PL56054B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 25. X. 1968 56054 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d 9Sk UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Edward Zukowski, dr Zygmunt Eck- steln Wlascicieli patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Penicyliny pólsyntetyczne pochodne kwasu 6- -aminopenicylanowego (kwasu 6-AP) otrzymuje sie na drodze acylowania grupy aminowej kwasu tf- -aminopenicylanowego resztami kwasów arylo-, alkilo-, aralkilo-, hetero- lub cykloalkanokarbo- ksylowych. Wlasciwosci fizyko-chemiczne i dzia¬ lanie terapeutyczne tych zwiazków jest zalezne miedzy innymi od budowy czynnika acylujacego.Otrzymajne substancje maja charakter kwasów, poniewaz zawieraja wolna grupe karboksylowa umieszczona w pierscieniu tiazolowym. Obecnosc tej grupy pozwala na modyfikacje pochodnych kwasu 6-AP poprzez zmiany w samej grupie kar¬ boksylowej.Od dawna znane sa estry penicyliny G charak¬ teryzujace sie zdolnoscia gromadzenia sie w pew¬ nych okreslonych czesciach organizmu np. zólci.Jodowodorek estru dwuetyloaminoetylowego pe¬ nicyliny G (Neopenil) zastrzykriiety chorym na neurosyfilis wytwarza 10 razy wyzszy poziom leku w plynie rdzeniowym niz penicylina prokainowa, sól potasowa penicyliny G czy tez debecylina.Niektóre z tych estrów nie sa gorzkie, co pozwala na stosowanie ich per os, daja poza tym wysoki poziom leku w organizmie przez dlugi okres czasu, poniewaz wolno hydrolizuja.Wlascwosci te, a mianowicie: zwiekszona od¬ pornosc na penicylinaze zwiekszona stabilnosc w wodnych roztworach w temperaturze pokojowej, zdolnosc przenikania do róznych miejsc organizmu 15 20 30 ludzkiego oraz zachowywanie przez stosunkowo dlugi okres czasu wysokiego poziomu leku w orga¬ nizmie sugeruja koniecznosc podjecia prac nad dalsza modyfikacja grupy karboksylowej penicy¬ lin.Jedna z ostatnich prac Y.G. Perron i wspólpra¬ cowników [J. Med. chem. 7, 483, (1964)] opisuje modyfikacje grupy karboksylowej penicylin do gru¬ py azydowej, oraz jej przemiane na grupe karba- minowa lub hydroksymetylowa. Niektóre z otrzy¬ manych zwiazków wykazaly czynnosc biologiczna.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie po¬ chodne penicylin, w których modyfikacji poddano grupe karboksylowa. Reakcja prowadzi do wytwo¬ rzenia estrów, amidów, hydrazydów, fenylohydra- zydów, anilidów oraz kwasów hydroksamowych.Wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rod¬ nik arylowy, alkilowy, aralkilowy lub grupe hetero¬ cykliczna, a X oznacza grupe -NHNH2, NHOH, -NHC6H5, -NHC6H4CH3, -NHC6Hn, oraz grupe -ORi, w której Ri oznacza alkil zawierajacy 1—4 atomów wegla lub grupe -N(R2)2, w której R2 ozna¬ cza alkil zawierajacy 1—4 atomów wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze wol¬ ny kwas penicyliny o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego dzialaniu chloromrówczanu alkilu w obecnosci trójetyloaminy w temperaturze ponizej 0°C. W wyniku reakcji po- 560543 56054 4 wstaje przejsciowo mieszany bezwodnik kwasu pe¬ nicylinowego i kwasu weglowego o wzorze 3, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a Alk oznacza alkil. Bezwodnik ten poddaje sie reakcji ze zwiazku X—H, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku takich rozpuszczalników jak dwuchlorometan, dio¬ ksan, czterowodorofuran, dwumetyloformamid.^Otrzymane zwiazki sa substancjami stalymi, kry¬ stalicznymi, bezbarwnymi lub lekko zabarwionymi na kolor jasno zólty. Wszystkie wykazuja wyrazna czynnosc biologiczna. Widmo w podczerwieni wy¬ kazuje obecnosc wiazania ^-laktamowego.Przyklad I. 0,05 mola kwasu 6-fenoksyaceta- midopenicylanowego (penicyliny V) rozpuszczono w 150 ml czterowodorofuranu, dodano 7 ml trój- etyloaminy i schlodzono do temperatury —15°C.W tej temperaturze wkroplono 5 ml chloromrów- czanu etylu w 20 ml czterowodorofuranu. Mieszano 1 godzine i nastepnie wkroplono alkoholowy roz¬ twór 0,06 mola hydroksyloaminy i mieszano 2 go¬ dziny. Nastepnie odsaczono osad, a pozostalosc za- tezono pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 pier¬ wotnej objetosci i schlodzono. Wytracony osad od¬ saczono i rekrystalizowano z mieszaniny chloro- form-trójcfhlorotetyllen. Otrzyimany osad posiadal temperature topnienia 97—99°C.Przyklad II. 0,05 mola kwasu 6 (a-fenoksy- propionamido)-penicylanowego rozpuszczono w 150 ml dioksanu, dodano 7 ml trójetyloaminy i schlo¬ dzono do temperatury —15°C. W tej temperaturze wkroplono 5 ml chloromrówczanu etylu rozpuszczo¬ nego w 20 ml dioksanu i mieszano 1 godzine. Na¬ stepnie wkroplono alkoholowy roztwór 0,06 mola hydroksyloaminy i mieszano 2 godziny. Wytra¬ cony osad odsaczono, a przesacz zatezóno pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 pierwotnej obje¬ tosci i rozcienczono równa objetoscia wody. Wy¬ tracony osad (w postaci gestej zywicowatej masy) odsaczono i rekrystalizowano z mieszaniny chlo- roform-trójchloroetylen.Przyklad III. 9 g kwasu penicyliny V zawie¬ szono w 55 ml chlorku metylenu i 15 ml dioksanu.Po calkowitym rozpuszczeniu sie penicyliny do¬ dano 5 ml trójetyloaminy i schlodzono do tempera¬ tury —12°C. Nastepnie w tej temperaturze wkro¬ plono roztwór 3,5 g chloromrówczanu etylu i mie¬ szano jeszcze 20 minut. Nastepnie dodano 2,5 g cykloheksyloaminy i mieszano jeszcze 2 godziny.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, odsaczono wytracony osad, przemyto woda i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Rekrystalizacja z izopro- panolu dala bialy krystaliczny osad.Frzyklad IV. 9 g kwasu penicyliny V roz¬ puszczono w 55 ml dwuchlorometanu i 15 ml dio¬ ksanu. Po dodaniu 5 ml trójetyloaminy roztwór schlodzono do temperatury —10°C i w tej tempe¬ raturze wkroplono 3,5 ml chloromrówczanu etylu.Mieszano jeszcze 20 minut, a nastepnie dodano 1,6 g (50°/o wodnego roztworu) hydrazyny. Konty¬ nuowano mieszanie w ciagu 2 godzin, potem od¬ destylowano rozpuszczalnik. Po dodaniu 150 ml wody wytracil sie jasno zólty osad, który rekry¬ stalizowano z mieszaniny woda-aceton. Otrzymano bialy krystaliczny produkt o temperaturze topnie¬ nia 105—130°C.Przyklad V. 9g kwasu penicyliny V rozpusz¬ czono w 55 ml dwuchlorometanu i 15 ml dioksanu, s Po dodaniu 5 ml trójetyloaminy roztwór schlodzo¬ no do temperatury —10°C i w tej temperaturze wkroplono 3,5 ml chloromrówczanu etylu. Mie¬ szano jeszcze 20 minut, nastepnie dodano 2,7 g m-toluidyny w 10 ml dioksanu. Kontynuowano mieszanie w ciagu 2 godzin, potem dodano 150 ml wody, oddestylowano rozpuszczalnik i odsaczono wytracony osad. Rekrystalizacja z mieszaniny aceton-woda dala produkt o temperaturze topnie¬ nia 172—173°C. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwa¬ su 6-aminopenicylanowego zawierajacych zmo¬ dyfikowana grupe karboksylowa o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik arylowy, alkilowy, aralkilowy lub grupe hetero¬ cykliczna, a X oznacza grupe -NHNH2, -NHOH, NHC6H5, -NHC6H4CH3, -NHC6Hn, oraz grupe ORx w której Ri oznacza alkil zawierajacy 1— 4 atomów wegla lub grupe -N(R2)2, w której R2 oznacza alkil zawierajacy 1—4 atomów wegla znamienny tym, ze wolny kwas penicyliny o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej po¬ dane, poddaje sie w srodowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego reakcji z chloro- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15 Przyklad VI. 9 g kwasu penicyliny V roz¬ puszczono w 55 ml dwuchlorometanu i 15 ml diok¬ sanu. Po dodaniu 5 ml trójetyloaminy roztwór schlodzono do temperatury —10°C, w tej tempe¬ raturze wkroplono 3,5 ml chloromrówczanu etylu. 20 Mieszano jeszcze przez 20 minut, a nastepnie do¬ dano 5 ml dwuetyloaminy w 10 ml dioksanu i mie¬ szano 2 godziny. Nastepnie dodano 150 ml wody, oddestylowano rozpuszczalnik i odsaczono wytra¬ cony osad. Rekrystalizacja z izopropanolu dala 25 produkt o temperaturze 156—157°C. Przyklad VII. 9 g kwasu penicyliny V roz¬ puszczono w 55 ml dwuchlorometanu i 15 ml diok¬ sanu. Po dodaniu 5 ml trójetyloaminy i schlodzeniu do temperatury —12°C wkroplono 3,5 ml chloro- 30 mrówczanu etylu i mieszano przez 20 minut. Na¬ stepnie dodano okolo 50 ml metanolu i mieszano 5 godzin. Po dodaniu 150 ml wody i oddestylowaniu rozpuszczalnika, wydzielil sie gesty olej, który od¬ dzielono^ Rekrystalizacja z mieszaniny benzen- 35 -eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80 °C) dala jasno zólty krystaliczny osad. Przyklad VIII. 9 g penicyliny V rozpuszczono w 55 ml dwuchlorometanu i 15 ml dioksanu. Po dodaniu 5 ml trójetyloaminy i schlodzeniu do tempe- 40 ratury —10 °C wkropiono 3,5 ml chloromrówczanu etylu i mieszano 20 minut. Nastepnie dodano 4 ml swiezo destylowanej aniliny w 5 ml dioksanu. Mie¬ szano 1 godzine, a nastepnie dodano 150 ml wody i oddestylowano rozpuszczalnik. Wydzielil sie 45 osad, który odsaczono i przemyto woda. Rekrysta- lizowany dwukrotnie z izopropanolu i wody po¬ siadal temperature topnienia 160—160,5°C.56054 mrówczanem alkilowym, a otrzymany mieszany bezwodnik o wzorze 3, w którym R ma zna¬ czenie wyzej podane, a Alk oznacza alkil, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem HX, w którym X ma znaczenie wyzej podane. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje prowadzi sie w srodowisku takich roz¬ puszczalników jak dwuchlorometan, dioksan, czterowodorofuran, dwumetyloformarrtid. O' CH* CMCOHHCH—IH C^tu R ' I I 3 0=C—H—CH.C0X wzór 1 D ,CH3 H*dr£ ff*%-OCHC0NH-CH—Cli u wz PL