza w podwyzszonej temperaturze, ale równiez i w tem- 30 peraturze pokojowej, ulegaja równoczesnie prze- 5646456464 grupowaniu na tyle, ze atom metalu przesuwa sie do atomu tlenu, a reszta alkilowa lub ary Iowa wiaze sie z atomem wegla, rozrywajac wiazanie eterowe. Po poddaniu takiego zwiazku hydrolizie uzyskuje sie wówczas trzeciorzedowy karbinol.Na skutek tego kondensacja takich zwiazków me¬ talicznych z zasadowymi halogenkami etylu pro¬ wadzi nie do zwiaków o wzorze 1, lecz do zwiaz¬ ków które zasadowy lancuch boczny maja zwia¬ zany z tlenem.T Nieoczekiwanie stwierdzono, ze omówionego wy- }i^^przegrupowania unika sie i uzyskuje dwufeny- lometyloetery z zasadowym lancuchem bocznym zwiazanym z atomem wegla, jezeli zarówno prze¬ prowadzanie w zwiazek z metalem, jak i konden¬ sacje z podstawionyjni przy azocie halogenkami aminoetylowymi prowadzi sie w cieklym amonia¬ ku. Jest to tym bardziej nieoczekiwane, ze zwia¬ zek z metalem alkalicznym o wzorze 3 wystepuje w postaei^ary jottów, samo przegrupowanie jest reakcja "jonów i nalezalo sie spodziewac, ze za¬ stosowanie tak silnie polarnego rozpuszczalnika, jakim jest amoniak, spowoduje przegrupowanie na karbinol.Stwierdzono równiez nieoczekiwanie, ze przy kondensacji zwiazku metalu alkalicznego o wzo¬ rze 3 z podstawionym przy azocie halogenkiem aminoetylu o wzorze Hal • CH2 • CH2 • NH • Rx reakcja przebiega jednoznacznie z wytwarzaniem nowego wiazania pomiedzy dwoma atomami wegla. Po¬ niewaz ten halogenek aminoetylu jako drugorze- dowa amina ma równiez jeszcze wolny wodór przy azocie, przeto nalezalo oczekiwac, ze nastapi prze¬ suniecie wiazania metalu z weglem, w zwiazku o wzorze 3 i powstanie zwiazek, w którym metal be¬ dzie zwiazany z azotem, przy czym na skutek dzia¬ lania tego zwiazku z halogenkiem aminoetylu po¬ wstanie nowe wiazanie pomiedzy azotem i we¬ glem. Jednakze te spodziewane procesy nie za¬ chodza i reakcja przebiega tylko w wyzej podany sposób z wytworzeniem zwiazków o wzorze 1.W celu przeprowadzenia reakcji wedlug wyna¬ lazku najpierw wytwarza sie zwiazek o wzorze 3, dzialajac na eter o wzorze 2 zwiazkiem metalu alkalicznego, na przyklad amidkiem sodowym lub potasowym w cieklym amoniaku. Mozna tez do tego celu stosowac butylolit lub fenylosód. Przy stosowaniu alkalicznych amidów wskazane jest wytwarzac je bezposrednio w cieklym amoniaku, dodajac don metal alkaliczny i odpowiedni kata¬ lizator, na przyklad azotan zelazowy i dopiero pózniej eter o wzorze 2. Oczywiscie mozna tez sto¬ sowac jako produkt wyjsciowy staly amid alka¬ liczny. Do reakcji nalezy uzyc co najmniej jeden mol amidu alkalicznego na mol eteru, ale mozna tez stosowac nadmiar alkalicznego amidu.Przy kondensacji z podstawianym przy azocie halogenkiem aimdnoetylu czesto korzystnie jest do¬ dawac ten halogenek jako roztwór w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w eterze, ale mozna tez halogenki te stosowac w postaci ich soli, przy czym wówczas uzyta ilosc aimidu alkalicznego po¬ winna byc o tyle zwiekszona, aby nadmiar tego zwiazku zwiazal jon kwasowy. Taki sposób poste¬ powania jest celowy wówczas, gdy podstawiony przy azocie halogenek aminoetylu w postaci zasa¬ dy nie jest trwaly.Korzystnie jest przerabiac mieszanine reakcyjna w ten sposób, ze amoniak odparowuje sie przy la- 5 godnym ogrzewaniu, a zasadowe etery mozna na¬ stepnie wiazac z mineralnymi kwasami i w znany sposób wyosabniac. Tak otrzymane sole przepro¬ wadza sie dalej w wolne zasady za pomoca zna¬ nych sposobów lub przeksztalca w inne sole, na io przyklad w hydrohalogenki, siarczany, burszty- niany, winiany, (nadchlorany i cykloheksylosulfa- miniany.Sposób wedlug wynalazku blizej wyjasniaja ni¬ zej podane przyklady. 15 Przyklad I. Sporzadza sie zawiesine 17 g amidku sodowego w 700 ml cieklego amoniaku i wkrapla mieszanine 79 g eteru benzhydrylomety- lowego w 50 ml eteru. Tworzy sie zwiazek sodo¬ wy, przy czym wystepuje czerwone zabarwienie. 20 Po uplywie 30 minut wkrapla sie roztwór 68 g l-benzyloamino-2-chloroetanu w 100 ml eteru i miesza w ciagu 2 godzin, przy czym roztwór od¬ barwia sie. Nastepnie ogrzewa sie w celu usunie¬ cia amoniaku, przy czym równoczesnie dodaje sie 25 eteru, a nastepnie dodaje sie 200 ml wody i 120 ml 20% kwasu solnego. Oddziela sie wydzielone kry¬ sztaly chlorowodorku l,l-dwufenylo-l-metoksy-3- benzyloaminopropanu i suszy. Uzyskuje sie 95 g produktu, który po przekrystalizowaniu z alkoho- 30 lu topnieje w temperaturze 186—18$°C.W celu otrzymania wolnej zasady chlorowodorek ten rozpuszcza sie na goraco w mieszaninie 80 czesci objetosciowych wody i 20 czesci objetoscio¬ wych alkoholu i alkalizuje wodorotlenkiem sodo¬ wym. Po ochlodzeniu wstrzasa sie z eterem i roz¬ twór eterowy odparowuje. Otrzymany 1,1-dwufe- nylo-l-metoksy-3-benzyloaminopropan topi sie w temperaturze 68—69°C.Z zasady tej mozna wytworzyc sole, dzialajac na eterowy roztwór zasady odpowiednim kwasem, przy czym po odstaniu wytraca sie sól. W ten spo¬ sób otrzymuje sie nastepujace sole 1,1-dwufenylo- -1 -metoksy-3-benzyloaminopropanu: 45 azotan o temperaturze topnienia 133—134,5°C, D-winian o temperaturze topnienia 150—151°C, D, L-maleinian o temperaturze topnienia 153—155°C bursztynian o temperaturze topnienia 142—144°C, 50 cykloheksyloisufaminiian o temperaturze topnienia 127—129°C, sól kwasu L-migdalowego o temperaturze topnie¬ nia 134^135,5°C.Przyklad II. 19,6 g potasu w 700 ml ciekle- 55 go amoniaku dodaje sie do 30 mg azotanu zela¬ zowego jako katalizatora i miesza tak dlugo, az zniknie niebieskie zabarwienie. Nastepnie wkra¬ pla sie roztwór 39,7 g eteru benzhydrylometylo- wego w 40 ml eteru i miesza w ciagu pól godziny, 60 po czym dodaje sie malymi porcjami 28,6 g chlo¬ rowodorku l-metyloamino-2-chloroetanu i miesza dalej w ciagu 2 godzin. Dalsza przeróbka odbywa sie w sposób opisany w przykladzie 1. Otrzymany chlorowodorek l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-metylo- 65 aminopropanu ma temperature topnienia 163— 35 4056404 164°C, a otrzymana zen wolna zasada topi sie w temperaturze 46—48°C.W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: l,l-dwufenylo-l-etoksy-3-metyloaminopropan, któ¬ rego uwodniony chlorowodorek topi sie w tempe¬ raturze 81—84°C, 1,1-dwufenylo-l-propoksy -3- metyloaminopropan, którego uwodniony chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 88°C, 1,1-dwufenylo-l-n-butoksy -3- metyloaminopropan, którego uwodniony chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 71—73°C, 1,1-dwufenylo -1- etoksy -3- benzyloaminopropan, którego chlorowodorek topi sie w temperaturze 214—218°C, a temperatura topnienia zasady odpo¬ wiada temperaturze topnienia 1,1-dwufenylo-l-eto- ksy-3-etyloaminopropanu. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowych ete¬ rów o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, a Ri oznacza grupe alkilowa lub aralkilowa, wzglednie soli tych eterów, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie w srodowisku cieklego amo- 10 15 20 25 6 niaku jako rozpuszcalniku reakcji ze zwiazka¬ mi metali alkalicznych, zwlaszcza z amidami alkalicznymi lub zwiazkami organicznymi me¬ tali alkalicznych i powstajace zwiazki metali alkalicznych o wzorze 3, w którym Me oznacza atom metalu alkalicznego, a R ma wyzej .po¬ dane znaczenie, równiez w srodowisku cieklego amoniaku poddaje sie dzialaniu podstawionych przy azocie halogenków aminoetylu o ogólnym wzorze Hal • CH2 • CH
2. 2. NH • Rj, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Rj ma wyzej podane znaczenie, wzglednie z solami tych halogenków i otrzymane zwiazki przeprowadza w sole lub uwalnia zasady z soli. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawione przy azocie halogenki aminoetylu dodaje sie do roztworu zwiazku metalu w cie¬ klym amoniaku w postaci ich roztworu w obo¬ jetnym rozpuszczalniku. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawione przy azocie halogenki aminoetylu dodaje sie do roztworu zwiazku metalu w cie¬ klym amoniaku w postaci ich soli. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkaliczny amid, stosowany do wytworzenia zwiazku metalu, wytwarza sie w cieklym amo¬ niaku, uzytym do reakcji jako rozpuszczalnik. CH2-CH2-NHR! Wzórl r\ .Me f\/ OR lA/zór 3 PL