PL53692B1 - - Google Patents

Description

Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 25. VII. 1967 53692 KI. 12 o, 25/02 MKP C 07 cA UKD I Urzedu PaWoWteo Wspóltwórcy wynalazku: Ralph Franz Hirschmann, Arthur Allan Patchett Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania ll-dezoksy-16a, 17a~dwuhydroksy-20- keto-pregneno-4- i -pregnadieno-4, 6- [3,2-c] -pirazoli oraz ich 16,17-acetali i -ketali Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych ll-dezoksy-16a, 17a-dwuhydroksy-20-keto- -pregneno-4 i pregnadieno-4,6-[3,2-c]-pirazoli oraz ich 16a, 17a- acetali i ketali.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorach 1 i 2, w których linia kropko¬ wana miedzy atomami wegla 6 i 7 wskazuje na to, ze w pozycji tej moze wystepowac podwójne wia¬ zanie, R' oznacza grupe fenylowa lub chlorowco-fe- nylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, acylo- ksylowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub grupe fosforanowa oraz ich 16,17-acetale i ketale. Tym samym sposobem mozna wytwarzac zwiazki o wzo¬ rach la i 2a, w których Ri oznacza atom wodoru, rodnik acylowy, alkilowy, aralkilowy, cykloalkilo- wy, arylowy, pierscien heterocykliczny lub ich pod¬ stawione pochodne, R2 oznacza atom wodoru, ro¬ dnik metylowy, atom fluoru lub chloru, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, chloru, fluoru, grupe hydroksy¬ lowa lub acyloksylowa albo grupe dwuwodoro (orto)fosforanowa oraz 16a,17a-acetale i ketale po¬ wyzszych pirazoli o wzorach 3 i 4, w których Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a L i M oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy lub ary¬ lowy albo razem z weglem, w którym sa zwiazane oznaczaja cykloalkil.We wszystkich powyzszych zwiazkach podwój¬ ne wiazanie moze wystepowac dodatkowo w pozy¬ cji A6. Sterydy te posiadaja duza aktywnosc prze¬ ciwzapalna i maja szczególnie skuteczne zastoso- 10 15 20 25 £0 wanie przy leczeniu zapalenia stawów i chorób pokrewnych, ze wzgledu na mozliwosc ich stoso¬ wania w malych dawkach i przez to zmniejszenia do minimum niepozadanych dzialan ubocznych przy dzialaniu podobnym do kortizonu.- Wedlug wynalazku powyzsze zwiazki wytwarza sie dzialajac na 16a,17a-dwuhydroksy-pregneno-4- lub pregnadieno-4,6-dion-3,20 o chronionym lancu¬ chu bocznym w atmosferze obojetnego gazu mrów¬ czanem alkilu i wodorkiem sodowym, w celu wy¬ tworzenia odpowiednich pochodnych zwiazku o wzorze 45, w którym R oznacza atom wodoru, posiadajacych w pozycji 2 grupe hydroksymetyle- nowa.Steryd rozpuszcza sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku takim jak benzen lub pirydyna, a uzyskany roztwór ochladza sie do temperatury pokojowej i poddaje reakcji z mrówczanem etylu. Po zasta¬ pieniu powietrza azotem, dodaje sie wodorek lub alkanolan sodowy i miesza calosc w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej.Zwiazek o wzorze 45 posiadajacy w pozycji 2 grupe hydroksymetylenowa poddaje sie reakcji z hydrazyna w atmosferze obojetnego gazu tworzac odpowiedni [3,2-c]-pirazol.Dzialajac na zwiazek 2-hydroksymetylenowy nizszym alkanolem w obecnosci czynnika kwaso¬ wego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, wy¬ twarza sie odpowiedni zwiazek 2-alkoksymetyle- nowy, czyli zwiazek o wzorze 45, w którym R 5369253692 3 oznacza rodnik alkilowy. Mieszanine zwiazku hy- droksymetylenowego z pochodna alkoksymetyle- nowa poddaje sie reakcji z jednopodstawiona hy¬ drazyna wytwarzajac ^N-podstawione [3,2-c] pira- zole. Mieszanine produktów rozdziela sie droga chromatografii.Jezeli zwiazek 2-hydroksymetylenowy poddaje sie reakcji bezposrednio z jednopodstawiona arylo- hydrazyna, bez posredniego tworzenia pochodnej 2-alkoksymetylenowej, to wytwarza sie zwykle izomer 2' w przewazajacej ilosci, podczas gdy w przypadku reakcji zwiazku 2-alkoksymetyleno- weg6 z jednopodstawiona arylohydrazyna otrzymu¬ je sie znaczne ilosci obu izomerów. W przypadku reakcji z jednopodstawionymi alkilohydrazynami, otrzymuje sie mieszaniny izomerów wychodzac za¬ równo od sterydu 2-hydroksymetylenowego jak i od sterydu 2-alkoksymetylenowego. Mieszanine izomerów otrzymuje sie równiez w wyniku reak¬ cji jednopodstawionej hydrazyny ze zwiazkiem 2-hydroksymetylenowym zanieczyszczonym zwiaz¬ kiem 2-alkoksymetylenowym, np. wskutek rekry¬ stalizacji, w obecnosci sladów alkoholu roztworu zwiazku 2-hydroksymetylenowego, z którego nie usunieto calkowicie kwasu.Jako jednopodstawione hydrazyny mozna stoso¬ wac w powyzszym procesie alkilohydrazyny, takie jak metylohydrazyna, etylohydrazyna, propylohy- drazyna, butylohydrazyna, jff-hydroksyetylohydra- zyna, cykloalkilohydrazyny, jednopodstawione hy¬ drazyny — pochodne pierscienia aromatycznego lub heterocyklicznego, jak fenylohydrazyna i podsta¬ wione fenylohydrazyny, takie jak o-, m- i p-chlo- rowcofenylohydrazyna, o-, m- i p-tolilohydrazyna, o-, m- i p-nitrofenylohydrazyna, 1-hydrazynonaf- talen, 2-hydrazynopirydyna, 3-hydrazynopirydyna, 4-hydrazynopirydyna, 2-hydrazynotiofen, 3-hydra- zynotiofen, tlenek 4-hydrazynopirydyny i 2-hydra- zynopirymidyna oraz aralkilohydrazyny takie jak benzylohydrazyna i fenyloetylenohydrazyna.W ten sposób mozna wiec wytwarzac odpowie¬ dnie N-podstawione [3,2-c] pirazole: N-alkilo-, jak N-metylo-, N-etylo-, N-butylo-, N-propylo-, N- -(/Miydroksyetylo)-, N-cykloalkilo-, N-podstawione pochodne pierscienia aromatycznego lub heterocy¬ klicznego jak N-fenylo- i N-podstawione fenylo- pochodne, takie jak o-, m- i p-chlorowcofenylo-, o-, m- i p-tolilo-, o-, m- i p-alkoksyfenylo-, o-, m- i p-nitrofenyleno-, N-(l"-naftylo)-, N-(2"-pirydy- lo)-, N-(3"-pirydylo)-, N-(4,/-pirydylo)-, N-(4" N'- -tlenopirydylo)-, N-(2//-pirymidylo)-, N-(2"-tiofe- nylo)-, N-(3"-tiofeno)-, N-aralkilo- jak N-benzylo- i N-fenylo-etenylb-[3,2-c]-pirazole.N-alkilo [3,2-c] pirazole mozna równiez wytwa¬ rzac droga bezposredniego alkilowania N-niepod- stawionych [3,2-c] pirazoli.Lancuch boczny moze byc chroniony przez utwo¬ rzenie 16a,17a-acetalu lub ketalu wraz z grupa czterowodoropiranylowa przy weglu-21 jak w zwiazku o wzorze 15, badz tez przez utworzenie grupy etylenodioksy przy weglu-20 i grupy acylo- wej przy weglu-21 jak w zwiazku o wzorze 26. 21-czterowodoropiranyloksy-16a,17a-(acetalo lub ketalo)-pregneno-4 lub pregnadieno-4,6 dion-3,20 wytwarza sie ze znanego 17,21-dwuhydroksy-pre- gneno-4- dionu-3,20 jak opisano w przykladach I—III i jak ilustruja to wzory 6—15.Zwiazek posiadajacy w polozeniu 20 grupe etyle¬ nodioksy, a w polozeniu 21 grupe acyloksylowa wy- 5 twarza sie ze znanego 17«,21-dwuhydroksy-pregne- no-4-dionu-3,20 jak opisano w przykladzie IV i przedstawiono wzorami 23—32. 16a,17a-dwuhydroksy-steryd przeprowadza sie w 16a,17a-acetal lub ketal dzialajac nan zwiazkiem 10 karbonylowym o wzorze 5, w którym L i M ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik alkilowy lub arylowy, albo razem z weglem, z którym sa zwiazane ozna¬ czaja cykloalkil. Na przyklad zawiesine wolnego 16a,17a,21-triolu w ketonie lub aldehydzie poddaje 15 sie reakcji z niewielka iloscia kwasu nadchloro¬ wego i zawiesza w temperaturze pokojowej do calkowitego rozpuszczenia. Szczególnie odpowiedni¬ mi do tego celu ketonami i aldehydami sa aldehyd octowy, keton metyloetylowy, cykloheksanon, ace- 20 tofenon i korzystnie aceton. Grupe 16a,17cc-aceto- nowa usuwa sie przez krótkie ogrzewanie z 60-pro¬ centowym kwasem mrówkowym. 21-acylo-pochodne N-podstawionych 21-hydro- ksy-16a,17a-dwuhydroksy-(acetalo lub ketalo)-20- 25 -keto-pregneno-4 (lub pregnadieno-4,6)-[3,2-c] pi¬ razoli wytwarza sie przez dzialanie jednym rów¬ nowaznikiem czynnika acylujacego, takiego jak bezwodnik benzoesowy, chlorek kwasu III-rzed. butanokarboksylowego, halogenek nizszego alka- 30 noilu, lub nizszy bezwodnik alkano-karboksylowy jak bezwodnik octowy lub propionowy albo bez¬ wodnik wielozasadowy, taki jak bezwodnik /?, /?- -dwumetyloglutarowy, bezwodnik bursztynowy itp., w obecnosci zasady organicznej takiej jak piry- 35 dyna. 21-acylo-pochodne N-niepodstawionych [3,2-c] pirazoli wytwarza sie na drodze reakcji tych pi¬ razoli z 2 równowaznikami czynnika acylujacego, w wyniku której tworzy sie N-acylopóchodna po- 40 siadajaca w pozycji 21 grupe acyloksylowa, a na¬ stepnie przez ogrzewanie tego zwiazku z wodnym roztworem kwasu octowego, usuwa sie grupe N-acylowa (zwiazki o wzorach 35 i 36).N-acylo-pochodne zwiazków 21-hydroksy wy- 45 twarza sie przez poddanie reakcji pochodnych ete- . ru N-niepodstawionego-21-czterowodoropiranylowe- go z czynnikiem acylujacym, takim jak bezwodnik benzoesowy, chlorek kwasu III-rzed. butano-kar- boksylowego, halogenek nizszego alkanoilu lub niz- 50 szy bezwodnik taki jak bezwodnik octowy lub bez¬ wodnik propionowy, albo bezwodnik wielozasado¬ wy, taki jak bezwodnik /?,/?-dwumetyloglutarowy, bezwodnik bursztynowy itp., w obecnosci zasady organicznej, takiej jak pirydyna. Grupe eteru 55 21-czterowodoropiranylowego usuwa sie nastepnie dzialaniem kwasu p-toluenosulfonowego na meta¬ nolowy roztwór sterydu (zwiazki o wzorach 37 i 38).W celu przeprowadzenia N-niepodstawionego pi- 60 razolu z grupa hydroksylowa w pozycji 21 o wzo¬ rze 19 w odpowiednia pochodna 21-dezoksylowa o wzorze 42, najpierw poddaje sie zwiazek 21-hy- droksylowy reakcji z chlorkiem metanosulfono- wym w srodowisku nie-wodnej zasady, w celu 65 wytworzenia zwiazku posiadajacego w polozeniu53692 6 21 grupe metylosulfonyloksylowa o wzorze 39, któ¬ ry ogrzewa sie z jodkiem metalu alkalicznego two¬ rzac 21-jodo-steryd o wzorze 41, a ten z kolei poddaje sie reakcji z kwasnym siarczynem metalu alkalicznego w celu wytworzenia pochodnej 21-de- zoksylowej o wzorze 42.W celu przeprowadzenia 21-hydroksy-N-niepod- stawionego pirazolu o wzorze 19 w odpowiednia pochodna 21-dezoksylowa przeprowadza sie naj¬ pierw N-niepodstawiony steryd w pochodna N-karbamoilowa przez dzialanie metanolowym roztworem cyjanianu potasowego, do którego do¬ dano uprzednio chlorowodór. Pochodna N-karba¬ moilowa przeksztalca sie nastepnie w inne pocho¬ dne jak przedstawiono wzorami 39—44, a grupe N-karbamoilowa usuwa sie przez dzialanie kwa¬ sem azotawym. 21-fluoro-pochodne wszystkich powyzszych zwiaz¬ ków wytwarza sie przez ogrzewanie odpowiedniego zwiazku posiadajacego w polozeniu 21 grupe mety¬ losulfonyloksylowa z fluorkiem metalu alkaliczne¬ go, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak dwu- metyloformamid. 21-chloro-pochodne wszystkich powyzszych zwiazków wytwarza sie przez ogrzewanie zwiazku posiadajacego w polozeniu 21 grupe metylosulfo¬ nyloksylowa z chlorkiem litowym w rozpuszczal¬ niku takim jak dwumetyloformamid.Estry 21-dwuwodoro(orto)fosforanowe wytwarza sie droga reakcji odpowiedniej 21-jodo-pochodnej z mieszanina fosforanu srebra i kwasu fosforowe¬ go. Zarówno sole jedno- jak i dwumetaliczne me¬ talu wytwarza sie droga zobojetnienia estru dwu- wodoro(orto)fosforanowego wodorotlenkiem meta¬ lu alkalicznego. Przez dzialanie dodatkowa iloscia metanolanu metalu alkalicznego przeprowadza sie N-acylopochodna (Ri = acyl) w wolna aminowa (Ri = H) sól dwumetaliczna metalu, z której wyo¬ sobnia sie dwuwodoro(orto)fosforan przez reakcje z zywica jonitowa (wzór 43). [3,2-c] pirazole, poddane reakcji z odpowiednim kwasem, tworza chlorowodorki, siarczany, chlora¬ ny ,nadchlorany, pikryniany i trójchlorooctany.Mozna równiez wytwarzac nowe farmaceutyczne kompozycje zawierajace nowe [3,2-c] pirazole wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku.Wszystkie wyzej omówione reakcje objasnione sa dokladniej na rysunkach. Ponizej podano zna¬ czenia poszczególnych podstawników wystepuja¬ cych we wzorach.We wzorach 6—14, LiM oznaczaja atom wodo¬ ru, rodnik alkilowy lub arylowy, albo razem z we¬ glem, z którym sa zwiazane, oznaczaja cykloalkil, R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, atom chloru lub fluoru, a linia kropkowana miedzy ato¬ mami wegla 6 i 7 wskazuje na to, ze w pozycji tej moze wystepowac powójne wiazanie.We wzorach 15—22, Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aralkilowy, cykloalkilowy, arylo¬ wy, pierscien heterocykliczny i ich podstawione pochodne, R2 oznacza atom wodoru, rodnik mety¬ lowy, atom chloru lub fluoru, LiM maja znacze¬ nie wyzej podane, a P oznacza pierscien pirazo- lowy.We wzorach 6, 23—31, 19 i 32, Ri i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane. Zwiazki o wzorach 31 i 32 obejmuja równiez ich AV6 analogi. W zwiazkach o wzorach 19 i 33 L i M maja znaczenie wyzej podane. P oznacza pierscien pirazolowy. v 5 We wzorach 33—29 R2, LiM maja znaczenie wyzej podane. Wzory te obejmuja równiez AV6 analogi tych zwiazków.We wzorach 19, 39—44 Ri, R2, L, M i P maja znaczenie wyzej podane. Wzory te obejmuja rów- io niez z14»6 analogi tych zwiazków.Reasumujac powyzsze,. sposób wytwarzania 11- -dezoksy- 16a,17a-dwuhydroksy-20 -keto -pregneno - -4- i -pregnadieno-4,6-[3,2-c] pirazoli o wzorach ogólnych 1 i 2, w których linia kropkowana mie- 15 dzy atomami wegla 6 i 7 wskazuje na to, ze w po¬ zycji tej moze wystepowac podwójne wiazanie, R' oznacza grupe fenylowa lub chlorowcofenylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, grupe acylo- ksylowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, lub gru- 20 pe fosforanowa oraz ich 16,17 acetali i -ketali po¬ lega na tym, ze 21-czterowodoropiranyloksy-16,17- -acetalo lub ketalo-pochodna albo 20-ketalo-po- chodna 16a,17a-dwuhydroksy-2-hydroksymetyleno- lub 2-alkoksymetyleno- pregneno-4- lub -pregna-: 25 dieno-4,6-dionu-3,20 o wzorze ogólnym 45, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a linia kropkowana miedzy atomami wegla 6 17 ma znaczenie podane poprzednio, poddaje sie reak¬ cji z nieco wiecej niz jednym równowaznikiem 30 jednopodstawionej hydrazyny, po czym grupe czte- rowodoropiranyloksylowa przeprowadza sie w gru¬ pe 21-hydroksylowa lub grupe 20-ketalowa prze¬ prowadza sie w grupe 20-keto i jezeli to pozadane grupe 16,17-acetalowa lub ketalowa przeprowadza 35 sie w grupe 16a,17a-dwuhydroksylowa albo grupe 16a,17a-dwuhydroksylowa przeprowadza sie w gru¬ pe 16,17-acetalowa lub ketalowa, i o ile to poza¬ dane, grupe 21-hydroksylowa przeprowadza sie w grupe acyloksylowa, zawierajaca 1—6 atomów 40 wegla lub w grupe fosforanowa.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Srodowisko fermentacyjne skla¬ dajace sie z 40 g skrobi, 25 g roztworu kukury- 45 dzianego, 5 g weglanu wapnia, 0,2% objetosciowo oleju jadalnego i 5 g ortofosforanu dwupotasowe- go na 1 litr zaszczepia sie 24-godzinna hodowla szczepu S. roseochromogenes Waksman 3689, wy¬ hodowana w srodowisku posiewowyhi skladajacym 50 sie z 30 g sacharozy, 20 g roztworu kukurydzia¬ nego, 5 g weglanu wapnia i 2 g siarczanu amono¬ wego na 1 litr. Wszystkie inkubacje odbywaja sie w temperaturze 26,5°C na wstrzasaczu. Po 24-go- dzinnym nawietrza'niu do butelek fermentacyjnych 55 wprowadza sie roztwór 17a,21-dwuhydroksy-pre- gneno-4-dionu-3,20, w dwumetyloformamidzie w ten sposób, aby koncowe stezenie dwumetylo- formamidu nie przekraczalo 2°/o objetosciowo, a koncowe stezenie sterydu wynosilo 250 mg na 60 1 litr. Fermentacje prowadzi sie az do momentu przeksztalcenia sie wiekszosci surowca, na eo wskazuje analiza bibulowa, po czym odsacza sie roz- czyn, ekstrahuje sie go -octanem etylowym i' steza.Droga chromatografii rozdzielczej wyosobnia' sie 65 16a,17a-21-trójhydroksy-pregneno-4-dion-3,20. «-¦¦¦¦7 53692 8 100 mg tego zwiazku ogrzewa sie w qagu 3 mi¬ nut z 10 ml acetonu, do którego dodano 1 krople stezonego kwasu solnego, po czym pozostawia sie miesza'nine w temperaturze pokojowej na 24 go¬ dziny. Nastepnie wlewa sie ja do rozcienczonego roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstrahu¬ je octanem etylowym. Po wymyciu ekstraktów, wysuszeniu ich do stanu suchego nad siarczanem magnezowym, otrzymuje sie 21-hydroksy-16a,17a- -izopropylidenodioksy-pregneno-4-dion-3,20.Postepujac jak wyzej, lecz z zastosowaniem rów¬ nowaznikowej ilosci innego aldehydu lub ketonu, wytwarza sie odpowiedni 16a,17a-acetal lub ketal.Do roztworu 100 mg 21-hydroksy-16a,17a-izopro- pylidenodioksy-pregneno-4-dionu-3,20 w 0,7 ml pi¬ rydyny dodaje sie 0*6 ml bezwodnika octowego i pozostawia sie mieszanine na noc w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie dodaje sie mieszanine wody z lodem i po 30 minutach ekstrahuje sie produkt octanem etylowym, po czym ekstrakt wy¬ mywa sie kolejno woda, lodowato zimnym kwasem IN siarkowym (do uzyskania pH warstwy wo¬ dnej = 1—3), nasyconym wodnym roztworem kwa¬ snego weglanu sodowego (do uzyskania pH war¬ stwy wodnej = 8) i woda (do uzyskania obojetnej warstwy wodnej). Roztwór etylooctanowy suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowuje sie rozpuszczalnik w prózni w temperaturze okolo 40°C. Produkt wykrystalizowuje sie z rozpuszczal¬ nika lub chromatografuje sie go na tlenku glino¬ wym i wyosobnia sie 21-octan 21-hydroksy-16a,17a- -izopropylidenodioksy-pregneno-4-dionu-3,20 przez krystalizacje odpowiedniego eluatu.Podobnie, lecz wychodzac od 6a-metylopocho- dnej lub jej ^IM-analogów 17a,21-dwuhyc|roksy- -pregneno-4-dionu-3,20, wytwarza sie odppwiedni 21-acetoksy-16a,I7a-izopropylidenodioksy-6a-mety- lo-pregneno - 4-dion-3,20, 21-hydroksy-16ar17a-izo- propylidenodioksy-pregnadieno-4,6-dion-3,20 lub 21- - hydroksy- 6- metylo-16a,17a-izopropylidenodioksy- -pregnadieno-4,6-dion-3,20.Przyklad II. Na mieszanine 2 g 21-octanu 21-hydroksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-pregne- no~4-dionu-3,20, 15 ml suchego dioksanu, 0,2 ml absolutnego etanolu i 2 ml ortomrówczanu etylo¬ wego, dziala sie 1,4 ml 5-procentowego kwasu siar¬ kowego w dioksanie i miesza calosc w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 0,5 godziny, po czym trak¬ tuje sie ja 1—2 ml pirydyny. Nastepnie dodaje sie powoli 25 ml wody, a w otrzymanym oleju zapo¬ czatkowuje sie krystalizacje przez pocieranie ba¬ gietka scian naczynia i zaszczepianie. Po odsacze¬ niu, wymyciu produktu mieszanina 40Vo dioksanu i wody i wysuszeniu, otrzymuje sie eter etylowy 3-enolu 21-octanu 21-hydroksy-16a,17a-izopropyli- denodioksy-pregneno-4-dionu-3,20. 250 mg tego zwiazku rozpuszcza sie w 5 ml su¬ chej pirydyny, uzyskana mieszanine ochladza sie do temperatury —20°C i w ciagu 3 minut prze¬ puszcza sie przez nia fluorek nadchlorylowy. Na¬ stepnie wlewa sie mieszanine do lodu z woda i eks¬ trahuje kilkakrotnie octanem etylowym. Warstwe organiczna wymywa sie najpierw rozcienczonym kwasem solnym, a potem 5-procentowym kwasnym weglanem sodowym i suszy. Po usunieciu rozpusz¬ czalnika pozostawia sie osad przez noc w tempera¬ turze pokojowej z okolo 5 cm3 nasyconego roztwo¬ ru chlorowodoru w chloroformie. Po usunieciu chloroformu otrzymuje sie 21-octan 6a-fluoro-21- 5 -hydroksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-pregneno- -4-dionu-3,20. 385 mg surowego eteru etylowego 3-enolu 21- -octanu 21-hydroksy-16a,17a-izopropylidenodioksy- -pregneno-4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 10 ml ace- io tonu zawierajacego 0,17 g octanu sodowego w 1,7 ml wody i ochladza sie mieszanine do temperatury 0°C. Nastepnie dodaje sie 170 mg N-chloroimidu kwasu bursztynowego, a zaraz potem 0,17 ml kwa¬ su octowego lodowatego. Mieszanine reakcyjna 15 miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 1,5 godziny, po czym wlewa sie ja do lodowatej wody i eks¬ trahuje octanem etylowym. Po usunieciu wysuszo¬ nego rozpuszczalnika pozostawia sie osad przez noc w temperaturze pokojowej z okolo 5 cm3 nasyco¬ no nego roztworu chlorowodoru w chloroformie. Po usunieciu chloroformu otrzymuje sie 21-octan 6a- -chloro-21-hydroksy - 16a,17a-izopropylidenodidksy- -pregneno-4-dionu-3,20. 100 mg 21-octanu 6a-fluoro-21-hydroksy-16a,17a- 25 -izopropylidenodioksy-pregneno-4-dionu-3,20, 5 cm3 dioksanu, 50 mg dwucyjanodwuchlorobenzochinonu i 10 mg kwasu p-tolueno-sulfonowego poddaje sie orosieniu w atmosferze azotu w ciagu nocy. Po ekstrahowaniu produktu octanem etylowym, wy- 30 myciu go wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda, oraz wysuszeniu do stanu suchego, otrzy¬ muje sie 21-octan 6-fluoro-21-hydroksy-16a,17a- -izopropylidenodioksy-pregnadieno-4,6-dionu-3,20. 500 mg 21-octanu 6-fluoro-21-hydroksy-16a,17a- -propylidenodioksy-pregnadieno-4,6-dionu-3,20 roz¬ puszcza sie w 2,4 ml czystego metanolu i poddaje 10-minutowej reakcji z 0,9 ml 1,33 N roztworu metanolanu sodowego w metanolu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepnie zobojet¬ nia sie alkanolan kwasem octowym, po czym su¬ szy sie mieszanine do stanu suchego i przemywa n-heksanem. Po wymyciu osadu woda, odsaczeniu go i wysuszeniu do stalej wagi. otrzymuje sie 21 -hydroksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-pregna- 45 dieno-4,6-dionu-3,20.Podobnie jak w dwóch ostatnich procesach, lecz stosujac jako substancje wyjsciowe zwiazki 6-chlo- rowe zamiast zwiazków 6-fluorowych, wytwarza Fn sie odpowiednie 6-chloropochodne. 50 Przyklad III. W ponizszych procesach, zilu¬ strowanych na rysunku 15—22, jako substancje wyjsciowa stosuje sie 21-hydroksy-16a,17a-izopro- pylidenodioksy-pregneno-4-dion-3,20. Mozna rów- 55 niez prowadzic te procesy stosujac jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorach 8, 12 i 14. 500 mg 21-hydroksy-16a,17a-izopropylidenodio- ksy-pregneno-4-dionu-3,20 zawiesza sie w 25 ml 2,3-dwuwodoropiranu, po czym dodaje sie kilka 60 kropel stezonego kwasu solnego i w ciagu 6 godzin miesza sie calosc, a nastepnie steza sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem. Osad rozciera sie z eterem naftowym i po przekrystalizowaniu go z mieszaniny chlorku metylenu z eterem naftowym 65 lub eteru z eterem naftowym, otrzymuje sie 21-& 53^92 10 - czterowodoropiranyloksy - lec^ncHizopropylideno- dióksy-pregneno-4-dion-3,20. 350 mg 21-czterowodoropiranylóksy-16a,17a-izo- propylidenodioksy-pregneno-4-dionu-320 rozpusz¬ cza sie w 25 ml suchego goracego benzenu, po czym ochladza sie uzyskany roztwór do temperatury po¬ kojowej i traktuje sie go 1 ml swiezo destylowa¬ nego mrówczanu etylowego. Powietrze w ukladzie zastepuje sie azotem i dodaje sie 560 g wodorku sodowego w postaci 5S-procentowej dyspersji w oleju skalnym. Ponownie odpowietrza sie uklad i wypelnia go azotem i przez cala noc miesza. Na¬ stepnie wlewa sie mieszanine do nadmiaru nasy¬ conego wodnego roztworu dwuwodoro(orto) fosfo* ranu sodowego i czterokrotnie ekstrahuje sie pro¬ dukt benzenem. Ekstrakty organiczne wymywa sie trzykrotnie woda i suszy nad siarczanem sodo¬ wym. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie surowy produkt, który rozpuszcza sie w eterze i oczyszcza jako sól sodowa droga ekstrakcji 10-procentowym roztworem weglanu sodowego.Nastepnie ponownie zakwasza sie alkaliczne eks¬ trakty nadmiarem nasyconego wodnego roztworu dwuwodoro (orto) fosforanu sodowego i ekstrahu¬ je eterem i chloroformem. Po wysuszeniu polaczo¬ nych ekstraktów organicznych nad siarczanem so¬ dowym i odparowaniu ich do stanu suchego, otrzy¬ muje sie 21-czterowodóropiranyloksy-2-hydroksy- metyleno-166,17tf-izopropylidenodioksy-pregneno-4- dion-3,20 i (albo) jego estry (mrówczany). 565 tog 21-czterowodoropiranyloksy-2-hydroksy- metyleno-16a,17a-izopropylidenodioksy-pregneno-4- -dionu-3,20 i (albo) jego estru (mrówczanu) roz¬ puszcza sie w 9 ml absolutnego etanolu i traktuje 60 mg (1,2-równowaznika) roztworu wodzianu hy- drazynowego rozpuszczonego w 1 ml absolutnego etanolu. Mieszanine te poddaje sie orosieniu w atmosferze azotu w ciagu okolo 3 godzin, po czym Odparowuje sie ja do stanu suchego pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly osad wymywa sie trzykrotnie zimna woda, a bezpostaciowy staly produkt suszy sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 80 °C w wysokiej prózni. Nastepnie rozpuszcza sie go ponownie w 30 ml metanolu i 5 ml meta¬ nolu sodowego w metanolu i pozostawia sie w atmosferze stzótu na 10 minut. Po zobojetnieniu alkanolanu kwasem octowym, rozcienczeniu mie¬ szaniny' octanem etylowym, wymyciu jej woda i usunieciu wysuszonego rozpuszczalnika otrzymuje sie 21-czterowodoropiranyloksy-16a,17a-izbpropyli- denodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Do roztworu 0,5 milimola 21-citórowodoropirany- loksy-2-hydroksy-metyleno-16a,17a-iEopropylideno- dioksy-pregneno-4-dionu-3,20 i (albo) jego estru (mrówczanu) w okolo 3 ml absolutnego etanolu, dodaje sie1 0,6 milimola octanu sodowego a na¬ stepnie 0,6 milimola siarczanu metylohydrazyno- wego, po czym poddaje sie te mieszanine 40-minu- towemu orosieniu w atmosferze azotu i odsacza sie ja na goraco. Po wysuszeniu przesaczu rozpuszcza sie powstaly osad ponownie w 50 ml metanolu i 10 ml 1,33 N roztworu metanolanu sodowego w metanolu i pozostawia sie w atmosferze azotu na 10 minut. Po zobojetnieniu alkanolanu kwasem octowym, rozcienczeniu mieszaniny octanem etylo¬ wym; wymyciu jej woda i Usunieciu rozpuszczal¬ nika, otrzymuje sie glównie l'*metylo-21-czterowo- doropiranyloksy -l -keto^pregneno-4-[3,2-c]-pirazoL 5 Mieszanine 565 mg 21-czterowodoropiranyloksy- -2-hydroksymetyleno-16a,17a-izopropylidenodioksy- -pregneno-4-3,20 i (albo) jego estru (mrówczanu) oraz 130 mg (1,2-równowaznika) fenylohydrazyny poddaje sie orosieniu w atmosferze azotu v8ml absolutnego etanolu w ciagu okolo 3 godzin, po czym suszy sie mieszanine, dodaje wody i odsa¬ cza produkt, który po wymyciu kolejno woda, roz¬ cienczonym kwasem, woda i eterem naftowym, roz¬ puszcza sie ponownie w 50 ml metanolu i 10 ml 1,33 N roztworu metanolanu Bodowego w metanolu i pozostawia sie w atmosferze azotu na 10 minut.Po zobojetnieniu alkanolanu kwasem octowym, rozcienczeniu mieszaniny octanem etylowym, wy¬ myciu jej woda i usunieciu suchego rozpuszczalni¬ ka otrzymuje sie 2'-fenylo«21-czterowodoropirany- loksy-16tf»17a-propylidenodtofcsy-20-keto-pregneno- -4-[3,2-c] pirazol. r Mieszanine T-fenylo- i 2,-fenylo-21-czteroworo- piranyloksy-16a,17a-propylidenodioksy-20-keto-pre- gneno-4-[3,2-c]-pirazolu wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: 1 g 21-czterowodoropiranylokBy-2-hy- droksymetyleno -16a,17a-izopropylidenodioksy-pre- gneno-4-dionu-3,20 i (albo) jego estru (mrówczanu) w 50 ml suchego dioksanu poddaje sie dzialaniu nadmiaru eterowego roztworu dwuazometanu w ciagu 1 godziny, po czym suszy sie mieszanine reakcyjna w prózni do stanu niemal suchego, do¬ daje sie octanu etylowego i wymywa warstwe organiczna dwukrotnie 2N wodnym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego, a nastepnie woda. Po wysu¬ szeniu ekstraktu octanowego i stezeniu produktu w prózni, droga chromatografii na zelu krzemion¬ kowym otrzymuje sie 21-czterowodoropiranyloksy- -2-metoksymetyleno- 16a,17a - izopropylidenodioksy- -pregnenó-4-dion-3,20.Mieszanine 500 mg powyzszego 2-tnetoksymety- leno-sterydu, 10 ml etanolu i 130 mg (1,2 równo¬ waznika) fenylohydrazyny ogrzewa sie w atmosfe¬ rze azotu do rozpuszczenia, po czym pozostawia sie ja przez noc w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciencza sie mieszanine reakcyjna octanem etylowym, wymywa sie dwu¬ krotnie 2N kwasem siarkowym, dwukrotnie 2,5 N roztworem wodorotlenku sodowego i dwukrotnie woda. Po wysuszeniu ekstraktu octanowego, steze¬ niu go i chromatografowaniu na zelu krzemionko¬ wym lub Florisilu, otrzymuje sie T-fenylo- i 2,-fe- nylo-21-czterowodoropiranyloksy-16a17a-izopropy- lidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Próbke 565 mg 21-czterowodoropiranyloksy-2-hy- droksymetyleno - 16a,17a- izopropylidenodioksy-pre- gneno-4-dionu-3,20 i (albo) jego estru (mrówczanu) zawiesza sie w 10 ml etanolu i poddaje reakcji z 100 mg (1,2 równowaznika) octanu sodowego, a nastepnie dodaje sie 195 mg (1,2 równowaznika^ chlorowodorku p-fluorofenylohydrazyny. Powietrze zastepuje sie azotem i podnosi sie temperature mieszaniny do temperatury wrzenia. Po 1-godzin- nym orosieniu suszy sie mieszanine. Uzyskany osad rozpuszcza sie w eterze, Warstwe eterowa traktuje 15 20 25 30 85 40 46 50 55 6011 53692 12 sie trzykrotnie 2,5 N kwasem solnym, trzykrotnie 2,5 N roztworem wodorotlenku sodowego i wreszcie woda. Nastepnie suszy sie warstwe eterowa nad siarczanem magnezowym, odsacza i po stezeniu jej do stanu suchego pod próznia, rozpuszcza sie ponownie w 50 ml metanolu i 10 ml 1,33 N roz¬ tworu metanolanu sodowego w metanolu i pozo¬ stawia sie na 10 minut w atmosferze azotu. Po zobojetnieniu alkanolanu kwasem octowym, wy¬ myciu woda i usunieciu rozpuszczalnika, otrzymuje sie 2'-(p-fluorofenylo)-21-czterowodoropiranyloksy- -16a,17a -izopropylidenodioksy -20 -keto-pregneno-4- -[3,2-c] pirazol.Mieszanine l'-(p-fluorofenylo)- i 2,-(p-fluorofe- nylo)-21-czterowodóropiranyloksy-16a,17a-izopropy- lidenodioksy- 20-keto - pregneno - 4 - [3,2 - c] pirazolu wytwarza sie w nastepujacy sposób: 1 g 21-cztero- wodoropiranyloksy-2-hydroksymetyleno-16a,17a-izo- propylidenodioksy-pregneno-4-dionu-3,20 i (alboj) je¬ go estru (mrówczanu) w 50 ml suchego dioksanu traktuje sie przez 1 godzine nadmiarem eterowego roztworu dwuazometanu, po czym suszy sie mie¬ szanine reakcyjna do stanu niemal suchego pod próznia, dodaje sie octanu etylowego i warstwe organiczna wymywa sie dwukrotnie 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie woda. Po wysuszeniu ekstraktu octanowego i ste¬ zeniu go pod próznia droga chromatografii na obo¬ jetnym tlenku glinowym, otrzymuje sie 21-cztero- wodoropiranyloksy-2-metoksymetyleno-16cU7a-izo- propylidenodioksy-pregneno-4-dion-3,20.Mieszanine 500 mg 2-metoksymetyleno-pocho- dnych, 100 ml etanolu i 1 ml p-fluorofenylohydra- zyny ogrzewa sie w atmosferze azotu do rozpusz¬ czenia, po czym pozostawia sie ja przez noc w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej.Nastepnie rozciencza sie mieszanine reakcyjna octanem etylowym, wymywa ja dwukrotnie 2N kwasem siarkowym, dwukrotnie 2,5 N roztworem wodorotlenku sodowego i dwukrotnie woda. Po wysuszeniu ekstraktów octanowych, stezeniu ich i chromatografowaniu na obojetnym tlenku glino¬ wym, otrzymuje sie r-(p-fluorofenylo)- i 2'-(p- -fluorofenylo) - 21-czterowodoropiranyloksy-16a,17a- -izopropylidenodioksy -20 -keto -preg!neno-4-[3,2-c]- -pirazol.Podobnie, lecz stosujac kazda z podanych powy¬ zej jednopodstawionych hydrazyn, otrzymuje sie odpowiednie 1'- i 2,-podstawione pochodne 21-czte- rowodoropiranyloksy-16a,17a-izopropylidenodioksy- -20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazoli. 40 mg 21-czterowodoropiranyloksy-16a,17a-izo- propylidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pira¬ zolu rozpuszcza sie w 0,5 ml metanolu i traktuje 1,82 ml roztworu 500 mg wodzianu kwasu p-tolue- nosulfonowego w 25 ml metanolu. Mieszanine te utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a osad traktuje sie 3 ml octanu etylowego, po czym odsacza sie substancje nierozpuszczalna, a warstwe organiczna wymywa sie dwukrotnie 2 ml 10-procentowego kwasnego weglanu sodowego i dwukrotnie 2 ml wody. Uzy¬ skany produkt suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym i odsacza, a rozpuszczalnik usuwa sie w laz¬ ni parowej. Po zmieszaniu osadu z niewielka ilo¬ scia chlorku metylenu, odsaczeniu masy i wysusze¬ niu jej pod próznia, otrzymuje sie 23 mg 21-hydro- ksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno- 5 -4-[3,2-c] pirazolu.Do 150 ml wrzacego 60-procentowego kwasu mrówkowego dodaje sie 1,5 g 21-hydroksy-16a,17a- izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pi¬ razolu. Po 20 minutach ochladza sie roztwór, wle- 10 wa sie go do wody z lodem i po 18 godzinach od¬ sacza i suszy 16a»17a-21-trójhydroksy-20-keto-pre- gneno-4- [3,2-c]-pirazol.Do roztworu 100 mg 21-hydroksy-2,-fenylo- -16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno-4- 15 [3,2-c]-pirazolu w 2 ml pirydyny dodaje sie 0,5 ml bezwodnika octowego i pozostawia sie mieszanine przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie wode z lodem i po 30 minutach eks¬ trahuje sie produkt octanem etylowym. Ekstrakt 20 octanowy wymywa sie kolejno woda, lodowato zimnym IN kwasem siarkowym (do uzyskania war¬ tosci pH warstwy wodnej = 1—3), nasyconym wo¬ dnym roztworem kwasnego weglanu sodowego (do uzyskania pH warstwy wodnej = 8) i woda (do 25 zobojetnienia warstwy wodnej). Nastepnie oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze okolo 40 °C pod obnizonym cisnieniem i wreszcie kry¬ stalizuje sie produkt z rozpuszczalnika lub chroma- tografuje sie go na tlenku glinowym i droga krysta- 80 lizacji odpowiedniego eluatu otrzymuje sie 21-octan 21 -hydroksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto- -2'-fenylo-pregneno-4-[3,2-c]-pirazolu.Do roztworu 100 mg 16a,17a-21-trójhydroksy-20- -keto-2,-fenylo-pregneno-4-[3,2-c]-pirazolu w 0,7 ml 35 pirydyny dodaje sie 0,6 ml bezwodnika octowego i pozostawia sie mieszanine przez noc w tempera¬ turze pokojowej, po czym dodaje sie wode z lodem i po 30 minutach ekstrahuje sie produkt octanem etylowym. Ekstrakt octanowy wymywa sie kolejno 40 woda, lodowato zimnym IN kwasem siarkowym (do pH warstwy wodnej = 1—3), nasyconym wo¬ dnym roztworem kwasnego weglanu sodowego (do pH = 8) i woda (do zobojetnienia warstwy wodnej).Nastepnie suszy sie roztwór octanowy bezwodnym 45 siarczanem sodowym i oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik w temperaturze okolo 40°C pod próznia.Po wykrystalizowaniu produktu z rozpuszczalnika lub chromatografowaniu na tlenku glinowym i wy¬ krystalizowaniu z odpowiedniego eluatu, otrzymuje 50 sie 16a,21-dwuacetoksy-17a-hydroksy-20-keto-2,-fe- nylo-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Podobnie jak w powyzszych procesach, lecz z za¬ stosowaniem jako substancji wyjsciowej 21-hydro- ksy - 16a»17 aJizopropylidenodioksy-6a-metylo-preg- 55 neno-4-dionu-3,20, wytwarza sie 2,-fenylo i 2'-(p- -fluorofenylo)-pochodne 21-hydroksy-16a,17a-izo- propylidenodioksy- 6a- metylo - 20 -keto-pregneno-4- [3,2-c] pirazolu, 21-octan 21-hydroksy-16a,17a-izo- propylidenodioksy- 6a-metylo-20-keto-pregneno- 4 - 6o [3,2-c] pirazolu. 16a,17a,21-trójhydroksy-6a-metylo- -20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazol i 16a,21-dwuace- toksy-6a-metylo-20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazol.Podobnie jak w powyzszych procesach, lecz z za¬ stosowaniem jako substancji wyjsciowej 21-hydro- 65 ksy - 16a,17a-(izopropylidenodioksy-pregnadieno-4,6-53692 13 14 -dionu-3,20, wytwarza sie 2'-fenylo- i 2,-(p-fluoro- fenylo)-pochodne 21-hydroksy-16a,17a-izopropylide- nodioksy-20-keto-pregnadieno-4,6-[3*2-c] pirazolu, 21 -hydroksy - 16a,17a- izopropylidenodioksy-20-keto- -pregnadieno-4,6-[3,2-c] pirazol, 21-octan 21-hydro- ksy -16a,lla-izopropylidenodioksy-201- keto-pregna- dieno-4,6-[3,2-c] pirazolu i 16a,17a,21-trójhydroksy- -20-keto-pregnadieno-4,6-[3,2-c] pirazol.Podobnie jak w powyzszych procesach, lecz z za¬ stosowaniem jako substancji wyjsciowej 6-fluoro- -21-hydroksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-pregna- dieno-4,6-dionu-3,20, wytwarza sie 2'-fenylo i 2'-(p- -fluorofenylo)-pochodne 6-fluoro-21-hydroksy-16a, 11a - izopropylidenodioksy-20-keto-pregnadieno - 4,6- [3,2-c] pirazolu, 6-fluoro-21-hydroksy-16a,17a-izo- propylidenodioksy-20-keto-pregnadieno-4,6- [3,2-c] - pirazol, 21-octan 6-fluoro-21-hydroksy-16a,17a-izo- propylidenodioksy-20-keto-pregnadieno-4,6- [3,2-c] - pirazolu i 6-fluoro-16a,17a,21-trójhydroksy-20-ke- to-pregnadieno-4,6-[3,2-c] pirazol.Podobnie jak w powyzszych procesach, lecz z za¬ stosowaniem jako substancji wyjsciowej 21-hydro- ksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-6-metylo-pregna- dieno-4,6-dionu3,20, wytwarza sie 2,-fenylo- i 2'-(p- -fluorofenylo)-pochodne, 21-hydroksy-16a,17a-izo- propylidenodioksy- 6-metylo -20-keto-pregnadieno- -4,6-[3,2-c] pirazolu, 21-hydroksy-16a,17a-izopropy- lidenodioksy - 6-metylo - 20 - keto-pregnadieno- 4,6 - -[3,2-c] pirazol, 21 octan 21-hydroksy-16a,17a- -izopropylidenodioksy-6-metylo-20 - keto-pregnadie- no-4,6-[3,2-c] pirazolu.Przyklad IV. W ponizszych procesach, zilu¬ strowanych na rysunku wzorami 6, 23—32, jako substancje wyjsciowa stosuje sie 17a,21-dwuhydro- ksy-pregneno-4-dion-3,20, lecz mozna stosowac takze zwiazki zawierajace rodnik metylowy, chlor lub fluor w polozeniu 6 i A*** analogi tych zwiaz¬ ków.Mieszanine 500 mg 17a,21-dwuhydróksy-pregne- no-4-dionu-3,20, 4 ml glikolu etylenowego, 25 ml benzenu i 25 mg jednowodzianu kwasu p-tolueno- sulfonpwego poddaje sie orosieniu w odwadnia- czu Deana-Starka w ciaga 8 godzin, po czym ochladza sie mieszanine i dodaje don niewielka ilosc pirydyny i octanu etylowego. Po ekstrakcji rozcienczonym kwasnym weglanem sodowym, war¬ stwy organiczne suszy sie i usuwa rozpuszczalniki pod próznia. Cala surowa substancje rozpuszcza sie w 2 ml pirydyny i 2 ml bezwodnika octowego i pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie suszy sie mieszanine w wyparce obrotowej przy pompie olejowej, a suchy osad roz¬ puszcza sie w octanie etylowym i wymywa roz¬ cienczonym kwasnym weglanem sodowym. Po wy¬ suszeniu warstwy octanowej i usunieciu octanu etylowego w prózni, droga chromatografii na za¬ sadowym tlenku glinowym, otrzymuje sie 21-octan 3f,20 -bis(etylenodioksy) - 17a,21 -dwuhydroksy-preg- nenu-5.Do mieszanego roztworu 850 mg 21-octanu 3£,20- -bis(etylenodioksy)-17a,21-dwuhydroksy-pregnenu-5 w 5 ml pirydyny w temperaturze —5°C wkrapla sie 0,45 ml chlorku tionylu i po 18 godzinach wle¬ wa sie mieszanine do mieszanego roztworu kwa¬ snego weglanu sodowego z lodem* Po ekstrakcji produktu chloroformem oraz po wysuszeniu i usu¬ nieciu warstwy chloroformowej, droga chromato¬ grafii na zasadowym tlenku glinowym otrzymuje sie 21-octan 3£,20-bis(etylenodioksy)-21-hydroksy- 5 -pregnadienu-5,16.Do mieszanego roztworu 465 mg 21-octanu 3f, 20-bis (etylenodioksy)-21-hydroksy-pregnadienu- -5,16 w 10 ml benzenu i 0,3 ml pirydyny wkrapla sie roztwór 266 mg czterotlenku osmu w 5 ml io benzenu. Po uplywie 1 godziny dodaje sie 12 ml metanolu, a nastepnie roztwór 1,3 g siarczynu so¬ dowego i 1,3 g kwasnego weglanu potasowego w 18 ml wody. Mieszanine te miesza sie szybko w ciagu 3 godzin, po czym odsacza sie ja, a zebra- 15 ny czerwono-brunatny produkt staly ekstrahuje sie calkowicie goracym octanem etylowym. Po wymy¬ ciu polaczonych warstw organicznych woda i wy¬ suszeniu ich do stanu suchego, a nastepnie prze- krystalizowaniu z metanolu, otrzymuje sie 21 octan 20 3£,20-bis (etylenodioksy)-16a,17a,21-trójhydroksy- -pregnenu-5.Roztwór 150 mg 21-octanu 3f,20-bis(etylenodio- ksy)-16a,17a,21-trójhydroksy-pregnenu-5 w 3 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie w lazni 25 parowej w ciagu 20 minut, po czym wlewa sie go do wody z lodem i ekstrahuje chloroformem. War¬ stwe organiczna wymywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, az do calkowitego usuniecia kwasu. Po odparowaniu chloroformu 30 i chromatografowaniu osadu na zasadowym tlenku glinowym otrzymuje sie frakcje, która po prze- krystalizowaniu z metanolu jest 21-octan 20-me- tylenodioksy-16a, 17a, 21-trójhydroksy-pregnen-4- -onu-3. 35 500 mg powyzszego produktu rozpuszcza sie w 2,4 ml czystego metanolu i poddaje reakcji z 0,9 ml 1,33 N roztworu metanolu sodowego w me* tanolu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu w ciagu 10 minut. Nastepnie zobojetnia sie 40 alkanolan kwasem octowym, suszy sie mieszanine i splukuje n-heksanem. Po wymyciu osadu woda, odsaczeniu go i wysuszeniu do stalej wagi, otrzy¬ muje sie 20-etylenodioksy-16a,17a,21-trójhydroksy- -pregnen-4-on-3. 45 Zawiesine 610 mg . 2O-etylenodioksy-10a,17a^l'? -trójhydroksy-pregnen-4*onu-3 w 50 ml suchego benzenu miesza sie w ciagu 19 godzin w atmosfe¬ rze azotu z 1 ml mrówczanu etylowego i 450 mg zawiesiny okolo 54 procentowego wodorku sodo- 50 wefi° w ropie naftowej w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie dodaje sie dalszy 1 ml mrówczanu etylowego i 350 mg wodorku sodowego. Po 2 go¬ dzinach ochladza sie mieszanine reakcyjna w ka¬ pieli lodowej i zakwasza nadmiarem wodnego roz- 55 tworu dwuwodoro (orto) fosforanu sodowego. Po rozdzieleniu warstw ekstrahuje sie faze wodna eterem, octanem etylowym i chlorkiem metylenu.W celu usuniecia zanieczyszczen ekstrahuje sie po¬ laczone warstwy organiczne kwasnym weglanem eo sodowym, a produkt ekstrahuje sie 2-procentowym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Uzy* skany po zakwaszeniu ekstraktów alkalicznych! rozcienczonym kwasem solnym prpdukt rozpuszcza sie w chlorku metylenu i po odsaczeniu i odparo- 65 waniu do stanu suchego, otrzymuje sie:20-etylenoH53692 15 16 dioksy - 16a,17a,21 - trójhydroksy - 2 -hydroksymetyle- no-pregnen-4-on-3 i (albo) jego estry (mrówczany). 25 mg 20-etylenodioksy-16a,17a,21-trójhydroksy- -2-hydroksymetyleno-pregnen-4-onu-3 i (albo) je¬ go estru (mrówczanu) rozpuszcza sie w 0,6 ml etanolu, po czym dodaje sie 0,032 ml reagentu wytworzonego przez rozpuszczenie 0,48 ml wodzia- nu hydrazyny w 0,96 ml etanolu i mieszanine te poddaje sie orosieniu w atmosferze azotu w ciagu 45 minut. Substancje lotne usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a osad ekstrahuje sie goracym chlorkiem metylenu. Roztwór metylenowy odsacza sie w celu usuniecia substancji nierozpuszczalnych i suszy do stanu suchego* po czym ponownie roz¬ puszcza sie osad w 3 ml metanolu i 0,5 metanola- nu sodowego w metanolu i pozostawia sie w atmo¬ sferze azotu na 10 minut. Po zobojetnieniu alkano- lanu kwasem octowym, rozcienczeniu mieszaniny octanem etylowym, wymyciu jej woda i usunieciu wysuszonego rozpuszczalnika, otrzymuje sie 20- -etylenodioksy-16a,17a,21-trójhydroksy-pregneno-4- -[3,2-c] pirazol.Mieszanine r-metylo i 2'-metylo-20-etyleno-dio- ksy-16a,17a,21-trójhydroksy-pregneno-4-[3,2 - c] -pi- razolu wytwarza sie w nastepujacy sposób: 1 g 20-etylenodioksy- 16a,17«,21 -trójhydroksy-2-hydro- ksymetyleno-pregnen-4-onu-3 i (albo) jego estru (mrówczanu), 200 ml metanolu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego pozostawia sie w tempera¬ turze pokojowej, po czym rozciencza sie mieszanine woda i ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakt octanowy wymywa sie dwukrotnie 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie woda. Po wysuszeniu ekstraktu octanowego i ste¬ zeniu pod próznia otrzymuje sie zadany 20-etyle¬ nodioksy-16a,17a,21-trójhydroksy^2-metoksymetyle- no-pregnen-4-on-3.Mieszanine 500 mg powyzszej 2-metoksymetyle- no-pochodnej, 100 ml etanolu i 1 ml metylohydra- zyny ogrzewa sie w atmosferze azotu do rozpusz¬ czenia, po czym pozostawia sie ja w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez noc. Na¬ stepnie rozciencza sie mieszanine octanem etylo¬ wym, wymywa dwukrotnie 2N kwasem siarko¬ wym, dwukrotnie 2,5N roztworem wodorotlenku sodowego i dwukrotnie woda. Ekstrakt octanowy suszy sie i steza. Po chromatografowaniu go na Florisilu lub zelu krzemionkowym otrzymuje sie r-metylo i 2,-metylo-20-etylenodioksy-16a,17a,21- trójhydroksy-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Mieszanine 90 mg 20-etylenodioksy-16a,17a,21- -trójhydroksy-2-hydroksymetyleno-pregnen-4-onu- -3 i jego mrówczanów oraz 0,028 mg fenylohydra¬ zyny poddaje sie orosieniu w atmosferze azotu w 1,2 ml absolutnego etanolu w ciagu okolo 50 mi¬ nut, po czym wysusza sie mieszanine, dodaje wody i odsacza sie produkt otrzymujac bezpostaciowa stala substancje, która rozpuszcza sie ponownie w 8 ml metanolu i 2 ml IN roztworu metanolanu sodowego w metanolu i pozostawia na 10 minut w atmosferze azotu. Po zobojetnieniu alkanolanu kwasem octowym, rozcienczeniu mieszaniny octa¬ nem etylowym, wymyciu jej woda i usunieciu roz¬ puszczalnika, otrzymuje sie 2'-fenylo-20-etylenodio- ksy-16a,17a,21-hydroksy-pregneno-4-[3,2-c] pirazol.Mieszanine T-fenylo- i 2'-fenylo-20-etylenodio- ksy-16a,17a,21-trójhydroksy-pregneno-4-[3,2-c] pi- razolu wytwarza sie w nastepujacy sposób: mie¬ szanine 1 g 20-etylenodioksy-16a,17a,21-trójhydro- 5 ksyr2-hydroksymetyleno-pregnen-4-onu-3 i jego mrówczanów, 200 ml metanolu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza sie mieszanine woda i ekstrahuje octanem etylowym. io Ekstrakt octanowy wymywa sie dwukrotnie 2N w©dnym roztworem wodorotlenku sodowego, a na¬ stepnie woda, po czym ekstrakt octanowy suszy sie i steza pod próznia. Droga chromatografii na wymytym kwasem tlenku glinowym i eluowaniu 15 mieszaninami eteru z chloroformem otrzymuje sie 20-etylenodioksy- 16a,17a,21 -trójhydroksy- 2 -meto- ksymetyleno-pregnen-4-on-3.Mieszanine 500 mg powyzszego 2-metoksymety- leno-sterydu, 100 ml etanolu i 1 ml fenylohydra- 20 zyny ogrzewa sie w atmosferze azotu. Nastepnie rozciencza sie mieszanine octanem etylowym i wy¬ mywa dwukrotnie 2N kwasem siarkowym, dwu¬ krotnie 2,5 N roztworem wodortlenku sodowego i dwukrotnie woda. Po wysuszeniu ekstraktu octa- 25 nowego, stezeniu go i chromatografowaniu na Flo¬ risilu (aktywowanym krzemianie magnezowym wytworzonym sposobem wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.393.625) lub zelu krzemionkowym, otrzymuje sie r-fenylo- i 2'- 30 -fenylo -20 -etylenodioksy- 16a,17a,21 -trójhydroksy- -pregneno-4-[3,2-c]-pirazol. 111,5 mg 20-etylenodioksy-16a,17a,21-trójhydro- ksy-2-hydroksymetyleno-pregnan-4-onu-3 i (albo) jego estrów (mrówczanów) zawiesza sie w 2,5 ml 35 etanolu i poddaje reakcji z 24,5 mg octanu sodo¬ wego, a nastepnie dodaje sie 48,5 mg chlorowodor¬ ku p-fluorofenylohydrazyny. Powietrze zastepuje sie azotem i podwyzsza sie temperature mieszaniny do wrzenia. Po 1-godzinnym orosieniu wysusza sie 40 mieszanine, osad rozpuszcza sie w eterze i war¬ stwe eterowa wymywa sie trzykrotnie 2,5 N kwa¬ sem solnym, trzykrotnie 2,5 N roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i wreszcie woda. Nastepnie suszy sie warstwe eterowa nad siarczanem magnezowym, 45 odsacza i steza do stanu suchego pod próznia, po czym rozpuszcza sie ponownie w 12 ml metanolu i 2 ml 1,33 N roztworu metanolu sodowego w me¬ tanolu i pozostawia na 10 minut w atmosferze azotu. Po zobojetnieniu alkanolanu kwasem octo- 50 wym, rozcienczeniu mieszaniny octanem etylowym, wymyciu jej woda i usunieciu rozpuszczalnika, otrzymuje sie 2,-(p-fluorofenylo)-20-etylenodioksy- -16a,17a,21-trójhydroksy-pregneno-4-[3,2-c] pirazol.Mieszanine r-(p-fluorofenylo)- i 2,-(p-fluorofe- 55 nylo)-20-etylenodioksy-16a,17a,21-trójhydroksy-pre- gneno-4-[3,2-c] pirazolu wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: mieszanine 1 g 20-etylenodioksy-16a, 17a,21 -trójhydroksy-2-hydroksymetyleno-pregnen- -4-onu-3 i (albo)) jego estrów mrówczanyeh, 200 ml 60 metanolu i 200 mg kwasu p-toluenosulfonowego pozostawia sie na 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym rozciencza sie ja woda i ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakt octanowy wymywa sie dwukrotnie 2N wodnym roztworem wodoro- 65 tlenku sodowego, a nastepnie woda. Po wysuszeniu17 53692 18 ekstraktu octanowego i stezeniu go pod próznia, droga chromatografii na wymytym kwasem tlen¬ ku glinowym i eluowaniu mieszaninami eteru z chloroformem, otrzymuje sie 20-etylenodioksy- -16a,17a,21 -itrójhydroksy-2-metoksymetyleno -preg- nen-4-on-3.Mieszanine 500 mg 2-metoksymetyleno-pocho- dnej, 100 ml etanolu i 1 ml p-fluorofenylohydrazy- ny ogrzewa sie w atmosferze azotu do rozpuszcze¬ nia, po czym pozostawia sie ja przez noc w atmo¬ sferze azotu w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozciecza sie ja octanem etylowym, wymywa dwu¬ krotnie 2N kwasem siarkowym, dwukrotnie 2,5 N roztworem wodorotlenku sodowego i dwukrotnie woda. Po wysuszeniu ekstraktów octanowych, ste¬ zeniu ich i chromatografowaniu na wymytym kwa¬ sem tlenku glinowym, otrzymuje sie T-(p-fluoro- fenylo)- i 2'-(p-fluorofenylo)-20-etylenodioksy-16a, 17«,21-trójhydroksy-pregneno-4-[3,2-c] pirazol.Podobnie jak w powyzszych procesach, lecz z za¬ stosowaniem zamiast fenylohydrazyny innych pod¬ stawionych hydrazyn podanych wyzej, wytwarza sie odpowiednie 1'- i 2'-podstawione-20-etyleno- dioksy-16a,17a,21-trójhydroksy-pregneno-4- [3,2-c] - -pirazole* Mieszanine 2,9 g 20-etylenodioksy-16a,17a,21- -trójhydroksy-pregneno-4-[3,2-c] pirazolu, 100 ml metanolu i 6 ml roztworu uzyskanego przez roz¬ cienczenie 8 ml kwasu siarkowego z 100 ml wody, poddaje sie orosieniu w ciagu 1 godziny, po czym steza sie ja pod próznia. Nastepnie ekstrahuje sie produkt octanem etylowym i wymywa ekstrakt wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie woda* Po wysuszeniu mieszaniny nad siarczanem magnezowym i wysuszeniu jej do sta¬ nu suchego, otrzymuje sie 16a,17a,21-trójhydroksy- -20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazol. 100 mg 16a,17a,21-trójhydroksy-20-keto-pregne- no-4-[3,2-c] pirazolu ogrzewa sie przez 3 minuty z 10 ml acetonu, do którego dodano 1 krople ste¬ zonego kwasu solnego, po czym pozostawia sie mieszanine na 24 godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie wlewa sie ja do rozcienczonego roztworu kwasnego" weglanu sodowego i ekstrahu¬ je octanem etylowym. Po wymyciu ekstraktów, wysuszeniu ich nad siarczanem magnezowym do * stanu suchego, otrzymuje sie 21-hydroksy-16a,17a- -izopropylidenodióksy-20 - keto - pregneno - 4- [3,2 - c] pirazoL Podobnie jak w powyzszym procesie, lecz z za¬ stosowaniem równowaznikowej ilosci innego alde¬ hydu lub ketonu, wytwarza -acetal lub ketal. 500 mg 21-hydroksy-16a,17a-izopropylidenodio- ksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-plirazolu zawiesza sie w 25 nil 2,3-dwuwodóropiranu, po czym dodaje sie kilka kropel stezonego kwasu solnego i miesza sie Calosc przez 6 godzin i nastepnie steza roztwór pod próznia. Osad rozciera sie z eterem naftowym i po przekrystalizowaniu go z mieszaniny chlorku metylenu i eteru naftowego lub z mieszaniny eteru z eterem naftowym, otrzymuje sie 21-czterowodo- ropiranyloksy - 16a,17a(- izopropylidenodioksy-20-ke- to-pregneno-4-[3,2-c] pirazol.Przyklad V. 21-acyló-pochodne 21-hydro- ksy - 16a,17a- izopropylidenodioksy-20-keto-pregne- no-4-[3,2-c] pirazolu wytwarza sie zgodnie z wzo¬ rami 33—36, stosujac ponizsze procesy odnoszace sie szczególnie do 21-hydroksy-16a,17a-izopropyli- 5 denodioksyii- 20 -keto - pregneno-4 - [3,2-c] pirazolu, lecz maja zastosowanie w przypadku wszystkich N-niepodstawionych pirazoli o wzorze 19.Do roztworu 100 mg 21-hydroksy-16a,17a-izopro- pylidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazolu w 2 ml pirydyny dodaje sie 2 ml bezwodnika octo¬ wego i pozostawia sie mieszanine przez noc w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie mie¬ szanine wody z lodem i po 30 minutach ekstrahuje sie produkt octanem etylowym* Ekstrakt octanowy wymywa sie kolejno woda, lodowato zimnym 1 N kwasem siarkowym, nasyconym wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i woda (do zobo¬ jetnienia warstwy wodnej). Roztwór octanowy su¬ szy sie bezwodnym siarczanem sodowym i po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika w temperaturze oko¬ lo 40°C pod próznia otrzymuje sie 21-octan N-ace- tylo-21-hydroksy - 16a,17a-izopropylidenodioksy-20- -keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazolu, który wyosobnia sie przez dodanie wody i odsaczenie.Podobnie, lecz z zastosowaniem równowazniko¬ wej ilosci innego czynnika acylujacego zamiast bezwodnika octowego, wytwarza sie odpowiednie pochodne acylowe.Roztwór 5,73 g 21-octanu N-acetylo-21-hydro- ksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno- -4-[3,2-c] pirazolu w 60 ml 80 procentowego obje¬ tosciowo kwasu octowego poddaje sie orosieniu przez 1,5 godziny. Roztwór ten rozciencza sie na¬ stepnie 400 ml lodowatej wody i ekstrahuje octa¬ nem etylowym, po czym wymywa sie ekstrakty octanowe woda i nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i odparowuje do stanu suchego pod próznia, Uzyskany osad rozpuszcza sie w 150 ml acetonu zawierajacego 2 nil 70-prócen- towego kwasu nadcholorowego. Po 30 minutach dodaje sie wodny roztwór kwasnego weglanu so¬ dowego i pod próznia usuwa sie aceton. Po eks¬ trahowaniu produktu chloroformem, wymyciu wo¬ da i usunieciu chloroformu, droga chromatografii na obojetnym tlenku glinowym, Otrzymuje sie 21-octan 21-hydroksy-16a,17a-izopropylidenodioksy- -20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazolu.Przyklad VI. N-acylo-pochodne 21-hydro- ksy-16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno- -4-[3,2-c] pirazoli wytwarza sie zgodnie z wzora¬ mi 36—38, stosujac ponizsze procesy odnoszace sie szczególnie do 21-czterowodoropiranyloksy-16a,17a- -izopropylidenodioksy- 20-keto-pregneno- 4 - [3,2 -c] pirazolu. Mozna tu równiez stosowac jako substan¬ cje wyjsciowe wszystkie N-niepodstawiorie pirazole o wzorach 17 i 18 oraz 32.Do roztworu 100 mg 21-czterowodoropiranyloksy- - I6a,17a -izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno-4- - [3,2-c]-pirazolu w 2 ml pirydyny dodaje sle 2 ml bezwodnika octowego i pozostawia sie mieszanine przez noc w temperaturze pokojowej. Po wysusze¬ niu pod próznia otrzymuje sie N-acetylo-21 -czte¬ rowodoropiranyloksy-16a,17a-izopropylidenodióksy- -20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazol.Podobnie, lecz z zastosowaniem fównóWaZnikó- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6053692 10 20 wej ilosci innego czynnika acylujacego zamiast bezwodnika octowego, wytwarza sie odpowiednie N-acylopochodne., Bez dalszego oczyszczania, substancje te rozpusz¬ cza sie w 5 ml metanolu zawierajacego 20 mg kwasu p-toluenosulfonowego i utrzymuje sie mie¬ szanine w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod próznia, dodaje octanu etylowego i kilkakrotnie wymywa sie warstwe organiczna rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Po usunieciu roz¬ puszczalnika, po chromatografii na obojetnym tlen¬ ku glinowym, otrzymuje sie N-acetylo-21-hydro- ksy-ma,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno- -4-[3,2-cJ pirazoL Przyklad VII. W ponizszych procesach, od¬ noszacych sie do wzorów 30 44, jako substancje wyjsciowa stosuje sie 21-hydroksy-16a,17a-izopro- pylidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2 -c] -pirazol; mozna tu równiez stosowac wszystkie N-niepod- stawione pirazole o wzorach 19 i 38. W przypadku zastosowania pochodnych N-podstawionych, opusz¬ cza sie pierwszy etap tworzenia N-karbamoilo-po- chodnej i ostatni etap usuwania grupy N-karba- moilowej.Do roztworu 3,70 g 21-hydroksy-16a,17a-izopro- . pylidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c] pirazolu w 150 ml metanolu dodaje sie 30 ml wody zawie¬ rajacej 0,01 mola chlorowodoru. Nastepnie dodaje sie roztwór 0,81 g cyjanianu potasowego w 8 ml wody i pozostawia te mieszanine na noc w tem¬ peraturze pokojowej. Czesc metanolu usuwa sie pod próznia na wyparce obrotowej, po czym do¬ daje sie wody i odsacza osad. Po przekrystalizo- waniu z metanolu otrzymuje sie N-karbamoilopi- razol dostatecznie czysty, by mógl byc uzyty do nastepnego etapu.Do roztworu 85 mg N-karbamoilo-21-hydroksy- - 16a,17a -izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno-4- - [3,2-c] pirazolu w 0,5 ml pirydyny, ochlodzonego do temperatury 0°C dodaje sie 0,03 ml chlorku kwasu metanosulfonowego i pozostawia sie uzy¬ skana mieszanine przez 1 godzine w temperaturze okolo 0°C. Nastepnie dodaje sie wody i tworzacy sie osad ekstrahuje octanem etylowym. Po wymy¬ ciu woda, wysuszeniu i usunieciu octanu etylowego otrzymuje sie N-karbamoilo-21-hydroksy-16a,17a- - izopropylidenodioksy - 20 -keto-pregneno- 4 - [3,2-c] pirazol posiadajacy w polozeniu 21 grupe metylo- sulfonyloksylowa.Do 180 mg powyzszego produktu rozpuszczonego w 10 ml acetonu dodaje sie 300 mg jodku sodo¬ wego i uzyskana mieszanine ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu okolo 1 godziny, po czym ochladza sie roztwór do temperatury pokojowej i rozciencza woda. Po ekstrakcji octanem etylo¬ wym i usunieciu rozpuszczalnika, otrzymuje sie N-karbamoilo-21 -jodo- 16a, 17a-izopropylidenodio- ksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol. 100 mg powyzszego produktu rozpuszcza sie w mieszaninie 5 ml wody i 5 ml etanolu i do uzy¬ skanej zawiesiny dodaje sie 500 mg kwasnego siar¬ czynu sodowego, po czym ogrzewa sie mieszanine z orosieniem w ciagu 1 godziny. Nastepnie ochla¬ dza sie roztwór, rozciencza woda i ekstrahuje octa¬ nem etylowym. Po usunieciu octanu etylowego pod próznia, pozostawia sie osad na noc w atmosferze azotu w 5 ml metanolu i 1 ml jednomolowego roz¬ tworu metanolanu sodowego w metanolu. Nastep- 5 nie usuwa sie rozpuszczalnik pod próznia, dodaje sie octanu etylowego, wymywa calosc woda, a roz¬ puszczalnik suszy sie i usuwa. Po chromatografo¬ waniu osadu na obojetnym tlenku glinowym otrzy¬ muje sie N-karbamoilo-16a,17a-izopropylidenodio- io ksy-20 -keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Droga reakcji 32 g fosforanu srebra z 10 ml 100-procentowego kwasu fosforowego, które miesza sie dokladnie w 1-litrowej okraglodennej kolbie trójszyjnej, wytwarza sie dwuwodoro(orto)fosforan 15 srebra, który wymywa sie dwukrotnie eterem ety¬ lowym, przy czym eter ten usuwa sie nastepnie przez dekantacje w celu usuniecia czesci kwasu fosforowego. Dodaje sie okolo 200 ml acetonitry- lu, tak aby przykryc dwuwodoro(orto)fosforan sre- 20 bra i mieszanine te ogrzewa sie do temperatury wrzenia. Nastepnie dodaje sie 20 g N-karbamoilo- -21-jodo-16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-pre¬ gneno-4-[3,2-c]-pirazolu i mieszajac poddaje sie mieszanine orosieniu w atmosferze azotu w ciagu 25 75 minut. Mieszanine reakcyjna ochladza sie przez okolo 1 godzine do temperatury pokojowej, po czym dodaje sie 200 g wody z lodem i usuwa sie acetonitryl pod próznia w temperaturze ponizej 25°C. Przez dodanie 23 ml nasyconego wodnego 30 roztworu weglanu sodowego ustala sie wartosc pH zawiesiny na 6,4. Utworzony osad wyosobnia sie przez odsaczenie i wymywa woda dopóki popluczy¬ ny nie beda pozbawione substancji absorbujacej nadfiolet.W celu rozdzielenia stalej substancji od 35 wody, laczy sie popluczyny z przesaczem i suszy na zimno. Substancje stala rozciera sie z 770 ml me¬ tanolu w 7 dawkach. Przez odsaczenie wyosobnia sie substancje nierozpuszczalna w metanolu, po czym steza sie przesacz pod próznia do 200 ml 40 i przepuszcza przez kolumne zawierajaca 60 g zy¬ wicy kationitowej („IR-120") w postaci wodoro¬ wej. Kolumne te wymywa sie metanolem dopóki popluczyny nie beda pozbawione substancji absor¬ bujacej nadfiolet. Polaczone popluczyny i eluat 45 steza sie do objetosci 15 ml i dodaje sie 150 ml eteru. Po odsaczeniu osadu, wymyciu go eterem i okolo 16-godzinnym suszeniu 1 w eksykatorze otrzymuje sie 21-dwuwodoro(orto)fosforan N-kar- bamoilo-16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-preg- 50 neno-4- [3,2-c] -pirazolu.Mieszanine 0,75 g N-karbamoilo-21-hydroksy- - 16ct,17a- izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno-4- - [3,2-c]-pirazolu, majacego w polozeniu 21 grupe metylosulfonyloksylowa, 202 mg chlorku litowego 55 i 30 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie pod oro¬ sieniem w ciagu 50 minut, po czym steza sie pod próznia do niewielkiej objetosci i wymywa woda.Po wyosobnieniu utworzonego produktu stalego przez odsaczenie i przekrystalizowaniu go otrzy- eo muje sie N-karbamoilo-21-chloro-16a,17a-izopropy- lidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Do roztworu 62 mg N-karbamoilo-21-hydroksy- - 16a,17a - izopropylidenodioksy-20-keto-pregneno-4- [3,2-c]-pirazolu z grupa metylosulfonyloksylowa 65 w polozeniu 21 w 1 ml swiezo destylowanego bez-53692 21 22 wodnego dwumetyloformamidu dodaje sie bezwo¬ dnego fluorku potasowego do nasycenia roztworu, po czym ogrzewa sie mieszanine w ciagu 20 godzin w temperaturze 110°C. Do ochlodzonego roztworu dodaje sie wody i ekstrahuje produkt chlorofor¬ mem. Po wysuszeniu ekstraktu nad siarczanem so¬ dowym i odparowaniu go do stanu suchego otrzy¬ muje sie N-karbamoilo-21-fluoro-16a,17a-izopropy- lidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Do roztworu 355 mg N-karbamoilo-16a,17a-izo- propylidenodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pira- zolu w 35 ml kwasu octowego lodowatego dodaje sie powoli mieszajac 104 mg azytonu sodowego w 5 ml wody. Po 15 minutach przebywania w tem¬ peraturze pokojowej usuwa sie wiekszosc kwasu octowego w wyparce obrotowej w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie octan etylowy i uzyskany roztwór ekstrahuje sie kilkakrotnie kwasnym weglanem sodowym i suszy. Po usunieciu rozpuszczalnika, droga chromatografii na tlenku glinowym, otrzymuje sie 16a,17a-izopropylidenodio- ksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c] -pirazol.Podobnie, lecz stosujac jako substancje wyjscio¬ wa N-karbamoilo-21-fluoro- lub N-karbamoilo-21- -chloro-16a,17a-izopropylidenodioksy-20-keto-preg- neno-4- [3,2-c] -pirazol, wytwarza sie odpowiedni 21-fluoro lub 21-chloro-16a,17a-izopropylidenodio- ksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol.Do 150 ml wrzacego 60-procentowego kwasu mrówkowego dodaje sie 1,5 g 16a,17a-izopropylide- nodioksy-20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazolu i po 20 minutach ochladza sie roztwór i wlewa go do wody z lodem. Po 18 godzinach przez odsaczenie i wysuszenie otrzymuje sie 16a,17a-dwuhydroksy- -20-keto-pregneno-4-[3,2-c]-pirazol. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania ll-dezoksy-16a,17a-dwuhy- droksy-20-keto-pregneno-4- i -pregnadieno-4,6- - [3,2-c]-pirazoli o wzorach ogólnych 1 i 2, w któ¬ rych linia kropkowana miedzy atomami wegla 6 i 7 wskazuje na to, ze w pozycji tej moze wyste¬ powac podwójne wiazanie, R' oznacza grupe feny- lowa lub chlorowco-fenylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, grupe acyloksylowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, lub grupe fosforanowa, oraz ich 16,17-acetali i -ketali, znamienny tym, ze 21- -czterowodoropiranyloksy-16,17-acetalo- lub keta- lo-pochodna albo 20-ketalo-pochodna 16a,17a-dwu- hydroksy-2-hydroksymetyleno- lub 2-alkoksyme- tyleno-pregneno-4- lub -pregnadieno-4,6-dionu-3,20 o wzorze ogólnym 45, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a linia kropkowana miedzy atomami wegla 6 i 7 ma znaczenie podane poprzednio, poddaje sie reakcji z nieco wiecej niz jednym równowaznikiem jednopodstawionej hy¬ drazyny, po czym grupe czterowodoropiranyloksy- lowa przeprowadza sie w grupe 21-hydroksylowa, lub 20-ketalowa przeprowadza sie w grupe 20-ke- to, i jezeli to pozadane, grupe 16,17-acetalowa lub ketalowa przeprowadza sie w grupe 16a,17a-dwu- hydroksylowa albo grupe 16a,17a-dwuhydroksyIo¬ wa przeprowadza sie w grupe 16,17-acetalowa lub ketalowa, i o ile to pozadane, grupe 21-hydroksy¬ lowa przeprowadza sie w grupe acyloksylowa za¬ wierajaca 1—6 atomów wegla lub w grupe fosfo¬ ranowa. 10 15 20 25 soKI. 12 o, 25/02 53392 CHZR3 MKP C 07 f R'N c = o WZÓR 1 CHaR5 C=0 wzORia wz^eza. R,-H WZÓK-S VYZdfe4: =«/1 o=c \. WZd*^KI. 12 o, 25/02 53692 MKP C 07 f mzoto W2X& G wz&Ei7 CH2OH CW£OAC WZO& 3 Y&OR9 CUzOAo WzOAe e=o e=o WZÓR, <\0 "* *****KI. 12 o, 25/02 33692 MKP C 07 *¦(») WZC^iS WZÓR 13 WZC5R14KI. 12 o, 25/02 53692 MKP C 07 f CHrO- e=o WZO& 15 eH^o-k^1 c=o WZÓR 1& r,-w; 9ko- e=o PL PL PL