PL56432B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: O3.XII.1063 Wegry Opublikowano: 20.XII.1988 56432 KI. 12o,16 MKP C07c UKD tiAy.Wspóltwórcy wynalazku: dr Endre Kasztreiner, dr Laszló Vargha, dr József Borsi, dr Boris Dumbovich, Erika M£- szaros Wlasciciel patentu: Richter Gedeon Vegycszeti Gyar RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania farmakologicznie czynnych podstawionych benzamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, podstawionych benzamidów.Wiadomo, ze niektóre amidy kwasu 3,4,5-trój- metoksybenzoesowego wykazuja dzialanie uspoka¬ jajace, lecz jiedmoczesnie ich dzdalamie nasenne jest niewielkie.Obecnie stwierdzono, ze przez zastapienie grup metoksylowych w polozeniu 3 i 5 w reszcie kwa¬ sowej okreslonych amidów kwasu 3,4,5^trójmeto- ksybenzoesowego atomem chloru lub bromu otrzy¬ muje sie dzialajace nasennie i przeciwdrgawkowo podstawione benzamidy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom chloru albp bromu, R3 i R4 rów¬ niez moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nasycone lub nienasycone rodniki alkilowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1—4 atomów wegla, grupy: fenylo- wa, benzylowa, cykioheksylowa lub cyklopropylo- wa, albo — lacznie z azotem grupy amidowej — oznaczaja pierscien heterocykliczny, na przyklad pirolidynowy, morfolinowy, 2-metylomorfolinowy lub cyklosiedmiometylenoiminowy, natomiast gdy R* jest atomem wodoru to R3 moze równiez ozna¬ czac grupe — CONHR5, w której R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla* Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie znanymi metodami syntezy benzamidów chlorow¬ cowanych i metoksylowanych. Szczególnie odpo- 10 15 20 25 30 wiednie sa przy tym metody opisane ponizej, lecz zwiazki te mozna równiez wytwarzac innymi zna¬ nymi metodami.Najbardziej wlasciwy aposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze pochodna kwasu benzoesowego o wzorze ogólnym 2, w którym R* i R2 oznaczaja atom wodoru, chlo¬ ru lub bromu, przy czym gdy Rl i R2 oznaczaja atom chloru lub bromu, to podstawniki te moga byc jednakowe lub rózne, X oznacza grupe meto- ksylowa lub hydroksylowa, zas Y oznacza atom chloru, bromu, grupe hydroksylowa lub grupe — OR6, w której R6 stanowi rodnik alkilowy o 1—0 atomach wegla, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R3 i R4 ma¬ ja znaczenie wyzej podane, W przypadku, gdy Rl i R* oznaczaja atomy wo¬ doru — otrzymany produkt poddaje sie w znany sposób chlorowcowaniu, zas gdy X jest grupa hy¬ droksylowa, to otrzymany produkt w znany sposób metoksyluje sie, przy czym jezeli X oznacza grupe hydroksylowa, a R1 i R2 —atomy wodoru, to ko¬ lejnosc chlorowcowania i metoksylowania moze byc dowolna* Reakcje amidowania wedlug wynalazku mozna przeprowadzac bez rozpuszczalnika albo w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, korzystniej jest jednak sto¬ sowac rozpuszczalnik, zwlaszcza chloroform lub benzen.W celu zwiazania kwasu tworzacego sie podczas 5643256432 reakcji, korzystnie jest stosowac albo nadmiar organicznej zasady uzytej jako skladnik reakcji, albo zasade trzeciorzedowa, na przyklad trójetylo- amine, albo wodorotlenek metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenek sodowy.W przypadku, gdy zwiazek uzyty jako material wyjsciowy, nie jest podstawiony atomem chloru lub bromu w pozycjach 3 i 5 chlorowcowanie w tych pozycjach — po reakcji amidowania — mozna prowadzic w dowolnej kolejnosci.Jezeli R1 i R2 oznaczaja jednakowe podstawniki, atomy chlorowca mozna podstawic w jednym eta¬ pie lub w dwóch nastepujacych po sobie etapach.Jezeli grupy R3 i R4 nie zawieraja wiazania po¬ dwójnego ani rodnika cyklopropylowego, chlorow¬ cowanie mozna przeprowadzic za pomoca wolnego chlorowca w obecnosci rozpuszczalnika lub roz¬ cienczalnika, na przyklad chlorowcowanego weglo¬ wodoru lub kwasu octowego.W przypadku, gdy pochodna kwasu benzoeso¬ wego, uzyta jako material wyjsciowy, zawiera w pozycji 4 grupe wodorotlenowa metylowanie tej grupy mozna przeprowadzic najkorzystniej w ten sposób, ze pochodna traktuje sie czynnikiem mety-, lujacym, zwlaszcza siarczanem dwumetylowym', arylosulfonianem metylowym lub jodkiem metylu, w obecnosci wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego, korzystnie w obecnosci rozpuszczal¬ nika lub rozcienczalnika. W przypadku uzycia wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego celowym jest sto¬ sowac jako rozpuszczalnik wode lub alkohol, na przyklad metylowy albo etylowy, natomiast w przypadku uzycia weglanu metalu alkalicznego — jako rozcienczalnik stosuje sie najkorzystniej ke¬ ton, na przyklad aceton, butanon lub acetofenon.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne dzialanie farmakologiczne o cha¬ rakterze neurodepresyjnym. Zaleznie od chemicz¬ nego charakteru podstawników R1, R2, R3 i R4 wiele sposród tych zwiazków wykazuje dzialanie przede wszystkim hipnotyczne, inne zas antykon- wulsyjne, przy czym ich toksycznosc jest niska.Sposób wedlug wynalazku objasniaja bardziej szczególowo ponizsze przyklady.Przyklad I. 4-metoksy-3,5-dwuchlorobenz- aimid a) 10 g kwasu 4-metoksy-3,5-dwuchlorobenzo- esowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z 15 ml chlorku tionylu az do zaprzestania wy¬ dzielania sie gazu, po czym nadmiar chlorku tio¬ nylu oddestylowuje sie pod próznia. Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 60 ml suchego chloroformu, roztwór — mieszajac i oziebiajac w wodzie z lodem — nasyca suchym gazowym amoniakiem i odstawia na 1 dzien. Osad odsacza sie pod próznia, po czym z przesaczu oddestylo¬ wuje sie pod próznia chloroform. Osad i pozosta¬ losc po destylacji laczy sie ze soba, uciera z woda, odsacza pod próznia i suszy. Wydajnosc: 7,7 g 4-metoksy-3,5-dwuchlorobenzamidu, który mozna przekrystalizowac z alkoholu etylowego. Tempe¬ ratura topnienia: 153°C. b) Mieszanine 3,82 g 4-metoksy-benzamidu i 30 ml kwasu octowego nasyca sie w tempera¬ turze 2Q°C chlorem gazowym, nastepnie ogrzewa do 60—65°C i mieszajac wprowadza chlor przez dalsze póltorej godziny., Po ochlodzeniu mieszani¬ ne reakcyjna wylewa sie, na wode z lodem, odsa¬ cza pod próznia i suszy. Wydajnosc: 3,6 g 4-meto- 5 ksy-3,5-dwuchlorobenzamidu, który mozna prze¬ krystalizowac z alkoholu etylowego. Temperatura topnienia: 151—153°C.Przyklad II. Etap 1. 4-hydroksy-3,5^dwubro- mobenzamid. 10 Do mieszaniny 2,74 g amidu kwasu 4-hydroksy- benzoesowego i 25 ml kwasu octowego w tempe¬ raturze 15—20°C, w trakcie mieszania, wkrapla sie mieszanine 2,4 ml bromu i 8 ml kwasu octo¬ wego, po czym mieszanie kontynuuje sie przez 15 godzine w tej samej temperaturze i przez póltorej godziny w temperaturze 65°C. Po ostudzeniu mie¬ szanine przesacza sie pod próznia i staly produkt suszy. Wydajnosc: 2,54 g 4-hydroksy-3,5-dwubro- mobenzamidii, który mozna przekrystalizowac 20 z glikolu etylenowego. Temperatura rozkladu: 263—265°C.Etap 2. 4-metoksy-3,5-dwubromobenzamid. Mie¬ szanine 7 g 4-hydroksy-3,5-dwubromobenzamidu, 20 ml acetofenonu, 7 ml butanonu i 5,3 g spro- 25 szkowanego bezwodnego weglanu potasowego utrzymuje sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut po czym utrzymujac wrzenie i mieszajac, wkrapla sie mieszanine 3,4 g siarczanu dwumety- lowego i 4 ml butanonu. Temperature wrzenia 30 i mieszanie utrzymuje sie przez nastepne 20 go¬ dzin. Osad odsacza sie pod próznia, a z przesaczu oddestylowuje sie z para wodna acetofenon i bu¬ tanon. Po ochlodzeniu, pozostalosc przesacza sie pod próznia, osad przemywa rozcienczonym roz- 35 tworem alkaliów i woda i dwukrotnie przekrysta- lizowuje z alkoholu etylowego. Wydajnosc: 2,72 g 4-metoksy-3,5-dwubromobenzaimidu. Temperatura topnienia: 167—168°C.Przyklad III. Etap 1. Kwas 4-metoksy-3,5- 40 -dwubromobenzoesowy a) Mieszanine 35,2 g estru n-butylowego kwasu 4-hydroksy-3,5-dwubromobenzoesowego, 70 ml bu¬ tanonu i 22,1 g drobno sproszkowanego weglanu potasowego ogrzewa sie do wrzenia przez 10 mi- 45 nut, po czym utrzymujac wrzenie i mieszajac, wkrapla sie w ciagu trzech godzin mieszanine 14,2 ml siarczanu dwumetylowego i 80 ml butano¬ nu, mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempe¬ raturze wrzenia przez 15 godzin, a nastepnie chlo- 50 dzi i saczy pod próznia. Z przesaczu oddestylowuje sie butanon pod próznia. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml chloroformu i wytrzasa z 200 ml 4 procentowego roztworu lugu sodowego. Faze chloroformowa odparowuje sie pod próznia i do 55 pozostalego estru dodaje sie 190 ml metanolu i 19 ml 43 procentowego lugu potasowego. Miesza¬ nine te ogrzewa sie do wrzenia przez póltorej go¬ dziny, po czym metanol oddestylowuje sie pod próznia, a pozostalosc podestylacyjna rozpuszcza w 6o 250 ml wody i zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym. Osad odsacza sie i suszy. Wydajnosc: 29,75 g kwasu 4-metoksy- 3,5- dwubromobenzoesowego o temperaturze topnienia 210-^212°C. b) Do mieszaniny 4,98 g estru metylowego kwa- 65 su 4-metoksybenzoesowego i 5 ml chloroformu56432 6 dodaj* «ie, stosujac oziebianie lodem, 5 ml bromu, pp czym mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrze¬ nia w ciagu 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje m 20 ml chloroformu, po czym wytrzasa z rozcienczonym roztworem najpierw kwasnego siarczynu sodowego, a nastepnie — lugu sodowego.Warstwe chloroformowa odparowuje sie do sucha pod pnróznia, Pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml metanolu, dodaje 2,5 ml 43 procentowego lugu po¬ tasowego i ogrzewa do wrzenia przez póltorej go¬ dziny, po czym metanol oddestylowuje sie pod próznia, pozostalosc rozpuszcza w £0 ml wody, przesacza i zakwasza stezonym (kwasem solnym.Osad odsacza sie i suszy. Wydajnosc: 4,85 g kwasu 4*metoksy-3,5-dwubromofoenzc^oiwego. Tempera¬ tura topnienia: 211—213°C.Etap 2. Chlorek 4-metoksy-3,5-dwubromoben- zoilu. 20 g kwasu 4-metoksy-3,5-dwubTomobenzo- esowego ogrzewa sie do wrzenia z 30 ml chlorku tionylu, az przestanie sie wydzielac gaz. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie pod próznia, a do pozostalosci podestylacyjnej dodaje 20 ml benzenu. Mieszanine ponownie odparowuje sie pod próznia w celu calkowitego usuniecia chlorku tio» nylu. Pozostalosc stanowi 21,17 g chlorku kwaso¬ wego, który mozna przekrystalizowac z benzyny zawierajacej niewielki dodatek benzenu. Tempe¬ ratura topnienia: 94—989C.Etap 3. 4Hmetoksy-3,5-dwiibromobenzamid. Mie¬ szanine 56 g chlorku 4-metOksy-3,5-dwubrcmoben- zoilu i 400 ml suchego chloroformu nasyca sie suchym amoniakiem gazowym, stosujac mieszanie i oziebianie lodem, po czynv mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien. Dalsze postepowanie odbywa sie w sposób opisany w przykladzie I.Wydajnosc: 62,8 g 4-metoksy-8,5-dwubramobenzo- amidu, który mozna przekrystalizowac z al¬ koholu izopropylowego. Temperatura topnienia: 167—169*0.Przyklad IV. Metyloamid kwasu 4-metoksy- -3,5-dwubromobenzoesowego. Do mieszaniny 6,56 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu i 50 ml suchego chloroformu wkrapla sie 50 ml 5 procen¬ towego roztworu metyloaminy w benzenie, stosu¬ jac mieszanie i oziebianie lodem, po czym miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien. Roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie pod próznia, a kry¬ staliczna pozostalosc uciera z woda, przesacza pod próznia i suszy. Wydajnosc: 6,27 g metyloamidu kwasu 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoesowego, któ¬ ry mozna przekrystalizowac z alkoholu n-butylo- wego. Temperatura topnienia: 202—204°C.Przyklad V, Alliloamid kwasu 4-metoksy- -3,5-dwubromobenzoesowego. Do mieszaniny 8,2 g chlorku 4'metoJksy-3,5-dwubromobenzoilu i 80 ml suchego chloroformu wkrapla sie 4,6 ml allilo- aminy, stosujac mieszanie i oziebianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien. Nastepnie mieszanine reakcyjna wytrzasa s,ie z woda, rozcienczonym kwasem solnym i roz¬ cienczonym lugiem sodowym, warstwe organiczna suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i roz¬ puszczalnik oddestylowuje pod próznia. Wydaj¬ nosc: 8,5 g aUiloamidu kwasu 4^roetoksy-3,5-dwu- bromobenzoesowego, który mozna przekarystalizo- 15 ao wac z mieszaniny octanu etylu i benzenu. Tern* psratura topnienia: 88—90°C.Przyklad VI. Cyklopropyjoamid kwasu 4- -metoksy^S-dwubromobenzoeaowegó, Do miesza^ 5 niny 8,2 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromoben- zoilu i 80 ml suchego chloroformu wkrapla sie 3,5 g cyklopropydoaminy, stosujac mieszanie i ozie¬ bianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie przez 1 dzien. Dalej postepuje sie w l0 sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 8,4 g cyklopropyloamidu kwasu 4-metoksy'-3,5<- -dwubromobenzoesowego, który mozna przekrysta¬ lizowac z mieszaniny dotanu etylu i benzyny.Temperatura topnienia: 145—J46°C.Przyklad VU. Dwumetyloamid kwasu 4-me- toksy^3,5-dwubromobenzoesowego. Po mieszaniny 6,56 g chlorku 4-metok$y-3,5-dwubromobenzoilu i 50 ml suchego chloroformu wkraipla sie 30 ml 12 procentowego roztworu dwumetyloaminy w benzenie, stosujac mieszanie i oziebianie lodem.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien.Palsze postepowanie odbywa sie w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 6,83 g oleistego dwumetydoamidu kwasu 4-metoksy-3,5-dwuhromo- benzoesowego. 25 Przyklad VIII, Cykloheksyloamid kwasu 4-' -metoksy-3,5-dwubroimobenzQesowego. Do miesza¬ niny 7,42 g chlorku 4-metaksy-3,5-dwubromoben- zoilu i 70 ml suchego chloroformu wkrapla sie 6,3 ml cykloheksyloaminy, stosujac mieszanie qo i oziebianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien. Dalsze postepowanie odbywa sie w sposób opisany w przykladzie V- Otrzymuje sie 8 g cykloheksyloamidu kwasu 4- -metoksy-3,5-dwubromobenzoesow^go, który moz- 35 na przekrystalizowac z alkoholu izopropylowego.Temperatura topnienia: 168^169°C, Przyklad IX. Benzyloamid kwasu 4~meto- ksy-3,5-dwubromobenzoesowego. Do mieszaniny 4,93 g chlorku 4-metoksy-3,5'dwubrom©benzoilu 40 i 40 ml suchego chloroformu wkrapla sie 4 ml benzyloaminy, stosujac mieszanie i oziebianie lo¬ dem, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien i przesacza, Nastepnie przesacz pod¬ daje sie przeróbce w sposób opisany w przykla- 45 dzie V. Otrzymuje sie 5,6 g benzyloamidu kwasu 4-metoksy- 3,5- dwubromobenzoesowego. Zwiazek ten mozna przekrystalizowac z benzenu. Tempe¬ ratura topnienia: 141—142°C.Przyklad X. 4-metoJcsy-3,5-dwubronuben*a- 50 nilid. 4,92 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromoben- zoilu rozpuszcza sie w 30 ml suchej pirydyny ozie¬ biajac mieszanine woda z lodem, po czym do roz¬ tworu dodaje sie powoli 1,6 ml aniliny i miesza¬ nine reakcyjna pozostawia przez 1 dzien, Nastep- 55 nie wylewa sie ja do 2Q0 g wody z lodem, po czym wytracony osad odsacza pod próznia, prze¬ mywa rozcienczonym kwasem solnym, rodoienozor nym lugiem sodowym, woda i suwy, Wydajnosc: 4,9 g 4-metoksy-3,5-dwubromobenzanilidu, który 60 mozna przekrystalizowac z mieszaniny benzenu i alkoholu etylowego. Temperatura topnienia: 194—195°C, Przyklad XI. N-<4Tmetaksy-3l5-dwubremo- benzoilo)-N'-n-butylokacbamid, Mieszanine 7,7 g *s chlorku 4nmetoksy«3,5-dwubrome*en»oUu i 3 i56312 8 n-butylomocznika ogrzewa sie przez 40 minut na lazni wodnej w temperaturze 95°C, a nastepnie w ciagu trzech i pól godzin w temperaturze 115—120°C. Reakcji towarzyszy wydzielanie sie gazowego chlorowodoru. Po ochlodzeniu, mieszani¬ ne reakcyjna rozciera sie z rozcienczonym lugiem sodowym, jednoczesnie oziebiajac ja lodem, prze¬ sacza pod próznia, przemywa woda i suszy. Wy¬ dajnosc: 8,29 g N-(4-metoksy-3,5-dwubromobenzo- ilo)-N'-n-butylokarbamidu, który mozna przekry- stalizowac z alkoholu n-butylowego. Temperatura topnienia 161—162°C.Przyklad XII. N-(4-metoksy-3,5-dwubromo- benzoilo)-morfolina. Do mieszaniny 7,7 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu i 70 ml suchego chloroformu wkrapla sie 4,5 ml morfoliny, stosu¬ jac mieszanie i oziebianie lodem, po czym miesza¬ nine reakcyjna odstawia sie na 1 dzien. Osad od¬ sacza sie pod próznia, zas przesacz traktuje sie w sposób opisany w przykladzie V. Wydajnosc 7.7 g N-(4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilo)-morfo- liny, która mozna przekrystalizowac z alkoholu metylowego. Temperatura topnienia: 142—143°C.Przyklad XIII. N-i(4-metoksy-3,5-dwubromo- benzoilo)-cyklosiedmiometylenoimina. Do miesza¬ niny 6 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu i 40 ml suchego chloroformu wkrapla sie 5 ml siedmiometylenoiminy, stosujac mieszanie i ozie¬ bianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia przez pól godziny. Dalsze postepowanie odbywa sie w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 6,76 g N-(4-metoksy- 3,5- dwubromobenzoilo)- cyklosiedmiometylenoimi- ny. Zwiazek ten mozna przekrystalizowac z mie¬ szaniny benzenu i octanu etylu. Temperatura top¬ nienia: 101—103°C.Przyklad XIV. Izopropyloamid kwasu 4-me- toksy-3,5-dwubromobenzoesowego. Do mieszaniny 6,56 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu i 50 ml suchego chloroformu wkrapla sie miesza¬ nine 4 ml izopropyloaminy i 10 ml suchego chlo¬ roformu, stosujac mieszanie i oziebianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc. Dalsze postepowanie odbywa sie w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 6,79 g izopropyloamidu kwasu 4-metoksy-3,5-dwubromo- benzoesowego. Zwiazek ten mozna przekrystalizo¬ wac z octanu etylu. Temperatura topnienia: 152—153°C.Przyklad XV. n-butyloamid kwasu 4-me- toksy-3,5-dwubromobenzoesowego. Do mieszaniny 6,56 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu i 50 ml suchego chloroformu wkrapla sie miesza¬ nine 3,5 g n-butyloaminy i 10 ml suchego chloro¬ formu, stosujac mieszanie i oziebianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien. Mieszanine reakcyjna przerabia sie dalej w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 7.08 g n-butyloamidu kwasu 4-metoksy-3,5-dwu- bromobenzoesowego. Zwiazek ten mozna przekry¬ stalizowac z mieszaniny benzyny i octanu etylu.Temperatura topnienia: 83—84°C.Przyklad XVI. III rzed-butyloamid kwasu n-metóksy-3,5-dwubromobenzoesowego. Do miesza¬ niny 8,2 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzo- ilu i 40 ml suchego chloroformu wkrapla sie mie¬ szanine 2,7 ml III rzed-butyloaminy, 3,6 ml trój- etyloaminy i 15 ml suchego chloroformu, stosujac mieszanie i oziebianie lodem. Po pozostawieniu w spokoju przez jeden dzien, miesza sie mieszanine 5 reakcyjna w ciagu dwóch godzin w temperaturze 40—45°C, dalej zas postepuje isie w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 7,5 g III rzed-bu- tyloamidu kwasu 4-metoksy-3,5-dwubromobenzo- esowego. Zwiazek ten mozna przekrystalizowac 10 z benzyny zawierajacej niewielka ilosc octanu etylu. Temperatura topnienia 132—133°C.Przyklad XVII. Dwualliloamid kwasu 4-me- toksy-3,5-dwubromobenzoesowego. Do mieszaniny 6,56 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu 15 i 50 ml suchego chloroformu wkrapla sie miesza¬ nine 4,2 g dwualliloaminy i 10 ml suchego chloro¬ formu, stosujac mieszanie i oziebianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie1 przez 1 dzien. Dalej postepuje sie w sposób opisany w 20 przykladzie V. Otrzymuje sie 7,58 g oleistego dwu- alliloamidu kwasu 4-meftoksy-3,5-dwubromobenzo- esowego.Przyklad XVIII. N-(4-metoksy-3,5-dwubro- mobenzoilo)-pirolidyna. Do mieszaniny 6,56 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu i 50 ml suchego chloroformu wkrapla sie mieszanine 3 ml pirolidyny i 10 ml suchego chloroformu, stosujac mieszanie i oziebianie lodem. Mieszanine pozosta¬ wia sie przez 1 dzien i nastepnie poddaje prze¬ róbce w sposób opisany w przykladzie V. Otrzy¬ muje sie 6,9 N-(4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilo)- -pirolidyny, która mozna przekrystalizowac z mie¬ szaniny benzyny i octanu etylu. Temperatura top¬ nienia: 99—100°C.Przyklad XIX. N-(4-metoksy-3,5-dwubromo- benzoilo)-piperydyna. Do mieszaniny 6,5 g chlorku 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoilu i 50 ml suchego chloroformu wkrapla sie mieszanine 4,1 ml pipe- rydyny i 10 ml suchego chloroformu stosujac mie¬ szanie i oziebianie lodem, po czym mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie przez 1 dzien, a nastepnie poddaje sie dalszej przeróbce w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymuje sie 7,2 g oleistej N-(4- -metoksy-3,5-dwubromobenzoilo)-piperydyny.Przyklad XX. Alliloamid kwasu 4-metoksy- 45 -3,5-dwubromobenzoesowego. Do mieszaniny 45 ml suchego chloroformu i chlorku kwasowego otrzy¬ manego w sposób opisany w przykladzie la z 12,65 g kwasu 4-metoksy-3,5-dwuchlorcbenzoeso- wego i 19 ml chlorku tionylu, wkrapla sie mie¬ so szanine 3,9 g alliloaminy, 6,9 g trójetyloaminy i 10 ml suchego chloroformu, stosujac mieszanie i oziebianie lodem, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 1 dzien, a nastepnie poddaje sie dalszej przeróbce w sposób opisany w przykla- 55 dzie V. Otrzymuje sie 12,1 g alliloamidu kwasu 4-metoksy- 3,5- dwubrom©benzoesowego. Zwiazek ten mozna przekrystalizowac z mieszaniny benzy¬ ny i octanu etylu. Temperatura topnienia: 65—67°C. 60 Przyklad XXI. Cyklopropyloamid kwasu 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoesowego. Do miesza¬ niny 250 ml suchego chloroformu i chlorku kwa¬ sowego otrzymanego w sposób opisany w przy¬ kladzie la z 84,75 g kwasu 4-metoksy-3,5-dwubro- 65 mobenzoesowego i 170 g chlorku tionylu, wkrapla 25 30 35 4056432 9 sie mieszanine 21,9 g cyklopropyloaminy, 38,8 g trójetyloaniiny i 50 ml suchego chloroformu, sto¬ sujac mieszanie i oziebianie lodem. Mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie przez 1 dzien i nastepnie poddaje dalszej przeróbce w sposób opasany w przykladzie V. Otrzymuje sie 94 g cyklopropylo- amidu kwasu 4-metoksy-3,5-dwubromobenzoeso- wego. Temperatura topnienia: 129—130°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania farmakologicznie czynnych podstawionych benzamidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom chloru albo bromu, R3 i R4 rów¬ niez moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nasycone lub nienasycone rodniki alkilowe o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1—4 atomów wegla, grupy: fenylo- wa, benzylowa, cykloheksylowa lub cyklopropylo- wa, albo — lacznie z atomem azotu grupy amido¬ wej — oznaczaja pierscien heterocykliczny, na przyklad pirolidynowy, morfolinowy, 2-metylomor- 10 10 15 20 folinowy lub cyklosiedmiometylenoiminowy, nato¬ miast gdy R4 oznacza atom wodoru, to R3 moze równiez oznaczac grupe — CONHR5, w której R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze pochodna kwa¬ su benzoesowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, chloru lub bromu, przy czym gdy R1 i R2 oznaczaja atom chloru lub bromu, to podstawniki te moga byc jednakowe lub rózne, X oznacza grupe metoksylowa lub hydro¬ ksylowa, zas Y oznacza atom chloru, bromu, grupe hydroksylowa lub grupe — OR6, w której R6 sta¬ nowi rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, przy czym jezeli R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, to otrzymany produkt poddaje sie w zna¬ ny sposób chlorowcowaniu, zas gdy X oznacza grupe hydroksylowa, to otrzymany produkt meto- ksyluje sie w znany sposób, przy czym jezeli X oznacza grupe hydroksylowa, a R1 i R2 — atomy wodoru, to kolejnosc chlorowcowania i metoksy- lowania moze byc dowolna. \ CH,0--C0NR3R4 C Wzór i \ X" Wzór 2 PL