PL55200B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 18.11.1965 05.VI.1964 Opublikowano: 25.VI.1968 dla zastrz. 1 dla zastrz. 2 i 4 (Stany Zjednoczone Ameryki) 55200 KI. 12 p, 13 MKP C07-e co^a , Htfoo UKD Wspóltwórcy wynalazku: Henry Cecil Galdwell, William George Groves Wlasciciel patentu: Smith Kline et French Laboratories, Filadelfia (Sta¬ ny Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych 1-fenyloakrylanu 3-tropanylu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1-fenyloakrylanu 3-tropanylu. Zwiazki te dzialaja sjJazmolitycznie nie wykazujac ubocz¬ nego efektu mydriatycznego i nie hamuja wydzie¬ lania sliny, co wystepuje w przypadku stosowania dotychczas znanych srodków spazmolitycznych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne 1-fenyloakrylanu 3-tropanylu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, Rt oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1—6 atomów wegla — korzystnie rodnik metylowy lub etylowy, nizsza grupe alko- ksylowa o 1—6 atomach wegla — zwlaszcza grupe metoksylowa lub etoksylowa, atom chlorowca taki jak brom, chlor lub fluor, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluorometylowa, zas R2 oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy lub feny- lowy podstawiony nizsza grupa alkilowa lub alko- ksylowa, atomem chlorowca takim jak brom, chlor lub fluor, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluorometylowa, 'albo grupe turylowa, tie- nylowa lub pirydylowa, z tym ze RA i R2 nie mo¬ ga równoczesnie oznaczac atomu wodoru.Korzystne wlasciwosci farmakologiczne posiadaja zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 ozna¬ cza atom chlorowca, jak chlor, brom lub fluor lub grupe etoksylowa albo metoksylowa, a R2 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe fenylowa, zwlaszcza zas zwiazek o wzorze 2. 10 15 20 25 30 2 Wedlug wynalazku 1-fenyloakrylany 3-tropanylu o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie na drodze reak¬ cji halogenku lub bezwodnika kwasowego o wzo¬ rze 3, w którym R4 i R2 posiadaja znaczenie wyzej podane, zas R3 oznacza atom chlorowca, jak chlor lub brom, albo grupe — O'— CO—R, w której R oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa z tropina, tiotropina lub ich sola addycyjna z kwasem.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie latwo dostepne materialy wyjsciowe i uzyskuje produkt z doskonala wydajnoscia. Zwiazki stosowane jako substraty mozna wytworzyc wedlug znanych i opi¬ sanych w literaturze metod otrzymywania podob¬ nych zwiazków.Tak na przyklad pochodna kwasu 1-fenyloakry- lowego, podstawionego w polozeniu 2 wytwarza sie poddajac odpowiednio podstawiony kwas fenylo¬ octowy reakcji z aromatycznym aldehydem w sro¬ dowisku rozpuszczalnika organicznego, jak bez¬ wodnik octowy, stosujac jako katalizator amine trzeciorzedowa, jak na przyklad trójetylioamiTie, pirydyne lub N,N,- nastepnie mieszanine reakcyjna.W celu otrzymania halogenku kwasowego, kwas poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylii, bromkiem tionylu, trójchlorkiem fosforu lub trójbromkiem fosforu. Bezwodnik kwasowy mozna otrzymac na drodze reakcji wolnego kwasu z zasada trzeciorze¬ dowa taka jak trójetyloamina i chlorowcomrów- 552003 czanem nizszego alkilu. Bezwodnik kwasowy mo¬ zna równiez otrzymac przez poddanie soli metalu alkalicznego podstawionego kwasu akrylowego reakcji z halogenkiem nizszego alkanoilu, na przy¬ klad chlorkiem acetylu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w nietoksyczne, przydatne pod wzgledem farmakologicznym sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, Sole te otrzymuje sie latwo wedlug znanych metod. Za¬ sade poddaje sie reakcji albo ze stechiometryczna iloscia kwasu organicznego lub nieorganicznego w rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, takim jak aceton lub etanol, po czym sól wyodrebnia sie przez stezanie i chlodzenie, albo z nadmiarem kwasu w rozpuszczalniku niemieszajacym sie z woda, jak eter etylowy lub chloroform, przy czym powstala sól oddziela sie bezposrednio.Przykladem soli organicznych sa sole z kwasa¬ mi: maleinowym, fumarowym, benzoesowym, as-, korbinowym, bursztynowym, bismetylenosalicylo- wym, metanosulfonowym, etanodwusulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glikonowym, mlekowym, jablkowym, migdalowym, cynamonowym, cytrakonowym, as- paraginowym, stearynowym, palmitynowym, ita- konowym, glikolowym, p-aminobenzoesowym, glu¬ taminowym, benzenosulfonowym i teofilinoocto- wym, jak .równiez z 8-chlorowcoteofilinami, na przyklad 8-chloroteofilina i 8-bromoteofilina. Ja¬ ko kwasy nieorganiczne stosuje sie na przyklad kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, amido- sulfonowy, fosforowy .i azotowy. Sole te mozna otrzymywac równiez klasyczna metoda podwójnej wymiany odpowiednich soli.Ponadto sposród soli nietoksyczne sa czwarto¬ rzedowe sole amoniowe podanych wyzej zasad powstale przez przylaczenie odpowiednich pod wzgledem farmakologicznym nizszych estrów al¬ kilowych lub aralkilowych kwasów, na przyklad siarkowego, chlorowcowodorowego i arylosulfo- nowego. Sole te otrzymuje sie dzialajac na roz¬ twór zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, jak chloroform, aceton, benzen, toluen lub eter, nad¬ miarem organicznego estru kwasu siarkowego, chlorowcowodorowego lub arylosulfonowego.Reakcje te przeprowadza sie korzystnie w tem¬ peraturze od okolo 25°C do okolo 115°C. Przy¬ kladami takich reaktywnych estrów sa halogenki nizszych alkilów o najwyzej 8 atomach wegla, ta¬ kie jak chlorek metylu, bromek metylu, jodek metylu, chlorek etylu, bromek propylu, chlorek butylu, chlorek izobutylu, bromohydryna glikolu etylenowego, chlorohydryna glikolu etylenowego, bromek allilu, bromek metallilu, bromek krotylu, chlorek benzylu, bromek benzylu, chlorek naftylo- metylu, bromek 2-fenyloetylu, siarczan metylu, siarczan etylu, benzenosulfonian metylu i tolueno- sulfonian etylu.Opisane powyzej metody daja najkorzystniejsze wyniki, lecz mozna stosowac równiez i odmiany tego postepowania.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych. W tym celu laczy sie je z nosni- 4 kiem, nadaje postac farmaceutycznej jednostki dozowniczej, jak na przyklad kapsulki, tabletki lub zawiesiny i podaje pacjentowi wewnetrznie, zwykle doustnie, w takich dziennych dozach aby wywolac skutek spazmolityczny lecz nie toksycz¬ ny. Ilosc srodka leczniczego w jednostce dozowni¬ czej moze wynosic od okolo 2,0 mg do okolo 100 mg. Doza dzienna miesci sie w zakresie od okolo 2,0 mg do okolo 400 mg.Aktywnosc spazmolityczna zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku jest, jak mozna sadzic zwiazana z rdzeniem 1-fenyloakrylanu 3-tropanylu. Stwierdzono, ze podstawianie w pod¬ stawniku arylowym znajdujacym sie w pozycji 2 "lancucha akrylowego, nie wplywa w sposób ja¬ kosciowy na aktywnosc zwiazku i moze zmieniac sie w szerokim zakresie. Natomiast podstawianie zwlaszcza w pozycji para w pierscieniu fenylo- wym znajdujacym sie w pozycji 1, daje zwiazki bardzo aktywne lecz o dzialaniu specyficznym jak o tym swiadcza wybrane grupy zwiazków opisa¬ nych wyzej. Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do mieszaniny skladajacej sie z 58,4 g kwasu tj-metoksyfenylooctowego, 35,8 ml 25 benzaldehydu i 48,8 ml trójetyloaminy dodaje sie, stosujac chlodzenie, 132,8 ml bezwodnika octowe¬ go, miesza przez okolo ^ godziny i nastepnie ogrzewa na lazni olejowej w temperaturze 70°C.Z kolei w ciagu V2 godziny temperature podnosi 30 sie do 100°C i kontynuuje ogrzewanie przez okolo 5 godzin.Otrzymany roztwór ochladza sie i zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym, po czym surowy kwas odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z alkoho- 35 lu. Otrzymuje sie staly kwas 1-p-metoksyfenylo- -2-fenyloakrylowy o barwie zólto-bialej i tempe¬ raturze topnienia 152—154°C.Mieszanine 43,8 g kwasu l-p-metoksyfenylo-2- -fenyloalerylowego, 70 ml suchego benzenu i 30 ml 40 chlorku tionylu lagodnie ogrzewa sie az do chwili otrzymania przezroczystego roztworu. Roztwór ten ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez okres okolo 1 godziny, po czym pod obnizonym cisnie¬ niem usuwa sie nadmiar chlorku tionylu i benzen 45 otrzymujac jako pozostalosc surowy chlorek wyj¬ sciowego kwasu. Nastepnie roztwór przemywa sie trzema oddzielnymi porcjami suchego benzenu. Do otrzymanego oleistego chlorku kwasowego dodaje sie 34,3 g bromowodorku tropiny i mieszanine re- 50 akcyjna oziebia.Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 25 ml suchej pirydyny, miesza w temperaturze pokojowej i przez 1 godzine w temperaturze 60 — 70°C. W trakcie tego procesu dodaje sie je- 55 szcze 10 ml suchej pirydyny, przy czym miesza¬ nina reakcyjna ulega zestaleniu. Z kolei dodaje sie 100 ml wody, otrzymany roztwór ogrzewa i traktuje weglem drzewnym lub zwierzecym, po czym roztwór alkalizuje sie i poddaje ekstrakcji 60 eterem. Wyciag eterowy osusza sie i kilkoma, porcjami benzenu usuwa zen pirydyne. Po odde¬ stylowaniu benzenu otrzymuje sie oleisty 1-p-me- toksyfenylo-2-fenyloakrylan 3-tropanylu.Eterowy roztwór wolnej zasady zadaje sie chlo- 65 rowodorem otrzymujac z wydajnoscia 50% jej5 chlorowodorek w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 263,5 — 264,5°C.Postepujac w podobny sposób, lecz przy uzyciu 58,4 g kwasu m-metoksyfenylooctowego jako ma¬ terialu wyjsciowego, otrzymuje sie 1-m-metoksy- fenylo-2-fenyloakrylan 3-tropanylu.Zasade, l-p-metoksyfenylo-2-fenyloakrylan 3- -tropanylu mozna otrzymac równiez w ten spo- sów, ze do 43,8 g kwasu l-p-metoksy-2-fenylo- akrylowego w 500 ml chlorku metylenu dodaje sie, stosujac mieszanie, 24 ml trójetyloaminy. Na¬ stepnie, przy jednoczesnym chlodzeniu i miesza¬ niu, dodaje sie powoli 18 ml chloromrówczanu etylu i kontynuuje mieszanie przez dalsze V2 go¬ dziny, po czym do mieszanego bezwodnika dodaje sie powoli 24,2 g tropiny w 30 ml chlorku mety¬ lenu. Po usunieciu z kapieli lodowej mieszanine reakcyjna miesza sie przez okres 5 godzin. War¬ stwe organiczna przemywa sie woda i osusza siar¬ czanem magnezowym.Chlorowodorek otrzymuje sie przez ogrzewanie eterowego roztworu wolnej zasady z chlorowodo¬ rem. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku 263,5 —264,5°C.Przyklad II. Postepujac jak opisano w przy¬ kladzie I i uzywajac jako substraty stosownie podstawiony chlorek lub bezwodnik kwasu 1-fe- nyloakrylowego otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Chlorowodorek l-p-chlorofenylo-2-fenyloakry- lanu 3-tropanylu z wydajnoscia 60%; temperatura topnienia 254 — 255°C.Chlorowodorek l-p-chlorofenylo-2-(2-tienylo) akrylanu 3-tropanylu z wydajnoscia 62%; tempe¬ ratura topnienia 270 — 271,5°C.Chlorowodorek l-p-chlorofenylo-2-(2-furylo)- akrylanu 3-tropanylu z wydajnoscia 35°/o; tem¬ peratura topnienia 244 —244,5°C.Chlorowodorek l-p-etylofenylo-2-fenyloakrylanu 3-tropanylu z wydajnoscia 41%; temperatura top¬ nienia 245 —246°C.Chlorowodorek 1-p-trójfluorometylofenylo-2-fe- nyloakrylanu 3-tropanylu z wydajnoscia 52%; tem¬ peratura topnienia 262 — 263°C.Chlorowodorek 1-p-nitrofenylo-2-fenyloakrylanu 3-tropanylu z wydajnoscia 49%; temperatura top¬ nienia 255 — 256,5°C.Chlorowodorek 1-p-chlorofenyloakrylanu 3-tro¬ panylu z wydajnoscia 20%; temperatura topnienia 257 —258°C.W wyniku reakcji wolnej zasady, 1-p-metoksy- fenylo-2-fenyloakrylanu 3-tropanylu, otrzymanej w przykladzie II, z jodkiem metylu w acetonie otrzymuje sie z wydajnoscia 74% czwartorzedowy metylojodek o temperaturze topnienia 275 — 276°C.Chlorowodorek 1-p-metoksyfenyloakrylanu 3- •-tropanylu z wydajnoscia 10%; temperatura top¬ nienia 77,5 — 78°C. 6 Chlorowodorek l-p-chlorofenylo-2-p-metoksy- fenyloakrylanu 3-tropanylu z wydajnoscia 29%~ temperatura topnienia 244,5—245,5°C.Chlorowodorek 1-p-metoksyfenylo-2-p-chlorofe- nyloakrylanu 3^tropanylu z wydajnoscia 55%; tem¬ peratura topnienia 279 — 280°C.Chlorowodorek l-p-metoksyfenylo-2-p-meto- ksyfenyloakrylan 3-tropanylu z wydajnoscia 56%; temperatura topnienia 241,5 — 242,5°C.Chlorowodorek 1-0-metoksyfenylo-2-fenyloakry¬ lanu 3-tropanylu z wydajnoscia 28%; temperatura topnienia 219 — 220°C.Sól hydroksybenzoilobenzoesowa 1-prchlorofeny- lo-2-(2-pirydylo)akrylanu 3-tropanylu z wydajno¬ scia 26%; temperatura topnienia 202,5 — 203,5°C. PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-fenyloakry¬ lanu 3-tropanylu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza atom tlenu lub siarki, Ri ozna¬ cza atom chlorowca, jak brom, chlor lub fluor, nizsza grupe alkoksylowa lub alkilowa, grupe hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trójfluo- rometylowa, zas R2 oznacza atom wodoru, rod¬ nik fenylowy, ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca takim jak brom, chlor lub fluor, grupa - hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa lub trój- fluorometylowa, albo grupe furylowa, tienylo- wa lub pirydylowa, znamienny tym, ze halo¬ genek lub bezwodnik kwasowy o wzorze 3, w którym Rt i R2 posiadaja znaczenie* wyzej podane, zas R3 oznacza atom chlorowca jak„ chlor lub brom, albo grupe -O-CO-R, w której R oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylo¬ wa, poddaje sie reakcji z tropina, tiotropina lub ich solami addycyjnymi z kwasem, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentual¬ nie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwa¬ sami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci aminy trze¬ ciorzedowej. •
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z tropina tiotropina lub ich solami pod¬ daje sie chlorek kwasu 1 -p-metoksyfenylo-2-fe- nyloakrylowego.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z tropina, tiotropina lub ich solami pod¬ daje sie chlorek kwasu 1-p-chlorofenyloakrylo- wego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z tropina/ tiotropina lub ich solami poddaje sie chlorek kwasu l-p-chlorofenylo-2- -fenyloakrylowego.KI. 12 p, 13 55200 MKP C 07 c CH R-fV-c-x- o Wzónl CH-Q CH3Q-^)-C-C-X-( VCH3 — o Wzór 2 CHR, R,O-c-C0R, Wzór 3 WDA-l. Zam. 10
6. 6. Nakl. 270 egz. PL