PL53885B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15. IX. 1967 27.111.1965 (P 108 123) 53885 KI. 12 o, 25/01 MKP C 07 c #1* UKD Wspóltwórcy wynalazku: Teresa Horawina, Edward Stochlak, Teresa Strzelecka Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania pirazoli sterydowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pirazoli sterydowych o wzorze ogólnym podanym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, acylowa lub arylowa, X oznacza grupe hy¬ droksylowa lub acylowa, a Y oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa. Wy¬ mienione pirazole sterydowe znajduja zastosowanie jako leki anaboliczne. , Znany sposób wytwarzania pirazoli sterydowych z 3-ketosterydów sklada sie z trzech stadiów*. Pierw¬ sze stadium polega ma dzialaniu na 3-ketosterydy mrówczanem etylu wobec katalizatorów alkalicz¬ nych jak wodorek sodowy, metanolam sodowy czy butanolan potasowy w srodowisku bezwodnego, bez¬ tlenowego rozpuszczalnika orgainicznego jak ben¬ zen, pirydyna i t. p. W wyniku reakcji do czasteczki sterydu zostaje wprowadzona w polozenie 2 grupa hydroksymetylenowa, w której atom wodoru przy grupie hydroksylowej zastapiony jest atomem sodu lub potasu. Powstaly zwiazek jest sola sodowa lub potasowa 2-hydroksymetyleno-3-ketosterydu. Sól te wydziela sie z organicznego srodowiska reakcji dzieki jej nierozpuszczalnosci w tym srodowisku lub dzieki rozpuszczalnosci w wodzie. Tak otrzymana sól, lub jej wodny roztwór, stanowi surowiec do nastepnego stadium procesu polegajacego na uwol¬ nieniu enolu, co odbywa sie badz przez bezpos¬ rednie zakwaszenie roztworu wodnego soli enolu, badz przez rozpuszczenie stalej soli w wodzie i za¬ kwaszenie. Wolny enol po hydrolizie ekstrahuje s.e z zawiesiny wodnej rozpuszczalnikami organi¬ cznymi. Trzecie stadium procesu polega na kon¬ densacji otrzymanego enolu, z hydrazyna lub jej pochodna alkilowa, arylowa lub acylowa. Hydrazy- 5 na, reagujac jednoczesnie z grupa ketonowa w po¬ lozeniu 3 i hydroksylowa przy grupie metylenowej w polozeniu 2, tworzy pierscien pirazolowy.Okazalo sie, ze uwalnianie enolu z soli metalu al¬ kalicznego w celu dalszej jego kondensacji z hy- 10 drazyna lub jej pochodnymi jest zbedne, gdyz reak¬ cje z hydrazyna i jej pochodnymi mozna przepro¬ wadzic stosujac jako substrat dana sól. Ponadto okazalo sie, ze wychodzac z soli a nie z wolnego enolu uzyskuje sie pirazole o duzej czystosci 15 i z lepsza wydajnoscia.Wedlug wynalazku wychodzac z 3-ketosterydu przeprowadza sie pierwsze stadium opisanego po¬ wyzej znanego procesu w celu otrzymania i wydzie¬ lenia soli metalu alkalicznego otrzymanego enolu. 20 W tym celu na 3-ketosteryd dziala sie mrówczanem etylu w obecnosci katalizatora, takiego jak wodo¬ rek lub alkoholaln metalu alkalicznego w srodowis¬ ku bezwodnego beztlenowego rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak pirydyna lub benzen, po czym nieroz- 25 puszczalna w srodowisku reakcji sól metalu alka¬ licznego 2-hydroksymetyleno-3-ketosterydu odsacza sie. W dialszym ciagu nie wydziela sie wolnego eno¬ lu, ale sól metalu alkalicznego 2-hydroksymetyle- no-3-ketosterydu rozpuszcza sie w etanolu i poddaje 30 dzialaniu hydrazyny lub jej pochodnej alkilowej, 5388553885 3 acylowej lub arylowej w temperaturze wrzenia roztworu. Reakcje prowadzi sie w ciagu okolo 3 godzin,, po czym do mieszaniny re"akcyjnej dodaje sie wody. Po schlodzeniu wydziela sie produkt reakcji przez odsaczenie lub ekstrakcje rozpusz¬ czalnikiem organicznym po usunieciu etanolu pod zmniejszonym cisnieniem. Jako rozpuszczalniki reakcji kondensacji stosowac mozna metanol, buta¬ nol i inne alkohole, a takze nizsze kwasy organiczne.Produkty otrzymane w ten sposób charakteryzu¬ ja sie wysokim stopniem czystosci, wydajnosc reak¬ cji jest duza. W wyniku tak prowadzonego procesu nie tworza sie produkty uboczne, a zwlaszcza etery enoli, które powstaja w sposobach znanych.Pr z.yklad I. 1 g metylotestosteronu rozpusz¬ czono w mieszaninie 10 ml suchej pirydyny i 5,2 ml mrówczanu etylu, po czym otrzymany roztwór do¬ dano do suchego metanolanu sodowego otrzymanego z 0,5 g sodu i metanolu. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano do niej 60 ml eteru etylowego, przy czym wytraca sie zawiesina. Mieszanine po¬ zostawiono w temperaturze 0° przez 16 godzin, osad odsaczono, przemyto eterem i benzenem i wysuszo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymana sucha sól sodowa 2-hydro- ksymetyleno-17-metyloandrosten-4-ol-17-onu-3 roz¬ puszczono w 75 ml wrzacego etanolu i do roztworu dodano 6 ml bezwodnej hydrazyny. Mieszanine ogrzewano w ciagu 3 godzin, schlodzono do tempe¬ ratury pokojowej i dodano do niej 20 ml wody. Mie¬ szanine z wytracana zawiesina zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem do polowy objetosci i od¬ saczono osad po uprzednim pozostawieniu jej przez 18 godzin w temperaturze 5°. Osald przemyto woda i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 40°. Analiza cienkowarstwowa wykazala obecnosc pierscienia heterocyklicznego z atomem azotu. Otrzymamy w ten sposób z wydajnoscia 90% (3,2-c)-pirazolo-17 a-metyloandrosten-4-ol-17 |3 po¬ siadal nastepujace dane fizykochemiczne: [a]D + 103° (1% w CH3OH) = 270 EtOH 1% X ^^ 260 nm E 1 pm max i cm 0,01n 1% X ' HC1 275 nm E - tm = 320 max 1 cm Temperatura topnienia zwiazku 250—252°.Przyklad II. 3 g 17 a-metylo-5 a-androstanol- -17 p-onu-3 rozpuszczono w 30 ml suchej pirydyny i 16 ml mrówczanu etylu, a otrzymany roztwór do¬ dano do suchego metanolanu sodowego otrzymane¬ go z 1,5 g sodu i metanolu. Calosc mieszano przez 4 godziny i dodano 200 ml eteru etylowego, po czym roztwór z wytracona zawiesina pozostawiono w tem¬ peraturze 0° przez 2 godziny, osad odsaczono, prze¬ myto eterem i benzenem i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej.Otrzymana sucha sól sodowa 2-hydroksymetyleno-17 a-metylo-5 a-androstanol-17 /J-onu-3 rozpuszczono w 100 ml wrzacego metanolu i dodano 1,2 g fenylo¬ hydrazyny. Ogrzewanie kontynuowano w ciagu 1,5 godziny, po czym mieszanine zageszczono do obje¬ tosci 20 ml. Z roztworu po schlodzeniu wytracil sie osad, który po odsaczeniu i wysuszeniu krystalizo¬ wano z metanolu. Otrzymano 3,85 g solwatu meta¬ nolowego 17 fi-hydroksy-17 a-metylo-5 a-androsta- no-(3,2-c)-2,-fenylopirazolu o nastepujacych danych fizykochemicznych: 35 Xmax 262 nm E J 1% cm 340 25 Md + 53° (c = 1, CHC13) Temperatura topnienia zwiazku 94°C z rozkladem. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania pirazoli sterydowych o wzo¬ rze ogólnym podanym na rysunku, w którym U oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, acylowa lub arylowa, X oznacza grupe hydroksylowa lub acylo-, wa, a Y oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alko- nylowa lub aikinylowa, znamienny tym, ze na 3-ke- tosteryd dziala sie w znany sposób mrówczanem etylu w obecnosci wodorku lub alkoholanu metalu alkalicznego w srodowisku bezwodnego beztlenowe- 40 go rozpuszczalnika takiego jak pirydyna lub ben¬ zen, a wytworzona sól metalu alkalicznego 2-hy- droksymetyleno-3-lketosterydu nierozpuszczalna w srodowisku reakcji wyodrebnia sie i kondensuje w podwyzszonej temperaturze w roztworze zwlasz- 45 cza alkoholowym z hydrazyna lub jej pochodna alkilowa, acylowa lub arylowa, a otrzymany pira- zol sterydowy wyosobnia sie i oczyszcza w znany sposób. v—y Kart. D/680-8-67, 310 PL