PL56355B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 20.VIII.1965 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 25.XI.1968 KI. 12 o, 17/03 MKP C 07 c UKD «i/0 Wspóltwórcy wynalazku: Christoph Dauth, Heinz Tónjes, Karlheinz Heidenbluth, Joachim Schmidt Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiec¬ ka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania asymetrycznie dwupodstawionych moczników Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania asyme¬ trycznie dwupodstawionych moczników o wzorze ogólnym 1, w którym Ar oznacza zwykly lub skon¬ densowany lub podstawiony przez grupy arylowe lub alkilowe pierscien aromatyczny i w którym Ar razem z obydwiema grupami metylenowymi z podstawionym atomem azotu tworzy piecioczlo- nowy pierscien.Wytwarzanie tego rodzaju zwiazków bylo do¬ tychczas mozliwe poprzez reakcje odpowiednich drugorzedowych amin cyklicznych wedlug znanych metod syntezy asymetrycznie dwupodstawionych moczników. W szczególnosci, amid kwasu izoindo- lino-2-karboksylowego otrzymywano przez zmy- dlanie kwasem 2-cyjanoizoindoliny, otrzymywanej przez rozszczepienie 2-allilo- lub 2-benzyloizoindo- liny za pomoca bromocyjanu. Obydwa ostatnio wy¬ mienione zwiazki mozna wytwarzac przez reakcje bromku o-ksylilenu z alliloamina lub benzyloami- na. Trudnosci przy otrzymywaniu substancji wyj¬ sciowych i koniecznosc stosowania wielostopniowej syntezy czynia wyzej opisany sposób otrzymywania wymienionych zwiazków niekorzystnym pod wzgle¬ dem ekonomicznym.Wiadomo dalej, ze dwupodstawione moczniki o otwartym lancuchu sa dostepne poprzez alkilo¬ wanie lub arylowanie cyjano-amidu lub jego soli i nastepne zmydianie podstawionych cyjan-ami- dów. Reakcja ta nie dawala sie jednak dotad za- 20 30 stosowac w odniesieniu do cyklicznie dwupodsta- wionego mocznika o wzorze 1, poniewaz na przy¬ klad reakcja bromku o-ksylilenu z cyjanamidem nie dawala z*adnego okreslonego produktu.Stwierdzono, ze moczniki o wzorze 1 mozna wy¬ twarzac poprzez reakcje halogenków o-aryloalki- lenowych z cyjanamidem w jednym stopniu, przy zachowaniu okreslonych warunków z wydajnoscia wynoszaca do 60% wydajnosci teoretycznej.W tym celu halogenki o-aryloalkilenowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X oznacza chlor, brom lub jod, a Ar ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasnym cyjanamidem wapniowym w srodowisku rozpuszczalnika nie zawierajacego grup wodorotlenowych, na przyklad w srodowisku acetonitrylu, przy czym organiczne produkty re¬ akcji zmydla sie w wodnym srodowisku alkalicz¬ nym za pomoca rozcienczonego wodorotlenku so¬ dowego lub podobnych zwiazków. Zamiast kwas¬ nego cyjanamidu wapniowego mozna tez stosowac techniczny lub wstepnie oczyszczony cyjanamid wapniowy lub cyjanamid w srodowisku wodnym lub w mieszaninie wody i rozpuszczalników orga¬ nicznych, takich jak metanol, etanol, aceton, dio¬ ksan itp., ewentualnie w obecnosci alkalii, takich jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglan so¬ dowy lub potasowy albo kwasny weglan sodowy lub potasowy. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 40—100°C, korzystnie w temperaturze 80—90°C. w ciagu 1—48 godzin. Czas trwania reakcji zalezy 56 35556 355 od temperatury, rodzaju uzytego srodka alkalicz¬ nego i rodzaju srodowiska reakcji.Przy prowadzeniu reakcji z cyjanamidem wap¬ niowym mieszanine poreakcyjna saczy sie i oddzie¬ lone nierozpuszczalne substancje ekstrahuje 2—3- krotnie odpowiednim rozpuszczalnikiem, na przy¬ klad woda. Z wyciagów polaczonych z roztworem reakcyjnym wyosabnia sie produkt koncowy w zna¬ ny sposób i octyszcza go przez przekrystalizowanie.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku asyme- \ *^r^{znie dwupodstawione moczniki maja cenne jj V\ J-wtefebiwosci farmakologiczne.Przyklad I. 0,17 mola chlorku o-ksylilenu, 0,35 mola technicznego cyjanamidu wapniowego i 0,35 mola weglanu potasowego zadaje sie 350 ml wody i heterogeniczna mieszanine ogrzewa w cia¬ gu 5 godzin do temperatury 85—90°C, energicznie mieszajac. Po odsaczeniu na goraco pozostale na nuczy prózniowej nierozpuszczalne substancje prze¬ mywa sie 2—3-krotnie wrzaca woda w ilosci 150 ml kazdorazowo. Przesacze polaczone z roztworem po¬ reakcyjnym pozostawia sie do krystalizacji. Po od¬ dzieleniu jasnych krysztalów przesacz zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 1/5 pierwot¬ nej objetosci i pozostawia do dalszej krystalizacji.Polaczone produkty krystaliczne przekrystalizowu- je sie z etanolu. Temperatura topnienia amidu kwasu izoindolilo-2-karboksylowego wynosi 184— 186°C.Przyklad II. 0,17 mola chlorku o-ksylilenu, 0,17 mola technicznego cyjanamidu wapniowego i 0,35 mola sody zracej zadaje sie 350 ml wody i heterogeniczna mieszanine miesza intensywnie w ciagu 5 godzin w temperaturze 80—85°C. Dalsza przeróbke prowadzi sie tak jak w przykladzie I.Przyklad III. 0,17 mola chlorku o-ksylilenu, 0,35 mola technicznego cyjanamidu wapniowego i 0,35 mola weglanu potasu zadaje sie 150 ml wody i 200 ml etanolu. Heterogeniczna mieszanine miesza sie energicznie w ciagu 48 godzin w temperaturze 40°C, nastepnie oddestylowuje sie etanol, zastepu¬ je go woda i miesza w ciagu dalszych 5 godzin w temperaturze 85°C. Dalsza przeróbke prowadzi sie tak jak w przykladzie I. ' Przykla~d IV. 0,17 mola technicznego cyjana¬ midu wapniowego miesza sie z 90 ml wody i doda¬ je roztwór 0,35 ml mola sody zracej w 250 ml wo¬ dy oraz roztwór 0,17 mola chlorku o-ksylilenu w 225 ml metanolu. Heterogeniczna mieszanine mie¬ sza sie energicznie w ciagu 10 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna, po czym oddestylowuje sie metanol, a pozostaly szlam przerabia sie dalej jak w przy¬ kladzie I.Przyklad V. 0,35 mola technicznego cyjana¬ midu wapniowego miesza sie z 180 ml wody i za¬ daje roztworem 0,70 mola sody zracej w 530 ml wo¬ dy. Po 30 minutach dodaje sie roztwór 0,35 mola chlorku o-ksylilenu w 450 ml dioksanu. Heteroge¬ niczna mieszanine miesza sie energicznie w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oddzieleniu nierozpuszczalnych czesci cyjanamidu wapniowego przesacz zageszcza sie. Otrzymany po krystalizacji amid kwasu izoindolino-2-karboksylowego odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z etanolu.Przyklad VI. 0,17 mola chlorku o-ksylilenu, 0,35 mola technicznego cyjanamidu wapniowego i 0,35 mola weglanu sodu zadaje sie 350 ml wody i heterogeniczna mieszanine miesza sie energicznie w ciagu 5 godzin w temperaturze 80—90°C. Dalsza 5 przeróbke prowadzi sie tak jak w przykladzie I.Przyklad VII. 0,17 mola chlorku o-ksylilenu, 175 ml 6°/o roztworu wodnego cyjanamidu (0,25 mo¬ la cyjanamidu) i 0,35 mola sody zracej w 175 ml wody miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze io 85°C. Amid kwasu izoindolino-karboksylowego wy¬ osabnia sie z organicznej pozostalosci przez ogrze¬ wanie do wrzenia z trzema kolejnymi porcjami po 150 ml wody i nastepnie przekrystalizowanie z eta¬ nolu. 15 Przyklad VIII. 0,35 mola technicznego cyja¬ namidu wapniowego miesza sie z 200 ml wody i za¬ daje roztworem 0,35 mola chlorku o-ksylilenu w 450 ml etanolu. Heterogeniczna mieszanine miesza sie energicznie w ciagu 18 godzin w temperaturze 20 wrzenia, oddestylowuje etanol, a pozostalosc prze¬ rabia dalej w sposób podany w przykladzie I.Przyklad IX, 0,17 mola bromku o-ksylilenu, 0,35 mola technicznego cyjanamidu wapniowego i 0,35 mola weglanu potasu zadaje sie 350 ml wo- 25 dy. Heterogeniczna mieszanine miesza sie energicz¬ nie w ciagu 5 godzin w temperaturze 85—90°C. Dal¬ sza przeróbke prowadzi sie tak jak w przykladzie I.Przyklad X. 0,70 mola bromku o-ksylilenu, 0,70 mola technicznego cyjanamidu wapniowego, 30 roztwór 1,40 mola sody zracej w 1050 ml wody i 900 ml etanolu miesza sie energicznie w ciagu 18 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po odsaczeniu zateza sie roztwór do 1/5 objetosci, a pozostalosc przera¬ bia w sposób opisany w przykladzie I. 35 Przyklad XI. 0,085 mola jodku o-ksylilenu, 0,17 mola technicznego cyjanamidu wapniowego i 0,17 mola weglanu potasu zadaje sie 175 ml wo¬ dy i miesza energicznie w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze 85°C. Dalsza przeróbke prowadzi sie tak 40 jak w przykladzie I.Przyklad XII. 0,085 mola bromku o-ksylile¬ nu i 0,17 mola kwasnego cyjanamidu sodowego 0 wzorze NaHNCN zadaje sie 100 ml acetonitrylu i miesza energicznie w ciagu 7 godzin pod chlod- 45 nica zwrotna. Po oddzieleniu wytraconego bromku sodu przesacz zageszcza sie, a pozostalosc zmydla traktujac 175 ml 4*/o lugu sodowego w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 85°C. Amid kwasu izoindoli- no-2-karboksylowego wyosobnia sie przez ekstrak- 50 CJS woda i przekrystalizowanie z etanolu.Przyklad XIII. 0,10 ml chlorku 4,5-dwume- tylo-o-ksylilenu rozpuszczonego w 100 ml dioksanu dodaje sie do mieszaniny 0,11 mola technicznego cyjanamidu wapniowego, 0,22 mola sody zracej i 75 55 ml wody. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 1 godzine w temperaturze 80—100°C, stale miesza¬ jac. Po oddzieleniu nierozpuszczalnych substancji^ i po oziebieniu wytraca sie krystaliczny amid kwa¬ su 5,6-dwumetyloizoindolino-2-karboksylowego. Po 60 przekrystalizowaniu z metanolu produkt topnieje w temperaturze 240—242°C.Przyklad XIV. Do roztworu lub zawiesiny 0,17 mola K2C03 i 0,17 mola technicznego cyjana¬ midu wapniowego w 100 ml wody dodaje sie mie- 65 szajac roztwór 0,085 mola bromku 4-benzoilo-o-56 355 ksylilenu w 100 ml etanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin i przesacza na goraco, a pozostalosc ekstrahuje etanolem. Polaczone przesacze uwalnia sie pod zmniejszonym cisnieniem od glównej ilosci etanolu, wytracony produkt surowy odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny metanol/woda (1:2) z dodatkiem wegla aktywowanego. Otrzymuje sie amid kwasu 5-benzoiloizoindolino-2-karboksy- lowego w postaci jednowodzianu o temperaturze topnienia 80—85°C.Przyklad XV. 0,023 mola 2,3-bis-chloromety- lonaftalenu, 10,5 ml 10% roztworu wodnego cyja¬ namidu (0,025 mola) i 0,04 mola NaOH po dodaniu 2 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w tem¬ peraturze 85°C, stale mieszajac, po czym odsacza sie, przemywa woda i cieplym etanolem i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu.Otrzymany amid kwasu benzoizoindolino-2-karbo- ksylowego topnieje w temperaturze 253°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. .1. Sposób wytwarzania asymetrycznie dwupodsta- wionych moczników o wzorze ogólnym 1, w któ-
2. 2. 6 rym Ar oznacza zwykly lub skondensowany lub podstawiony przez grupy acylowe lub alkilowe pierscien aromatyczny, a Ar razem z obydwie¬ ma grupami metylenowymi i z podstawionym atomem azotu tworzy piecioczlonowy pierscien, znamienny tym, ze halogenki o-aryloalkilenowe o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza chlor, brom lub jod, a Ar posiada wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z technicznym lub wstepnie oczyszczonym cyjanamidem wapnio¬ wym lub cyjanamidem w obecnosci alkalii, w temperaturze 40—100°C, zwlaszcza 80—90°C, w srodowisku wodnym lub wodno-organicznego rozpuszczalnika albo w rozpuszczalniku nie po¬ siadajacym grup hydroksylowych i z roztworu poreakcyjnego, ewentualnie po usunieciu sub¬ stancji nierozpuszczalnych, wystepujacych w przypadku stosowania technicznego cyjanamidu wapniowego, wyosabnia sie koncowy produkt w znany sposób. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cy¬ janamid lub sól cyjanoamidowa stosuje sie w ilosciach stechiometrycznych, a korzystnie w niewielkim nadmiarze. CH2 Ar VC0NH2 •ch£ WZÓR 1 Ar CH2-X WZÓR 2 PL