PL54699B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 18. III. 1968 54699 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d iw.e UKD Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Witold Hahn, mgr Maria Nowaczyk, mgr Romuald Bartnik, dr Halina Zawadzka, dr Zofia Madeja Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych omega-aminoalkilo cykloalkeno-2,3-indolu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych omega-aminoalkilocykloalkeno-2,3-in- dolu o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza pierscien alicykliczny, jak cyklopentenowy, cyklo- heksenowy lub cykloheptenowy, Q oznacza rodnik NH2, morfolinylowy, piperydylowy, pirolidylowy, dwumetyloaminowy, iminoetoksymetylowy, imino- morfolinylometylowy, iminopiperydylometylowy lub iminopirolidylometylowy, n oznacza liczbe calko¬ wita 1—3.Zwiazki te stanowia substancje o róznokierunko- wym dzialaniu farmakologicznynm na organizmy zywe i moga znalezc zastosowanie w przemysle farmaceutycznym do produkcji nowych leków.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B ma wyzej podane znaczenie, Q ozna¬ cza rodnik NH2, a n oznacza liczbe 2 lub 3 otrzy¬ muje sie, jezeli nitryle o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym B ma takie znaczenie, jak we wzorze 1, n ozna¬ cza liczbe 1 lub 2, podda sie redukcji wodorkiem litowo-glinowym. W tym celu cyjanoalkilopochodna indolu wprowadza sie do suchego eteru i do po¬ wstalej zawiesiny o temperaturze okolo 0—5°C powoli dodaje uprzednio przygotowana eterowa zawiesine wodorku litowo-glinowego przy ciaglym mieszaniu, a nastepnie miesza sie i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 10—15 godzin.Po tym czasie do masy poreakcyjnej ostroznie dodaje sie wody w celu rozlozenia resztek nie- przereagowanego wodorku litowo-glinowego, a na- 10 20 25 30 stepnie alkalizuje sie roztwór rozcienczonym roz¬ tworem wodorotlenku sodu i wydzielony osad wo¬ dorotlenku glinu odsacza. Z przesaczu wydziela sie warstwe eterowa, suszy i po odpedzeniu z niej eteru pozostala amine destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Na jeden mol cyjanoalkilopochodnej indolu stosuje sie do procesu 1,1—1,2 mola wo¬ dorku litowo-glinowego. Surowa amine mozna przeprowadzic w jej chlorowodorek na drodze krystalizacji z rozcienczonego kwasu solnego albo tez przez wysycenie jej eterowego roztworu ga¬ zowym chlorowodorem.Stwierdzono nastepnie, ze otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B ma wyzej po¬ dane znaczenie, Q oznacza rodnik dwumetyloami¬ nowy, a n oznacza liczbe 2 lub $, jezeli chloro¬ wodorki zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym B ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza rodnik NH2, a n oznacza liczbe 2 lub 3, podda sie reakcji z nadmiarem stezonego kwasu mrówkowego i for¬ maliny. W tym celu do chlorowodorku aminoalkilo- pochodnej indolu wprowadza sie nadmiar stezo¬ nego kwasu mrówkowego i formaliny, a nastepnie mase reakcyjna ogrzewa i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu okolo 5 godzin. Po tym czasie do masy poreakcyjnej dodaje sie mieszanine równych objetosci etanolu i acetonu, w wyniku czego wy¬ dziela sie krystaliczny produkt w postaci chloro¬ wodorku, który przechodzi w wolna amine pod wplywem dzialania wody amoniakalnej. 5469954699 v stwierdzono równiez, ze zwiazki o wzorze ogól- n^al .1, w którym B oznacza pierscien cyklohekse- njgjagy, Q oznaiga rodnik morfolinylowy, piperydylo- wy lub pirolidylowy, a n oznacza liczbe 1 otrzy¬ muje sie, jezeli 1,2,3,4-czterowodorokarbazol podda -fse reakcji z niewielkim nadmiarem drugorzedowej aminy, takiej jak morfolina, piperydyna lub piro- ? lidyna, oraz roztworu formaliny. W tym celu 1,2,3,4-czterowodorokarbazol rozpuszcza sie w eta¬ nolu i do otrzymanego roztworu dodaje niewielki nadmiar morfoliny, piperydyny lub pirolidyny, i okolo 40-procentowej formaliny. Mieszanine ogrzewa sie i utrzymuje w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 1 godziny, a nastepnie odstawia do krystalizacji. Wydzielony osad przekrystalizowuje sie z etanolu i uzyskuje sie krystaliczna zasade o niskim punkcie topnienia, która ewentualnie przeprowadza sie w jej chlorowodorek przez dzia¬ lanie na roztwór eterowy otrzymanej zgsady ga¬ zowym chlorowodorem.W dalszym ciagu stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym B ma wyzej podane zna- ezeaie* Q oznacza rodnik iminoetoksymetylowy, n oznacza liczbe 1 lab 2, w postaci chlorowodorku o wzorze 3, w którym B i n maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie, jezeli zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym B ma wyzej podane znaczenie, n oznacza liczbe 1 lub 2, podda sie reakcji z abso¬ lutnym etanolem wobec suchego chlorowodoru.W tym celu do bezwodnego chloroformu wprowa¬ dza sie cyjanoalkilopochodna indolu i stechiome- tryczna ilosc absolutnego etanolu, a nastepnie przez powstaly roztwór o temperaturze 0—5°C przerAiszcza sie strumien suchego chlorowodoru w ciagu 2—3 godzin, po czym produkt reakcji od¬ stawia sie na 2—3 dni w chlodnym miejscu. Po tym czasie roztwór zadaje sie bezwodnym eterem, a na¬ stepnie wydzielony osad chlorowodorku pochodnej iminoetoksymetylowej o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym B i n maja takie znaczenie, jak we wzorze 2, Odsacza sie i suszy. Zwiazki o wzorze 3 nadaja sie do dalszych syntez bez dodatkowego oczyszczania.Poza tym stwierdzono, ze iminoaminometylopo- chodne indolu o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza pierscien cykloheksenowy, Q oznacza rod¬ nik iminomorfolinylometylowy, iminopiperydylo- metylowy lub iminopirolidylometylowy, a n ozna¬ cze liczbe 1 lub 2 otrzymuje sie, jezeli na zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym B oznacza pierscien cykloheksenowy, a n oznacza liczbe 1 lub 2, dziala sie drugorzedowa amina taka, jak morfolina, pipe¬ rydyna lub pirolidyna.W tym celu do chloroformowego lub etanolowego roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym B i n maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie niewielki nadmiar morfoliny, piperydyny lub piro¬ lidyny i produkty reakcji ogrzewa w temperaturze wrzenia srodowiska reakcji w ciagu kilku godzin, po czym odstawia do krystalizacji. Osad zwiazku 0 wzorze 4, w którym R oznacza rodnik morfoliny¬ lowy, piperydylowy lub pirolidylowy, a n oznacza 1 lub 2, odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu.Nizej podane przyklady wykonania wynalazku wyjasniaja blizej istote wynalazku, nie ogranicza¬ jac jego zakresu* 3 Przyklad I. Do zawiesiny 22,4 g 1,2,3,4-cztero- wodoro-9-beta-cyjanoetylokarbazolu w bezwodnym eterze dodaje sie zawiesine 8 g wodorku litowo- -glinowego w 600 ml bezwodnego eteru w tempe- 5 raturze okolo 0° C przy ciaglym mieszaniu, dalej miesza sie w tej temperaturze w ciagu 11 godzin, po czym dodaje 25 ml wody i nastepnie 20 ml 20 procentowego wodorotlenku sodu. Wytracony osad odsacza sie, z przesaczu wydziela warstwe io eterowa i suszy ja bezwodnym siarczanem sodu, po czym przesacza. Z przesaczu oddestylowuje sie eter, a pozostalosc destyluje w temperaturze 180—190°C przy cisnieniu 18 mm Hg. Uzyskuje sie z wydajnoscia 80 procent omega-(l,2,3,4-cztero- is wodorokarbazolilo-9)-propyloamine, a po jej ogrza¬ niu z rozcienczonym kwasem solnym lub po wpro¬ wadzeniu do jej eterowego roztworu gazowego chlorowodoru otrzymuje sie chlorowodorek omega -(1,2,3,4 - czferowodorokarbazolilo - 9)-propyloaminy 20 o temperaturze topnienia 239—241°C.W taki sam sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek omega-(cyklopenteno-2,3-indolilo-l) - -propyloaminy o temperaturze topnienia 199—201 °C z wydajnoscia 97 procent. 25 Przyklad II. Do 22,8 g chlorowodorku omega- - (1,2,3,4-czterowadorokarbazolila-9) -ipropyloaminy wprowadza sie 22 g okolo 90 procentowego kwasu mrówkowego i 18,2 g okolo 35 procentowej formali- 30 ny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 godzin, a nastepnie dodaje nadmiar mie¬ szaniny równych objetosci etanolu i acetonu. Pro¬ dukt reakcji wydziela sie z roztworu w postaci chlorowodorku, który po odsaczeniu przeprowadza 35 sie w wolna amine dzialaniem amoniaku. Uzyskuje sie N,N-dwumetylo-omega-(l,2,3,4-czterowodorokar- bazolilo-9)-propyloamine z wydajnoscia 87 procent o temperaturze topnienia 137—140°C. 40 Przyklad III. Do roztworu 17,1 g 1,2,3,4- czterowodorokarbazolu w 75 ml etanolu wprowa¬ dza sie 10,2 g piperydyny i 9,7 g 37 procentowej formaliny. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu jednej godziny i roztwór poreak- 45 cyjny odstawia na kilka dni w temperaturze 0—5°C.Po tym czasie wydzielony osad odsacza sie i oczysz¬ cza na drodze krystalizacji z etanolu. Uzyskuje sie 9 - (pipetydylometylo)- 1,2,3,4-czterowodorokarbazol o temperaturze topnienia 49,5—50°C oraz jego chlo- so rowodorek o temperaturze topnienia 152—154°C, dzialajac na roztwór eterowy 9-(piperydylometylo)- 1,2,3,4-czterowodorokarbazolu gazowym chlorowodo¬ rem.W taki sam sposób otrzymuje sie: 55 9 - (pirodidylometylo -1*2,3,4 - czterowodorokarbazol o temperaturze topnienia 56,5—57°C i jego chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 150—151 °C; 9 - (morfolinylometylo) - 1,2,3,4-czterowodorokarbazol o temperaturze topnienia 69—71°C i jego chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 160—163°C. 60 Przyklad IV. Do 22,4 g 9-(beta-cyjanoetylo)- -1,2,3,4-czterowodorokarbazolu w 100 ml bezwodne¬ go chloroformu wprowadza sie 7 ml absolutnego etanolu. Nastepnie przez roztwór przepuszcza sie 65 strumien suchego chlorowodoru w ciagu 2—3 go-4 54699 5 dzin, utrzymujac mase reakcyjna w temperaturze O—5°C, po czym odstawia sie na 48 godzin w tem¬ peraturze 0—5°C. Po tym czasie roztwór zadaje sie bezwodnym eterem, a wydzielony osad odsacza i suszy. Uzyskuje sie chlorowodorek 9-(omega-eto- 5 ksy-omega-imino)-propylo-l,2,3,4-czterowodorokar- bazolu o temepraturze topnienia 117—118° C z wy¬ dajnoscia 80 procent.W taki sam sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek l-(omega-etoksy-omega-imino)-pro- 10 pylo-cyklopenteno-(2,3)-indolu o temperaturze topnienia 112—115°C; Chlorowodorek 9-(omega-etoksy-omega-imino)-ety- lo-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu o temperaturze topnienia 196—198,5°C w wyniku reakcji 9-(cyjano- 15 etylo)-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu i etanolu wo¬ bec chlorowodoru; Chlorowodorek l-(omega-etoksy-omega-imino)-pro- pylo^cyklohepteno-(2,3)-indolu o temperaturze top¬ nienia 129—130°C z wydajnoscia 8? procent, w wy- 20 niku reakcji l-(cyjanoetylo)-cyklohepteno-(2,3)-in¬ dolu i etanolu wobec wprowadzanego chlorowo¬ doru.Przyklad V. Do 30,5 g chlorowodorku-9-(ome- ga - imino - omega-etoksy)-propylo-l,2,3,4-czterowo- 25 dorokarbozolu w suchym chloroformie lub w abso¬ lutnym etanolu wprowadza sie 9,7 g morfoliny.Otrzymany roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w ciagu 4 godzin, po czym odstawia do krystalizacji. Po uplywie dwóch dni 30 osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu.Uzyskuje sie chlorowodorek 9-(omega-imino-omega- -morfolinylo)-própylo-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu o temperaturze topnienia 222—223°C, z wydajnoscia 40procent. 35 W taki sam sposób otrzymuje sie: Chlorowodorek 9-(omega-imino-omega-piperydylo) - -propylo-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu o tempera¬ turze topnienia 223° w wyniku reakcji chlorowodor¬ ku 9-(omega-imino-omega-etoksy)-propylo-l,2,3,4- 40 czterowodorokarbazolu z piperydyna; Chlorowodorek 9-(omega-imino-omega-pirolidylo)- -propylo-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu o tempe¬ raturze topnienia 226—228°C; w wyniku reakcji chlorowodorku 9-(omega-imino-omega-etoksy)-pro- 45 pylo-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu z pirolidyna; Chlorowodorek 9-(omega-imino-omega-piperydylo)- -etylo-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu o temperaturze topnienia 248—250°C, w wyniku reakcji chloro¬ wodorku 9- (omegaimino- omega-etoksy)5- etylo- 50 -1,2,3,4-czterowodorokarbazolu z piperydyna, i Chlorowodorek 9-(omega-imino-omega-pirolidylo)- -etylo-l,2,3,4-czterowodorokarbazolu o temperatu¬ rze topnienia 269—271 °C, w wyniku reakcji chloro¬ wodorku 9-(omega -imino - omega-etoksy) - etylo- 55 -1,2,3,4-czterowodorokarbazolu z pirolidyna. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych omega-amino- 60 alkilocykloalkeno-2,3-indolu o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza pierscien alicykliczny, jak cyklopentenowy, cykloheksenowy lub cy- kloheptenowy, Q oznacza rodnik NH2, morfo- linylowy, piperydylowy, pirolidylowy, dwuetylo- 65 aminowy, iminoetoksymetylowy, iminomorfoli- nylometylowy,iminopiperydylometylowy lub imi- nopirolydylometylowy, n oznacza liczbe calkowi¬ ta 1—3, znamienny tym, ze cyjanoalkilopochodne 5 indolu o wzorze ogólnym 2, w którym B ma wy¬ zej podane znaczenie, a n oznacza liczbe 1 lub 2, poddaje sie redukcji wodorkiem litowo-glino- wym w temperaturze 0—5°C.w srodowisku bez¬ wodnego eteru, po czym produkt reakcji o wzo¬ rze 1, w którym B ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza rodnik NH2, a n oznacza liczbe 2 lub 3, wyosabnia sie i oczyszcza na drodze de¬ stylacji lub przeprowadza w chlorowodorek, który ewentualnie poddaje sie reakcji w pod¬ wyzszonej temperaturze z nadmiarem stezonego kwasu mrówkowego i formaliny, po czym do masy poreakcyjnej dodaje sie etanolu i aceto¬ nu, a otrzymane produkty przeprowadza sie w wolne aminy o wzorze 1, w którym B ma wyzej podane znaczenie, Q oznacza rodnik dwu- metyloaminowy, a n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, za pomoca wody amoniakalnej, albo 1,2,3,4-czterowodorokarbazol poddaje sie reakcji z niewielkim nadmiarem aminy drugorzedowej takiej, jak morfolina, piperydyna lub pirolidyna, oraz roztworu/ formaliny w roztworze etanolu w podwyzszonej temperaturze, a nastepnie otrzymany produkt o wzorze 1, w którym B oznacza pierscien cykloheksenowy, Q oznacza rodnik morfolinylowy, piperydylowy lub piroli¬ dylowy, a n oznacza liczbe 1, wyosabnia sie i oczyszcza na drodze krystalizacji lub prze¬ prowadza sie chlorowodorek albo cyjanoalkilo¬ pochodne indolu o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym B ma znaczenie takie, jak we wzorze 1, a n oznacza liczbe 1 lub 2, poddaje sie reakcji w srodowisku bezwodnego chloroformu ze ste^ chiometryczna iloscia absolutnego etanolu wo¬ bec suchego chlorowodoru, po czym dodaje sie eter i wyosabnia chlorowodorek pochodnej iminoetoksymetylowej o wzorze 3, w którym B ma wyzej podane znaczenie, a n oznacza 1 lub 2, a nastepnie zwiazek o wzorze 3 ewentualnie poddaje sie reakcji z niewielkim nadmiarem drugorzedowej aminy takiej, jak morfolina, piperydyna lub pirolidyna, w srodowisku chlo¬ roformu lub etanolu, po czym otrzymany pro¬ dukt o wzorze 4, w którym R oznacza rodnik morfolinylowy, piperydylowy lub pirolidylowy, n oznacza liczbe 1 lub 2, wyosabnia sie i kry¬ stalizuje z etanolu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, prowadzi sie w zawiesinie bezwodnego eteru przy ciaglym mieszaniu w temperaturze 0—5°C, po czym mase reakcyjna utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 10—15 godzin, a na¬ stepnie dodaje sie wode i roztwór wodorotlenku alkalicznego, oddziela sie warstwe eterowa i po odpedzeniu eteru pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem lub przeprowadza w chlorowodorek na drodze krystalizacji z roz¬ cienczonego kwasu solnego, a ewentualna dal¬ sza reakcje otrzymanego chlorowodorku z kwa- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60f 54699 sem mrówkowym i formalina prowadzi sie w temperaturze wrzenia srodowiska reakcji w ciagu kilku godzin.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 1,2,3,4-czterowodorokarbazolu z amina drugorzedowa i formalina prowadzi sie w tem¬ peraturze wrzenia srodowiska reakcji w ciagu okolo 1 godziny.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje cyjanoalkilopochodnej indolu o wzorze ogólnym 2, w którym B i n maja wyzej podane znaczenie, z etanolem wobec chlorowodoru pro¬ wadzi sie w temperaturze 0—5°C, przy czym io najpierw wprowadza sie do chloroformowego roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 2 stechio- metryczna ilosc absolutnego etanolu, a nastepnie suchy chlorowodór w ciagu 2—3 godzin.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 z drugorzedowa amina prowadzi sie w temperaturze wrzenia sro¬ dowiska reakcji w ciagu kilku godzin. UZ0R1 CHtO-C-NHHCL NZÓR3 NZ0R2 N (Cfa)n R-t=NHHCL HZÓR4 Krak 1 z. 758 XII. 67 270 PL