PL54186B3 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 01.111.1965 (P 107 705) 02.111.1964 Wegry 5.XII.1967 54186 KI. 12 p, 9 MKP C 07 d UKD ts\& Wspóltwórcy wynalazku: dr Kalman Harsanyi, Pal Kiss, Dezsó Korbonitz, Ilona Malyata, Kalman Takacs Wlasciciel patentu: Chinoin Gyógyszer — es Vegyeszeti Termckek Gyara R T, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania pochodnych oksadiazolu W patencie glównym nr 53 278 opisano sposób wytwarzania pochodnych oksadiazolu o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza rodnik arylowy podstawiony atomem chlorowca i /lub grupa al- koksylowa lub grupa dwufenylometylowa, ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa, A oznacza rodnik alkilenowy lub po¬ jedyncze wiazanie, a R1 oznacza grupe -A^B, w której A1 oznacza rodnik alkilenowy lub poje¬ dyncze wiazanie, podczas gdy B oznacza grupe aminowa, alkiloaminowa, heterocykliczna grupe zawierajaca azot lub rodnik aromatyczny podsta¬ wiony grupa aminowa. W procesie tym odpowied¬ ni amidooksym (np. beta, beta-dwufenyloamido- ksym) wprowadza sie w reakcje z kwasem o wzo¬ rze HO-CO-R2 lub z jego reaktywna pochodna, przy czym R2 oznacza grupe R1 o wyzej podanym znaczeniu, lub grupe, która mozna przeprowadzic w grupe R1 i jesli to jest pozadane uzyskany produkt reakcji poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia oksadiazolowego.Stwierdzono, ze do wytwarzania pochodnych 1, 2,4-oksadiazolu zastosowac mozna takze kwas akrylowy, kwas beta-alkoksypropionowy lub ich reaktywne pochodne. Kwas akrylowy, beta-alko¬ ksypropionowy i ich pochodne uzyskuje sie taniej i latwiej niz kwasy stosowane wedlug patentu glównego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne 1, 2, 4-oksadiazolu o ogólnym wzorze 1, 30 2 w którym R oznacza rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupa alko¬ ksylowa, albo grupe dwufenylometylowa podsta¬ wiona ewentualnie atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa, A oznacza rodnik alkilenowy lub po¬ jedyncze wiazanie, B i D, takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, przy czym B i D wspólnie moga tworzyc równiez pierscien, który moze zawierac takze inne heteroatomy, na drodze reakcji ami- doksymów o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie z kwasem akrylowym, beta-alkoksypropionowym lub ich reaktywnymi pochodnymi na przyklad halogenkami kwasowymi lub estrami i nastepnie otrzymane w przypadku stosowania wolnych kwasów lub halogenków kwa¬ sowych, zwiazki o wzorze 3, w którym R i A ma¬ ja wyzej podane znaczenie a R1 oznacza grupe winylowa lub alkoksyetylowa, wprowadza sie bez¬ posrednio lub po zamknieciu pierscienia oksadia¬ zolowego w reakcje z amina o wzorze 5, w któ¬ rym B i D maja wyzej podane znaczenia albo reakcji z amina o wzorze 5 poddaje sie otrzyma¬ ne w przypadku stosowania estrów zwiazki o wzo¬ rze 4, w którym R, A i R1 maja wyzej podane znaczenie, przy czym aminowanie przebiega jed¬ nakowo bez wzgledu na to, czy aminuje sie przed zamknieciem lub po zamknieciu pierscienia oksa¬ diazolowego.Jako substancje wyjsciowa w sposobie wedlug 5418654186 3 wynalazku stosuje sie beta, beta-dwufenylopro- pionyloamidoksym p-chlorofenylo-acetamidoksym lub bis-3, 4-dwumetoksyfenylo-acetamidoksym.Amidoksymy o wzorze 2 stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe uzyskuje sie z odpowiednich nitryli lub tioamidów przez reakcje z hydroksy¬ loamina.Amidoksymy mozna poddawac reakcji z kwaso¬ wymi pochodnymi kwasu akrylowego. Gdy sto¬ suje sie chlorek kwasu akrylowego, uzyskuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupe winylowa. Reakcje prowadzi sie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, korzystnie acetonu, ., chloroformu lub benzenu. Temperatura reakcji fnie , powinna przekraczac 50° C, korzystnie 10—20° fc. W celu zwiazania powstajacego w cza¬ sie reakcji kwasu solnego, do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie srodek wiazacy kwas. Jako sro¬ dek wiazacy kwas stosuje sie wodoroweglany me¬ tali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, trzeciorzedowe aminy lub nadmiar amidoksymu.Wyodrebnienie powstajacej pochodnej O-acylowej nastepuje przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do wody i przesaczenie.Wedlug wynalazku mozna takze amidoksym o ogólnym wzorze 2 poddawac reakcji z estrem alkilowym kwasu akrylowego. W tym przypadku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe alkoksyetylowa. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50—120° C, w obec¬ nosci alkoholu. Korzystnie stosuje sie w tej reak¬ cji 0,1 — 2 moli zwlaszcza 1 mol alkoholanu me¬ talu alkalicznego (obliczone w stosunku do amido¬ ksymu), lub odpowiednia ilosc alkoholanu metalu ziem alkalicznych.Ester kwasu akrylowego korzystnie stosuje sie w nadmiarze 0,1—1,5 mola. Reakcje korzystnie prowadzi sie w roztworze alkoholowym, który w czasie reakcji podgrzewa sie do wrzenia. Po reakcji rozpuszczalnik odpedza sie, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje organicznym rozpuszczalnikiem. Otrzymany w ten sposób zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4 mozna stosowac do ko¬ lejnej reakcji bez dalszego oczyszczania.Jezeli amidoksym o wzorze 2 poddaje sie reak¬ cji ze zdolna do acylowania pochodna kwasu beta- alkoksypropionowego otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 3, w którym R1 oznacza grupe alkoksyetylo¬ wa. Acylowanie mozna prowadzic np. za pomoca chlorku kwasu beta-alkoksypropionowego, przy czym postepuje sie podobnie jak w przypadku stosowania chlorku kwasu akrylowego.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 3 mozna przeprowadzic w zwiazki o wzorze 4 przez zamk¬ niecie pierscienia, które prowadzi sie w stopie, przy czym zwiazek o wzorze 3 ogrzewa sie do tempe¬ ratury topnienia w prózni. Zwiazek ten mozna takze ogrzewac w obecnosci bezwodnika octowego.W drugim stadium procesu wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 3 lub 4 poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 5. Jako komponenty amino¬ we korzystnie stosuje sie piperydyne, morfoline, pirolidyne lub dwualkiloamane, mozna stosowac takze inne aminy. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze ponizej 170° C, korzystnie 110—120° C.Korzystnie stosuje sie takze 5—100% nadmiar aminy w stosunku do ilosci wyliczonej teoretycz¬ nie. Reakcje mozna prowadzic w obecnosci nie- polarnego rozpuszczalnika, korzystnie w toluenie, s Jezeli komponent aminowy jest lotny w tempe¬ raturze reakcji, proces prowadzi -sie w zamknie¬ tym naczyniu. Po zakonczeniu reakcji odpedza sie rozpuszczalnik i nadmiar aminy oddestylowuje sie w prózni. Produkt oczyszcza sie ewentualnie przez io przeprowadzenie w sól lub destylacje w prózni., Korzystnie amidoksym o wzorze 2 poddaje sie jednoczesnie reakcji z estrem kwasu akrylowego i amina o wzorze 5, a wiec w jednym stadium bez wyodrebniania produktu posredniego. 15 Dalsze szczególy sposobu wyjasniaja ponizsze przyklady, przy czym w dwóch pierwszych poda¬ je sie przyklady wytwarzania zwiazku o wzorze 3.Przyklad I. 24,0 g beta, beta-dwufenylopro- pionyloamidoksymu rozpuszczono w 180 ml bez- 20 wodnego acetonu i roztwór dodano do 10,6 g bez¬ wodnego weglanu sodowego. 9,1 g swtezo przede¬ stylowanego chlorku kwasu akrylowego rozpusz¬ czono w 10 ml acetonu i wkroplono mieszajac do oziebionego roztworu amidoksymu. Po dwunasto- 25 godzinnym odstaniu mieszanine reakcyjna wlano do 500 ml wody. Otrzymano 27,70 g O-akryloilo-be- ta, beta-dwufenylopropionyloamidoksymu o tem¬ peraturze topnienia 127° C. Produkt daje sie kry¬ stalizowac z mieszaniny benzyny z benzenem. Dla 30 produktu wyliczono 9,52% azotu, znaleziono 9,17%.Przyklad II. 18,46 g p-chlorofenylo-acetami- doksymu rozpuszczono w 100 ml bezwodnego ace¬ tonu. Nastepnie dodano 10,6 g bezwodnego wegla¬ nu sodowego i mieszanine acylowano 9,1 g chlor¬ ku kwasu akrylowego jak w przykladzie I. Po wytraceniu woda otrzymano 20,90 g O-akryloilo- (p-chlorofenylo)-acetamidoksymu o temperaturze topnienia 130° C. Produkt krystalizuje sie z ben¬ zenu. Dla produktu wyliczono 11,71% N, znalezio¬ no 11,5$%.Przyklad III. 5,89 g O-akryloilo-beta, beta- dwufenylopropjonyloamidoksymu dodano do 4 ml piperydyny, przy czym zaobserwowano silne ogrza- 45 nie sie mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie miesza¬ nine ogrzewano na lazni olejowej w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze 120—140° C i odpedzono w prózni nadmiar piperydyny. Do pozostalosci do¬ dano absolutnego alkoholu nasyconego chlorowo¬ dorem i oddzielono chlorowodorek 3-(beta, beta- dwufenylo)-5-(beta-piperydynoetylo)-l, 2, 4-oksa- diazolu. Produkt krystalizuje z absolutnego alko¬ holu etylowego i posiada temperature topnienia 192—193° C. 55 Przyklad IV. 18,46 g p-chlorofenyloaceta- midoksymu i 20 g akrylanu etylu rozpuszczono w absolutnym etanolu i roztwór ten dodano do roztworu 2,3 g sodu w 50 ml bezwodnego etanolu.Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia 60 w ciagu 8 godzin na lazni wodnej, a nastepnie stezono w prózni. Do pozostalosci dodano roztwór 4 g wodorotlenku sodowego w 200 ml wody. Po ekstrakcji benzenem i odpedzeniu rozpuszczalnika otrzymano jako pozostalosc 20,32 g surowego 66 3-(4-chlorobenzylo)-5-(beta-etoksyetylo)-l, 2, 4-ok- 35 40 50'"'¦¦-¦ 54186 5 sacMazolu. Produkt bez dialszego oczyszczania ogrzewa sie z 16 ml piperydyny w ciagu 5 go¬ dzin na lazni olejowej, w temperaturze 120—130° C.Nadmiar piperydyny odpedza sie i z pozostalosci po dodaniu alkoholowego roztworu chlorowodoru s otrzymuje sie 6,13 g chlorowodorku 3-(4-chloror benzylo)-5-(beta-piperydynoetylo)-l, 2, 4-oksadia- zolu o temperaturze topnienia 183° C.Przyklad V. Do rqztworu 12 g beta, beta- dwufenylopropionylo-amijdoksymu, 10 g akrylanu io etylu i 5,5 ml piperydyjiy w 75 ml absolutnego alkoholu dodano roztwój: 1,15 g sodu w 25 ml absolutnego alkoholu, pq czym mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano do wrzenia w ciagu 8 godzin. 2.Nastepnie odpedzono rozpuszczalnik i pozostalosc 15 zmieszano z 2 g wodorotlenku sodowego rozpusz¬ czonego w 100 ml wody | wytrzasano z benzenem.Po odpedzeniu benzenuj do 11,80 g pozostalosci dodano alkoholowego roztworu chlorowodoru. Pro- 3. dukt jest chlorowodorkiem 3-(beta, beta-dwufeny- 20 loetylo)-5-(beta-piperydynoetylo)-l, 2, 4-oksadia- zolu.Przyklad VI. 12,0 g beta, beta-dwufenylo- propionyloamidoksymu i 10 g akrylanu etylu roz¬ puszczono w 75 ml absolutnego alkoholu i dodano 25 4. roztwór 1,15 g sodu w 25. ml absolutnego alko¬ holu. Postepujac jak w przykladzie IV, uzy¬ skano 12,60 g 3-(beta, beta-dwufenyloetylo)-5- (beta-etoksyetylo)-l, 2, 4^oksadiazolu, który oczysz¬ czono przez destylacje w prózni. Glówna frakcja 30 5. destylowala w temperaturze 173° C /0,65 mm Hg.Produkt zestalal sie po oziebieniu do temperatury ponizej 0° C. Dla produktu wyliczono: C = 74,50%; H = 6,88%; N = 8,69%i; znaleziono C = 74,20%; 6.H = 6,75%; N =8,66%. 35 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych oksadiazolu 7. o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik ary- Iowy ewentualnie podstawiony atomem chlo- 40 rowca lub grupa alkoksylowa, albo grupe dwu- 8. fenylometylowa, podstawiona ewentualnie ato¬ mem chlorowca lub grupa alkoksylowa, A ozna¬ cza rodnik alkilenowy lub pojedyncze wiaza¬ nie, B i D sa takie same lub rózne i ozna- 45 czaja atom wodoru, rodnik alkilowy, $rylo- 9. wy lub aralkilowy, przy czym B i D wspól¬ nie moga tworzyc równiez pierscien, który moze zawierac takze inne heteroatomy, przez 10. reakcje amidoksymów z kwasami lub ich po- so chodnymi zdolnymi do acylowania, zaniknie¬ cie pierscienia oksadiazolowego i wprowadze- 11. nie grupy aminowej wedlug patentu nr 53278, znamienny tym, ze amidoksymy o wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znacze- 55 nie, poddaje sie reakcji z kwasem akrylowym, 1 2. z kwasem beta- alkoksypropionowym lub po¬ chodnymi tych kwasów zdolnymi do acylo¬ wania na przyklad halogenkami kwasowymi lub estrami, po czym otrzymane w przypadku eo 6 stosowania wolnych kwasów lub halogenków kwasowych zwiazki o wzorze 3, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe winylowa lub alkoksyetylówa, albo bezposrednio, albo po zamknieciu pier¬ scienia oksadiazolowego poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5, w którym B i D maja wyzej podane znaczenie, albo reakcji z amina o wzorze 5 poddaje sie otrzymane w przy¬ padku stosowania estrów zwiazki o wzorze 4, w którym R, A i R1 maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym otrzymane produkty przepro¬ wadza sie w ich sole addycyjne z kwasami. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji z amidoksymem o wzorze 2 poddaje sie chlorek kwasu akrylowego, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupe winylowa. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 50° C w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak wodoroweglan lub weglan sodo¬ wy, trzeciorzedowe aminy lub nadmiar amido- ksymu. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 poddaje sie ester alkilowy kwasu akrylowego, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe alkoksyetylówa. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci 0,1—2 moli, korzystnie 1 mola alkoholanu metalu alkalicz¬ nego w przeliczeniu na amidoksym. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze ester kwasu akrylowego stosuje sie w nad¬ miarze 0,1—1,5 mola w przeliczeniu na amido¬ ksym. Sposób wedlug zastrz. 4—6 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci alkoholu, korzystnie w temperaturze 50—120° C. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 3 lub 4 poddaje sie reakcji z amina o wzorze, 5 w srodowisku organicz¬ nego, niepolarnego rozpuszczalnika, korzystnie toluenu w temperaturze ponizej 170° C. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze amine stosuje sie w nadmiarze 5—100% w sto¬ sunku do ilosci wyliczonej teoretycznie. Sposób wedlug zastrz. 8—9, znamienny tym, $e reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 lub 4 pod¬ daje sie piperydyne. Sposób wedlug zastrz. 1—10, znamienny tym, ze reakcji z kwasami lub ich pochodnymi pod¬ daje sie beta, beta-dwufenylo-propionyloami- doksym lub p-chlorofenyloacetamidoksym. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2 poddaje sie reakcji w jed¬ nym stadium z estrem kwasu akrylowego i amina o wzorze 5 bez wyodrebniania pro¬ duktu posredniego.KI. 12 p, 9 54186 MKP C 07 d R-A-C - N N C X0 CH2 / B CH2-N WZÓR 1 R-A-C - NH, N X OH WZÓR 2 B H-N WZÓR 5 r_A-C - NH. N \ O-C-R1 li O R-A-C - N i C O R1 WZÓR 3 WZÓR 6 R~A- C - N II II V V WZÓR 4 Lub. Zakl. Graf. Zam. 3003 25.VIII.67 270 PL