DE69609201T2 - 21-[2-oxo-tetrahydrofuran]-thio pregnan derivative, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate davon - Google Patents
21-[2-oxo-tetrahydrofuran]-thio pregnan derivative, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate davonInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue entzündungshemmende und antiallergische Verbindungen der Pregnan-Reihe und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verbindungen enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren therapeutische Verwendungen, insbesondere zur Behandlung entzündlicher und allergischer Zustände.
- Glukokortikosteroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften sind bekannt und werden weithin zur Behandlung von entzündlichen Störungen oder Krankheiten wie Asthma und Schnupfen verwendet. Solche Glukokortikosteroide können jedoch den Nachteil aufweisen, daß sie ungewollte systemische Wirkungen im Anschluß an die Verabreichung verursachen. WO 94/13690, WO 94/14834, WO 92/13873 und WO 92/13872 offenbaren jeweils Glukokortikosteroide, die entzündungshemmende Aktivität gekoppelt mit reduzierter systemischer Wirkung besitzen sollen.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Gruppe von Verbindungen bereit, die eine nützliche entzündungshemmende Aktivität besitzen, während sie eine geringe oder keine systemische Aktivität aufweisen. Somit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sicherere Alternative gegenüber den bekannten Glukokortikoiden dar, die schlechte Nebenwirkungsprofile aufweisen.
- Somit wird gemäß einem Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
- und Solvate davon bereitgestellt, worin
- R&sub1; individuell -OC(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
- R&sub2; individuell Wasserstoff, Methyl (das in der α- oder β-Konfiguration sein kann) oder Methylen darstellt;
- oder R&sub1; und R&sub2; zusammen
- darstellen, worin R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen;
- R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Halogen darstellen; und
- eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
- In den obigen Definitionen bedeutet der Begriff "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe eine geradkettige oder, falls vorhanden, eine verzweigtkettige Alkyl-Einheit. Z. B. kann er eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Funktion darstellen, wie sie durch Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl dargestellt wird.
- Die Solvate können z. B. Hydrate sein.
- Nachfolgende Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre Solvate ein, insbesondere pharmazeutisch akzeptable Solvate.
- Es ist ersichtlich, daß die Erfindung innerhalb ihres Umfanges alle Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen daraus einschließt.
- Insbesondere enthalten die Verbindungen der Formel (I) ein asymmetrisches Zentrum an Bindungsstelle in der Lacton-Einheit. Somit schließt die Erfindung innerhalb ihres Umfangs sowohl die Diastereomere an diesem asymmetrischen Zentrum als auch Mischungen daraus ein.
- Diastereomere und Mischungen daraus am asymmetrischen Zentrum, das gebildet wird, wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen
- darstellen und R&sub5; und R&sub6; verschieden sind, sind ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Die Schwefel-Bindung an die Lacton-Einheit kann entweder am alpha-, beta- oder gamma-Kohlenstoffatom des Lactons erfolgen:
- Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; individuell OC(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt, besonders bevorzugt OC(=O)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, speziel OC(=O)Ethyl. Verbindungen innerhalb dieser Gruppe, worin R&sub2; Methyl ist, sind allgemein bevorzugt.
- Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; zusammen
- darstellen, worin R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen, insbesondere Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, speziell Wasserstoff, Methyl oder n-Propyl.
- Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellen, insbesondere Wasserstoff oder Fluor, sind bevorzugt. Speziell bevorzugt sind Verbindungen, worin sowohl R&sub3; als auch R&sub4; Fluor ist.
- Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; OC(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, insbesondere OC(=O)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, speziell OC(=O)Ethyl; R&sub2; Methyl ist; R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Fluor darstellen, speziell Fluor; und - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
- Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; zusammen
- darstellen, worin R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen, insbesondere Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, speziell Wasserstoff, Methyl oder n-Propyl; R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder Fluor darstellen, speziell Fluor; und - eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt. Die R-Isomere von Verbindungen innerhalb dieser Gruppe, worin R&sub5; und R&sub6; verschieden sind, sind bevorzugt.
- Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von oben bezeichneten besonderen und bevorzugten Gruppen abdeckt.
- Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
- 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-17α-propionyloxy-pregn-4-en-3,20-dion;
- 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 16α,17α-Butylidendioxy-11β-hydroxy-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-5-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 17α-Propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- und Solvate davon.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
- 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-pregn-4-en-3,20-dion;
- 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-4-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
- 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-(2-oxo- tetrahydrofuran-4-yl-sulfanyl)-pregn-4-en-3,20-dion;
- 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-pregn-4-en-3,20-dion;
- und Solvate davon.
- Es ist ersichtlich, daß jede der obigen Verbindungen der Formel (I) die individuellen R- und S-Diastereomere am asymmetrischen Zentrum an der Bindungsstelle der Lacton-Einheit ebenso wie Mischungen daraus einschließt. Es ist weiterhin ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) die individuellen R- und S-Diastereomere am asymmetrischen Zentrum einschließen können, das gebildet wird, wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen
- darstellen, worin R&sub1; und R&sub2; verschieden sind, und Mischungen daraus. Somit sind die so isolierten individuellen R- und S-Diastereomere, daß sie im wesentlichen frei vom anderen Diastereomer sind, d. h. rein, und Mischungen daraus im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Ein so isoliertes individuelles R- oder S-Diastereomer, daß es im wesentlichen frei vom anderen Diastereomer ist, d. h. rein, wird so isoliert werden, daß weniger als 10%, bevorzugt weniger als 1%, z. B. weniger als 0,1%, des anderen Diastereomers vorliegt.
- Die Verbindungen der Formel (I) haben potentiell vorteilhafte entzündungshemmende oder antiallergische Wirkungen, insbesondere bei topischer Verabreichung, wie es z. b. durch ihre Fähigkeit zur Bindung an den Glukokortikoid-Rezeptor und zur Unterbindung einer Reaktion über den Rezeptor gezeigt wird. Daher sind die Verbindungen der Formel (I) nützlich bei der Behandlung von entzündlichen und/oder allergischen Störungen. Ferner besitzen die Verbindungen der Formel (I) den Vorteil, daß sie eine geringe oder keine systemische Aktivität aufweisen. Deshalb können die Verbindungen der Erfindung eine sicherere Alternative gegenüber den bekannten entzündungshemmenden Glukokortikoiden darstellen, die schlechte Nebenwirkungsprofile aufweisen.
- Beispiele für Erkrankungszustände, in denen die Verbindungen der Erfindung eine Brauchbarkeit aufweisen, schließen Hautkrankheiten ein, wie Ekzeme, Psoriasis, allergische Dermatitis, Neurodermatitis, Pruritis und Überempfindlichkeitsreaktionen; entzündliche Zustände der Nase, der Kehle oder der Lungen, wie Asthma (einschließlich Allergen-induzierter asthmatischer Reaktionen), Schnupfen (einschließlich Heuschnupfen), Nasenpolypen, chronische Lungenverstopfungserkrankung, interstitielle Lungenkrankheit und Fibrose; entzündliche Darmzustände, wie ulzeröse Kolitis und Crohn- Erkrankung; und Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis.
- Verbindungen der Erfindung können ebenfalls Verwendung bei der Behandlung von Konjunktiva und Konjunktivitis finden.
- Es ist ersichtlich für die Fachleute auf diesem Gebiet, daß ein Verweis hierin auf die Behandlung sich auf die Prophylaxe ebenso wie die Behandlung bestehender Zustände erstreckt.
- Wie oben erwähnt sind Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere als entzündungshemmende und antiallergische Mittel.
- Somit wird als ein weiterer Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereitgestellt, insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit entzündlichen und/oder allergischen Zuständen.
- Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen und/oder allergischen Zuständen bereitgestellt.
- In einem weiteren oder alternativen Aspekt wird ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Patienten mit einem entzündlichen und/oder allergischen Zustand bereitgestellt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Solvats davon an den menschlichen oder tierischen Patienten umfaßt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung auf jede zweckmäßige Weise formuliert werden, und die Erfindung schließt deshalb ebenfalls innerhalb ihres Umfangs pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon, falls gewünscht zusammen im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Trägern, umfassen.
- Ferner wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen bereitgestellt, welches das Vermischen der Bestandteile umfaßt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. zur oralen, bukkalen, sublingualen, parenteralen, lokalen oder rektalen Verabreichung formuliert werden, speziell zur lokalen Verabreichung.
- Die hier verwendete lokale Verabreichung schließt die Verabreichung durch Insufflation und Inhalation ein. Beispiele für verschiedene Typen der Zubereitung zur topischen Verabreichung schließen Salbengrundlagen, Lotionen, Cremes, Gele, Schäume, Zubereitungen zur Übertragung durch transdermale Pflaster, Puder, Sprays, Aerosole, Kapseln oder Kartuschen zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator oder Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen), Lösungen/Suspensionen zur Vernebelung, Suppositorien, Pessare, Retentionsklistiere und kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z. B. zur Behandlung von aphthösen Geschwüren) oder Liposom- oder Mikroverkapselungszubereitungen ein.
- Salbengrundlagen, Cremes und Gele können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Gelierungsmittel und/oder Lösungsmittel formuliert werden. Solche Basen können somit z. B. Wasser und/oder ein Öl wie flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl wie Erdnußöl oder Rizinusöl oder ein Lösungsmittel wie Polyethylenglykol einschließen. Verdickungsmittel und Gelierungsmittel, die gemäß der Natur der Base verwendet werden können, schließen Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglykole, Wollfett, Bienenwachs, Carboxypolymethylen- und Cellulose-Derivate und/oder Glycerylmonostearat und/oder nichtionische Emulgiermittel ein.
- Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert werden und werden allgemein ebenfalls ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Verdickungsmittel enthalten.
- Puder zur äußeren Anwendung können mit Hilfe jeder geeigneten Puderbase, z. B. Talkum, Lactose oder Stärke, gebildet werden. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Base formuliert werden, die ebenfalls ein oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel oder Konservierungsmittel umfaßt.
- Spray-Zusammensetzungen können z. B. als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden, die aus Druckbehältern, wie einem Dosierinhalator, unter Verwendung eines geeigneten verflüssigten Treibmittels freigesetzt werden. Eine zur Inhalation geeignete Aerosol- Zusammensetzung kann entweder eine Suspension oder eine Lösung sein und enthält im allgemeinen eine Verbindung der Formel (I) und ein geeignetes Treibmittel, wie einen Fluorkohlenstoff oder Wasserstoff-haltigen Chlorfluorkohlenstoff oder Mischungen daraus, insbesondere Hydrofluoralkane, speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder eine Mischung daraus. Die Aerosol-Zusammensetzung kann gegebenenfalls zusätzliche Formulierungszusatzstoffe enthalten, die auf dem Gebiet wohlbekannt sind, wie Tenside, z. B. Oleinsäure oder Lecithin, und Verschnittmittel, z. B. Ethanol.
- Die Formulierungen der Erfindung können vorteilhaft durch Zugabe geeigneter Puffermittel gepuffert werden.
- Kapseln und Kartuschen zur Verwendung in einem Inhalator oder Insuflator aus z. B. Gelatine können formuliert werden, die eine Pulvermischung zur Inhalation aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten. Jede Kapsel oder Kartusche kann allgemein zwischen 20 ug und 10 mg der Verbindung der Formel (I) enthalten. Alternativ können die Verbindungen der Erfindung ohne Arzneimittelzusatzstoffe wie Lactose dargereicht werden.
- Der Anteil des Wirkstoffs der Formel (I) in den erfindungsgemäßen lokalen Zusammensetzungen hängt vom genauen Typ der herzustellenden Formulierung ab, wird aber allgemein innerhalb des Bereiches von 0,001 bis 10,0 Gew.-% sein. Allgemein Wird jedoch für die meisten Typen von Zubereitungen der verwendete Anteil vorteilhaft innerhalb des Bereiches von 0,005 bis 1 und bevorzugt von 0,01 bis 0,5% betragen. Jedoch wird der verwendete Anteil in Pulvern zur Inhalation oder Insufflation innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 2% sein.
- Aerosol-Formulierungen werden bevorzugt so eingerichtet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Sprühstoß" aus Aerosol 20 ug bis 2000 ug, bevorzugt ca. 20 ug bis 500 ug einer Verbindung der Formel (I) enthält. Die Verabreichung kann einmal täglich oder mehrere Male täglich, z. B. 2-, 3-, 4- oder 8-mal, erfolgen, was z. B. eine, zwei oder drei Dosen jedesmal ergibt. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird innerhalb des Bereiches von 100 ug bis 10 mg sein, bevorzugt 200 ug bis 2000 ug. Die tägliche Gesamtdosis und die abgemessene Dosis, die durch Kapseln und Kartuschen in einem Inhalator oder Insufflator übertragen wird, werden allgemein doppelt so hoch wie diejenigen mit Aerosol-Formulierungen sein.
- Topische Zubereitungen können durch eine oder mehrere Anwendungen pro Tag auf der betroffenen Fläche verabreicht werden; über Hautbereichen können vorteilhaft Okklusiv-Verbände verwendet werden. Eine kontinuierliche oder verlängerte Übertragung kann durch ein Haftreservoir-System erreicht werden.
- Zur inneren Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. in herkömmlicher Weise zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Formulierungen zur oralen Verabreichung schließen Sirupe, Elixiere, Pulver, Granalien, Tabletten und Kapseln ein, die typischerweise herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Tablettensprengmittel, Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffersalze, Geschmacks-, Farb- und/oder Süßstoffe, je nach Bedarf. Einheitsarzneiformen sind jedoch bevorzugt, wie unten beschrieben.
- Bevorzugte Zubereitungsformen zur inneren Verabreichung sind Einheitsarzneiformen, d. h. Tabletten und Kapseln. Solche Einheitsarzneiformen enthalten 0,1 bis 20 mg, bevorzugt 2,5 bis 10 mg der Verbindungen der Erfindung.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allgemein durch innere Verabreichung in Fällen gegeben werden, in denen eine systemische Nebennierenrinden-Therapie indiziert ist.
- In allgemeinen Begriffen können Zubereitungen zur inneren Verabreichung 0,05 bis 10% des Wirkstoff enthalten, abhängig vom Typ der beteiligten Zubereitung. Die tägliche Dosis kann von 0,1 bis 60 mg, z. B. 5 bis 30 mg, variieren, abhängig vom behandelten Zustand und der Dauer der gewünschten Behandlung.
- Formulierungen mit langsamer Freisetzung oder magensaftbeständiger Umhüllung können vorteilhaft sein, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Darmkrankheiten.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls in Kombination mit einem anderen Therapeutikum verwendet werden, z. B. einem β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten, einem Antihistamin oder einem Antiallergikum. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon mit einem anderen Therapeutikum, z. B. einem β&sub2;-Adrenorezeptoragonisten, einem Antihistamin oder einem Antiallergikum, umfaßt.
- Die oben bezeichnete Kombination kann zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit stellen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
- Die individuellen Verbindungen solcher Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharma zeutischen Formulierungen verabreicht werden. Geeignete Dosen bekannter Therapeutika werden für die Fachleute auf diesem Gebiet leicht ersichtlich sein.
- Die Verbindungen der Formel (I) und Solvate davon können durch die nachfolgend beschriebene Methodik hergestellt werden, die einen weiteren Aspekt dieser Erfindung darstellt.
- Somit kann gemäß einem ersten Verfahren (A) eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (II)
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und wie zuvor für Verbindungen der Formel (I) definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie einen Sulfonatester, z. B. ein Mesylat, Tosylat oder Triflat, oder L ein Halogen darstellt, wie Cl oder Br, mit einer Verbindung der Formel (III)
- und Salzen davon.
- Die obige Alkylierungs-Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Natriummethoxid, und in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen ca. 0 und 100ºC und unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff.
- Alternativ kann die Alkylierungsreaktion unter Verwendung einer organischen Base, wie einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform, zweck mäßig bei einer Temperatur von ca. 0 bis 100ºC und unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt werden.
- Gemäß einem zweiten Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV)
- und Salzen davon,
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI)
- worin Z eine geeignete Abgangsgruppe (wie Cl, Br oder OSO&sub2;A, worin A z. B. Me, CF&sub3;, p-MeC&sub6;H&sub4; ist) oder OH darstellt.
- Eine Alkylierung einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V), worin Z eine geeignete Abgangsgruppe wie oben definiert darstellt, kann durch Anwendung oder Anpassungen bekannter Verfahren durchgeführt werden, wie z. B. beschrieben von Mitsukuchi et al., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 3286-3293, welches die Verwendung solcher Verbindungen in der Synthese von ähnlich aktiven offenkettigen Estern entsprechend den vorliegend beanspruchten Lactonen offenbart.
- So kann die Alkylierung in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform oder einem Keton, z. B. Methylisobutylketon, und unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff durchgeführt werden.
- Alternativ kann die Alkylierung durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V), worin Z OH darstellt, in Gegenwart eines Carbodiimids oder dgl. oder unter Verwendung der Vilsmeier- Methodik durchgeführt werden, wie beschrieben von Barrett und Procopiou, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1995, 1403-1404.
- Die obigen allgemeinen Verfahren (A) und (B), die Verbindungen der Formel (III) oder (V) einsetzen, können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, worin S an das alpha-, beta- oder gamma- Kohlenstoffatom der Lacton-Gruppe gebunden ist.
- Verbindungen der Formel (I), worin S an das beta-Kohlenstoffatom der Lacton-Gruppe gebunden ist, können ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (VI) durch Michael-Addition in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
- Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, wobei herkömmliche Konvertierungsverfahren, wie Transacetalisierung, Epimerisierung oder Veresterung, verwendet werden. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch Konvertierung einer anderen Verbindung der Formel (I) (Verfahren C) stellt noch einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
- Verbindungen der Formel (I) mit 1,2-Einfachbindung können hergestellt werden durch teilweise Reduktion der entsprechenden Verbindung mit 1,2-Doppelbindung durch herkömmliche Methoden. So z. B. durch Hydrierung der entsprechenden Verbindung der Formel (I) oder einer für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verwendeten Zwischenstufe unter Verwendung eines Palladium-Katalysators, zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethylacetat, oder bevorzugt durch Verwendung von Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid (bekannt als Wilkinson-Katalysator), zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Ethylacetat oder Ethanol.
- Es ist für die Fachleute auf diesem Gebiet ersichtlich, daß es wünschenswert sein kann, geschützte Derivate von Zwischenstufen zu verwenden, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. So können die obigen Verfahren das Entschützen als einen Zwischen- oder Endschritt erfordern, um die gewünschte Verbindung zu liefern. So kann gemäß einem anderen Verfahren (D) eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, indem ein geschütztes Derivat einer Verbindung der Formel (I) einer Reaktion zur Entfernung der vorhandenen Schutzgruppe oder -gruppen unterworfen wird, was einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellt.
- Schützen und Entschützen funktioneller Gruppen kann unter Verwendung herkömmlicher Mittel bewirkt werden. So können Hydroxyl-Gruppen durch Verwendung jeder herkömmlichen Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt werden, z. B. wie beschrieben in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973), oder "Protective Groups in Organic Synthesis", von Theodora W. Green, 1991.
- Beispiele für geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Gruppen ein, die ausgewählt werden aus Alkyl (z. B. t-Butyl oder Methoxymethyl), Aralkyl (z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl), heterocyclischen Gruppen, wie Tetrahydropyranyl, Acyl (z. B. Acetyl oder Benzoyl) und Silyl- Gruppen, wie Trialkylsilyl (z. B. t-Butyldimethylsilyl). Die Hydroxyl- Schutzgruppen können durch herkömmliche Techniken entfernt werden. So können z. B. Alkyl-, Silyl-, Acyl- und heterocyclische Gruppen durch Solvolyse entfernt werden, z. B. durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen. Aralkyl-Gruppen wie Triphenylmethyl können in ähnlicher Weise durch Solvolyse entfernt werden, z. B. durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen. Aralkyl-Gruppen wie Benzyl können durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden.
- Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind entweder allgemein bekannte Verbindungen oder können durch Methoden hergestellt werden, die zu den auf diesem Gebiet zur Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel (II), (III), (IV), (V) und (VI) beschriebenen analog sind. Wenn spezifische Verbindungen, die in die obigen allgemeinen Formeln fallen, unbekannt sind, können sie durch hier beschriebene Methoden oder durch analoge Methoden hergestellt werden. Neue Verbindungen der Formel (II), (III), (IV) und (V) bilden noch einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
- So kann eine Verbindung der Formel (II) hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VII)
- (worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und wie zuvor definiert sind) mit einem Sulfonylhalogenid, wie einem Sulfonylchlorid, z. B. Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid, oder einem Sulfonsäureanhydrid, z. B. Trifluormethansulfonsäureanhydrid, zweckmäßig unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, oder mit dem Vilsmeier-Reagens bemäß der Methode von Wuts et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 2199-2211.
- Verbindungen der Formel (VII) sind entweder handelsüblich, z. B. sind Fluocinolonacetonid, Budesonid und Triamcinolonacetonid von Sigma-Aldrich erhältlich, oder können aus den handelsüblichen Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden, z. B. durch die in EP 0 262 108 beschriebenen Transacetalisierungsmethoden und durch teilweise Reduktion der Verbindungen mit 1,2-Doppelbindung durch die hier beschriebenen Methoden. Alternativ können Verbindungen der Formel (VII) aus handelsüblichen 17α-Hydroxyl- Derivaten von Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden, z. B. Betamethason, Flumethason, Prednisolon, Beclomethason und Dexamethason, erhältlich von Sigma-Aldrich, durch Veresterung der 17α-Hydroxyl-Gruppe gemäß der von Gardi et al. beschriebenen Methode, Tetrahedron Letters, 1961, 448.
- Eine Verbindung der Formel (IV) kann hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIII)
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und wie zuvor definiert sind und Q eine Acyl-Gruppe ist, wie Acetyl, mit einem Nukleophil, wie Hydrazin, Ammoniak oder dgl., in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether-Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran.
- Eine Verbindung der Formel (VIII) kann hergestellt werden durch Behandeln einer zuvor definierten Verbindung der Formel (VII) mit einer Thiolcarbonsäure, wie Thiolessigsäure, unter Mitsunobu-Bedingungen unter Verwendung von Triphenylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat.
- Alternativ kann eine Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (II) wie zuvor definiert mit Thiolessigsäure-Natriumsalz unter Verwendung der von Mitsukuchi et. al. beschriebenen Methoden, Chem. Pharm. Bull, 1989, 37, 3286-3293.
- Neue Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) bilden noch einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
- Verbindungen der Formel (III), (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich von Sigma-Aldrich oder können leicht hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden. Z. B. kann α-Mercapto-γ-butyrolacton durch die von G. Fuchs beschriebenen Methoden hergestellt werden, Ark. Kemi. 1966, 26, 111; β-Mercapto-γ-butyrolacton durch die von G. Fuchs beschriebenen Methoden, Ark. Kemi. 1968, 29, 379; γ-Chlor-γ-butyrolacton durch die von P. Four et al. beschriebenen Methoden, J. Org. Chem. 1981, 46, 4439; und die chiralen α-OH-Verbindungen der Formel (V) durch die von Kenne et al. beschriebenen Methoden, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 1183.
- Individuelle Isomere der Formel (I) an der Bindungsstelle der Lacton- Einheit können entweder hergestellt werden aus Ausgangsstoffen mit der gewünschten Stereochemie oder durch Epimerisation, Trennung oder Chromatographie (z. B. HPLC-Trennung) in einer geeigneten Stufe in der Synthese der erforderlichen Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Mittel.
- So wird es z. B. ersichtlich sein, daß eine Synthese, die eine racemische Mischung von Verbindungen der Formel (III) oder (V) einsetzt, Verbindungen der Formel (I) als Mischung der Diastereomeren ergeben wird, die dann durch herkömmliche Mittel, wie Chromatographie oder fraktionierte Umkristallisation, getrennt werden können. Alternativ können die individuellen Diastereomere durch Einsetzen von Verbindungen der Formel (III) oder (V) in Enantiomer-reiner Form hergestellt werden.
- In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; zusammen
- darstellen, worin R&sub5; und R&sub6; verschieden sind, in den R- und S-diastereomeren Formen existieren. Die Synthese solcher Verbindungen kann stereospezifisch sein, um individuelle Diastereomere zu liefern. So kann z. B. das R-Diastereomer einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub5; H darstellt und R&sub6; n-Propyl darstellt, zweckmäßig durch Transacetalisierung des entsprechenden 16α,17α-Isopropylidendioxy-Derivats mit Butyraldehyd in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Perchlorsäure, wie in EP 0 262 108 beschrieben, hergestellt werden. Die Transacetalisierungs-Reaktion kann in einer Zwischenstufe oder nach Einführung der Lacton-Gruppe durchgeführt werden.
- Solvate (z. B. Hydrate) einer Verbindung der Formel (I) können während des Aufarbeitungsverfahrens eines der vorgenannten Verfahrensschritte gebildet werden. So können die Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus einem oder Verdampfung eines geeigneten Lösungsmittels unter Erhalt der entsprechenden Solvate isoliert werden.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, aber beschränken die Erfindung keineswegs.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte wurde auf einem Kofler-Block bestimmt und sind nicht korrigiert. ¹H-NMR-Spektren wurden bei 250 oder 400 MHz aufgezeichnet, und die chemischen Verschiebungen sind in ppm relativ zu Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden zur Beschreibung der Multiplizitäten der Signale verwendet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett), dd (Dublett von Dubletts), dt (Dublett von Tripletts) und b (breit). MS (TSP + ve) und MS (ES + ve) bezeichnen Massenspektren, die im Positivmodus unter Verwendung der Thermospray- bzw. Elektrospray-Technik durchgeführt wurden. HRMS (ES + ve) bezeichnet hochauflösende, im Positivmodus durchgeführte Elektrospray- Massenspektren. DC (Dünnschichtchromatographie) wurde auf Merck Kieselgel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten durchgeführt, und Säulenchromatographie wurde auf Merck Kieselgel 60 (Art. 7734 oder 9385) durchgeführt. PLC (präparative Schicht-Chromatographie) wurde auf Whatman Silica-Platten durchgeführt. Präparative HPLC (Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie) wurde auf einem Gilson-System unter Verwendung der im Beispiel angegebenen stationären Phase durchgeführt. DMF wird als Abkürzung für wasserfreies N,N-Dimethylformamid verwendet.
- Wenn Mischungen von Isomeren, die aus dem asymmetrischen Zentrum in der Lacton-Gruppe resultieren, hergestellt wurden, können diese Isomere durch herkömmliche Chromatographie an Silica getrennt und als Isomer A bzw. B in der Reihenfolge der Elution aus der Säule bezeichnet werden.
- Zu einer gerührten Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α- methyl-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (2 g, 4,29 mmol) in wasserfreiem Pyridin (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (1,66 ml, 21 mmol) während 2 min hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h gerührt und dann in eiskalte 2 M Salzsäure (40 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser (30 ml · 3) gewaschen und bei reduziertem Druck über Phosphorpentoxid unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (2,658 g, quantitative Ausbeute): Smp. 185-187ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 545 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3544, 1731, 1667, 1633 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 7,25 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,73 und 5,53 (1H, 2 m), 5,54 (1H, bs), 5,07 (1H, d, J 16 Hz), 4,83 (1H, d, J 16 Hz), 4,18 (1H, m), 3,26 (3H, s), 3,23 (1H, m), 2,40 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,00 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,96 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7 Hz).
- Zu einer gerührten Lösung aus Triphenylphosphin (380 mg, 1,45 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3,5 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diisopropylazodicarboxylat (285 ul, 1,45 mmol) hinzugegeben. Die resultierende weiße Suspension wurde bei 0 bis 5ºC für 1 h gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β,21- dihydroxy-16α-methyl-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (450 mg, 0,97 mmol) und Thiolessigsäure (103 ul, 1,45 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3,5 ml) während 10 min versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde bei 0 bis 5ºC und für 4 h bei 21ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (50 ml) und 0,5 M Salzsäure (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonat- Lösung (50 ml), Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat-40-60- Petrolether (2 : 3) gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung (292 mg, 57%): Smp. 205-210ºC;
- MS (ES + ve) m/z 525 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr) 1727, 1694, 1667, 1629 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,11 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,49 und 5,29 (1H, 2 m), 4,40 (1H, m), 4,24 (1H, d, J 17 Hz), 3,54-3,30 (1H, m), 3,47 (1H, d, J 17 Hz), 2,40 (3H, s), 2,39 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,53 (3H, s), 1,14 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,05 (3H, s), 0,95 (3H, d, J 7,5 Hz).
- Zu einer gerührten Lösung aus 21-Acetylsulfanyl-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-16α-methyl-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Zwischenstufe 2, 250 mg, 0,48 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) bei -15ºC wurde Hydrazinhydrat (30 ul, 0,52 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei -15 bis -10ºC für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Rückstands entfernt, der zwischen Ethylacetat (50 ml) und 0,5 M Salzsäure (50 ml) aufgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde dann mit Wasser (50 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml), Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs entfernt. Dieses Material wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 50-95% Acetonitril/Wasser mit Detektion bei 230 nm gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (96 mg, 42%): Smp. 223-227ºC;
- MS (ES + ve) m/z 483 (M+H)&spplus;;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,10 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,48 und 5,28 (1H, 2 m), 4,41 (1H, m), 3,46-3,20 (3H, m), 2,40 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,52 (3H, s), 1,18 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,07 (3H, s), 0,93 (3H, d, J 7,5 Hz).
- Eine gerührte Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α-methyl- 17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (3 g, 6,43 mmol) und Tris- (triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid (0,6 g, 0,64 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde bei 1 atm für 60 h hydriert. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Rückstands entfernt, der durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat-Cyclohexan (3 : 1) gereinigt wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (2,57 g, 85%): Smp. 175-190ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 469 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3428, 1730, 1717, 1669 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 5,82 (1H, s), 5,60 und 5,42 (1H, 2 m), 5,20 (1H, bs), 5,07 (1H, t, J 6 Hz), 4,25-3,95 (3H, m), 3,24 (1H, m), 2,39 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,03 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,90 (3H, s), 0,84 (3H, d, J 7 Hz);
- HRMS (ES + ve) gefunden 469,240056, (M + H)&spplus;.
- C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub5;F&sub2;O&sub6; erfordert 469,24171.
- Zu einer gerührten Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16αmethyl-17α-propionyloxy-pregn-4-en-3,20-dion (Zwischenstufe 4, 2 g, 4,27 mmol) in wasserfreiem Pyridin (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde während 2 min Methansulfonylchlorid (1,66 ml, 21 mmol) hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h gerührt und dann in eiskalte 2 M Salzsäure (40 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Wasser (30 ml · 3) gewaschen und bei reduzier tem Druck über Phosphorpentoxid unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet (2,390 g, quantitative Ausbeute): Smp. 157-159ºC (Zers.);
- MS (TSP + ve) m/z 547 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3532, 1731, 1668 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 5,81 (1H, s), 5,60 und 5,41 (1H, 2 m), 5,24 (1H, bs), 5,05 (1H, d, J 16 Hz), 4,82 (1H, d, J 16 Hz), 4,16 (1H, m), 3,26 (3H, s), 2,43 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,02 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,94 (3H, s), 0,85 (3H, d, J 7 Hz).
- Zu einer gerührten Lösung aus (R)-3-Hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran (400 mg, 3,92 mmol) und Triethylamin (601 ul, 4,31 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (334 ul, 4,31 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für 0,25 h und bei 21ºC für 2,5 h gerührt. Weitere Mengen von Triethylamin (109 ul, 0,78 mmol) und Methansulfonylchlorid (61 ul, 0,78 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung für 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen und die abgetrennte wäßrige Schicht mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines gelben Rückstands entfernt, der durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Cyclohexan (3 : 2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (214 mg, 30%):
- Smp. 69-72ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 198 (M + NH&sub4;)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1774, 1363 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;): 5,33 (1H, t, J 9 Hz), 4,53 (1H, dt, J 9 und 3,5 Hz), 4,43-4,28 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,88-2,72 (1H, m), 2,66-2,47 (1H, m).
- Zu einer gerührten Lösung aus (S)-3-Hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran (500 mg, 4,90 mmol) und Triethylamin (0,88 ml, 6,37 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (0,49 ml, 6,37 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für 0,5 h und für weitere 5 h bei 21ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck unter Erhalt eines Rückstands entfernt, der durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat : Cyclohexan (3 : 2) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (341 mg, 39%); Smp. 74-76ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 198 (M + NH&sub4;)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1787, 1363 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;): 5,34 (1H, t, J 9 Hz), 4,53 (1H, dt, J 9 und 3 Hz), 4,41-4,28 (1H, m), 3,29 (3H, s), 2,86-2,71 (1H, m), 2,66-2,47 (1H, m).
- Zu einer gerührten Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α,17αisopropylidendioxy-pregn-4-en-3,20-dion (1 g, 2,2 mmol) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (0,85 ml, 11 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h gerührt und dann in eiskalte 1 M Salzsäure (40 ml) gegossen. Die resultierende Suspension wurde mit Ethylacetat (20 ml · 4) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen blaßgelben Rückstand, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 55% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck unter Erhalt eines farblosen Schaums, der Titelverbindung, entfernt (843 mg, 72%);
- MS (ES + ve) m/z 533 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3453, 1732, 1669 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 5,80 (1H, s), 5,61 und 5,42 (1H, 2 m), 5,35 (1H, d, J 18 Hz), 5,30 (1H, bs), 4,93 (1H, bs), 4,90 (1H, d, J 18 Hz), 4,19 (1H, m), 3,32 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,80 (3H, s).
- Zu einer gerührten Lösung aus 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9αdifluor-11β,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (500 mg, 1,07 mmol) in wasserfreiem Pyridin (6 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (0,41 mmol, 5,35 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h gerührt und dann in eiskalte 1 M Salzsäure (30 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und bei reduziertem Druck über Phosphorpentoxid unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs, der Titelverbindung, getrocknet (566 mg, 97%);
- MS (TSP + ve) m/z 545 (M + H)&spplus;;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 7,27 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,10 (1H, s), 5,73 und 5,53 (1H, 2 m), 5,61 (1H, bs), 5,27 (1H, d, J 18 Hz), 4,99 (1H, d, J 18 Hz), 4,75 (2H, m), 4,20 (1H, bs), 3,29 (3H, s), 1,48 (3H, s), 0,87 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,84 (3H, s).
- Zu einer gerührten Lösung aus 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9αdifluor-11β,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (1 g, 2,13 mmol) in wasserfreiem Pyridin (12 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (0,82 ml, 10,65 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 0,5 h bei 0ºC und 2,5 h bei 21ºC gerührt und in eiskalte 1 M Salzsäure (60 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und bei reduziertem Druck über Phosphorpentoxid unter Erhalt eines blaßgelben Feststoffs getrocknet, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 55% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft (730 mg, 63%);
- MS (TSP + ve) m/z 547 (M + H)&spplus;;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 6,15 (1H, s), 5,37 und 5,18 (1H, 2 m), 5,04 (2H, s), 4,89 (1H, d, J 5 Hz), 4,65 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,41 (1H, m), 3,26 (3H, s), 1,52 (3H, s), 0,95 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,94 (3H, s).
- Zu einer gerührten Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α,17αisopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (5 g, 11,1 mmol) und Pyridin (1,8 ml, 22,2 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei -20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,23 ml, 13,3 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 0,5 h gerührt, wobei sie sich während dieser Zeit auf 20ºC erwärmte, und wurde dann in 2 M Salzsäure (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Verreiben in Diethylether (30 ml) lieferte die Titelverbindung (6,2 g, 96%);
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 7,29 (1H, d, J 10 Hz), 6,31 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,80 (1H, d, J 18 Hz), 5,74 und 5,54 (1H, 2 m), 5,61 (1H, d, J 5 Hz), 5,45 (1H, d, J 18 Hz), 4,93 (1H, d, J 3 Hz), 4,21 (1H, m), 1,48 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,83 (3H, s).
- Zu einer gerührten Lösung aus Triphenylphosphin (1,21 g, 4,62 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Diisopropylazodicarboxylat (0,91 ml, 4,62 mmol) hinzugegeben. Die resultierende gelbe Suspension wurde bei 0 bis 5ºC für 0,5 h gerührt, und dann wurde eine Lösung aus 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9αdifluor-11β,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (1,40 g, 3,08 mmol) und Thiolessigsäure (0,26 ml, 3,70 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) während 15 min hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 0,5 h bei 0 bis 5ºC und für 18 h bei 20ºc gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 2 M Salzsäure (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen gelben Feststoff. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Cyclohexan (2 : 3) als Elutionsmittel gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels aus den erforderlichen Fraktionen ergab die Titelverbindung (1,63 g, 100%);
- MS (TSP + ve) m/z 527 (M + H)&spplus;;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 6,16 (1H, s), 5,37 und 5,18 (1H, 2 m), 4,90 (1H, d, J 5 Hz), 4,68 (1H, t, J 4 Hz), 4,42 (1H, m), 3,94 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,52 (3H, s), 0,95 (3H, t, J 6 Hz), 0,90 (3H, s).
- Zu einer gerührten Lösung aus 21-Acetylsulfanyl-16α,17α-(R-butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion (Zwischenstufe 12, 1,62 g, 3,08 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) bei -15ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Hydrazinhydrat (0,18 ml, 3,08 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -15 bis -10ºC für 0,5 h und dann bei 20ºC für 5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 2 M Salzsäure (75 ml) gegossen und mit Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (75 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung (1,35 g, 91%);
- MS (TSP + ve) m/z 485 (M + H)&spplus;;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 6,15 (1H, s), 5,37 und 5,18 (1H, 2 m), 4,94 (1H, d, J 5 Hz), 4,65 (1H, t, J 4 Hz), 4,40 (1H, m), 3,68 (1H, dd, J 16 und 7 Hz), 3,42 (1H, dd, J 16 und 7 Hz), 1,52 (3H, s), 0,94 (3H, t, J 6 Hz), 0,89 (3H, s).
- Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (74 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 1,84 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus α-Mercapto- γ-butyrolacton (220 mg, 1,84 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC über 30 min gerührt, wobei das Schäumen zu diesem Zeitpunkt aufgehört hatte. Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16α-methyl-17α-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion (Zwischenstufe 1,1 g, 1,84 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 16 h bei 0 bis 21ºC gerührt. Weitere Mengen von Natriumhydrid (37 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 0,92 mmol) und α-Mercapto-γ-butyrolacton (110 mg, 0,92 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung für weitere 6 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml · 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte einen blaßgelben Rückstand, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 50% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft (177 mg, 17%); Smp. 197-206ºC;
- MS (ES + ve) m/z 567 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3484, 2949, 1761, 1731, 1669, 1629 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,14 (1H, d, J 10 Hz); 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,49 und 5,30 (1H, 2 m), 4,53-4,28 (3H, m), 4,00-3,75 (3H, m), 3,60-3,30 (2H, m), 2,43 (1H, q, J 7,5 Hz), 2,40 (1H, q, J 7,5 Hz), 1,53 (3H, s), 1,14 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,06 (3H, s), 0,94 (3H, d, J 7,5 Hz).
- Zu einer gerührten Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-21- mercapto-16α-methyl-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Zwischenstufe 3, 85 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan (3 ml) unter einer Stick stoffatmosphäre wurde Triethylamin (74 ul, 0,53 mmol) hinzugegeben. Die Suspension wurde dann auf 0ºC gekühlt und mit α-Brom-γ-butyrolacton (45 ul, 0,53 mmol) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann bei 0 bis 21ºC für 4 h gerührt. Da Lösungsmittel wurde aus der Mischung unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (50 ml) und 0,5 M Salzsäure (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen blaßgelben Rückstand, der durch Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 A C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser unter Elution mit 50-95% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft (30 mg, 30%); Smp. 198-205ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 567 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1759, 1730, 1712, 1631 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,11 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,48 und 5,28 (1H, 2 m), 4,52-4,28 (3H, m), 4,00-3,74 (2H, m), 3,63-3,30 (2H, m), 1,52 (3H, s), 1,15 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,05 (3H, s), 0,94 (3H, d, J 7 Hz).
- Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (74 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 1,84 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus α-Mercapto- γ-butyrolacton (220 mg, 1,84 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 30 min gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Schäumen aufgehört hatte. Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16α-methyl-17α-propionyloxypregn-4-en-3,20-dion (Zwischenstufe 5, 1 g, 1,84 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 16 h bei 0 bis 21ºC gerührt. Weitere Mengen von Natriumhydrid (37 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 0,92 mmol) und α-Mercapto-γ-butyrolacton (110 mg, 0,92 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung für weitere 6 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml · 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen gelben Rückstand, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 A C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 55% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft (455 mg, 43%); Smp. 171-175ºC;
- MS (ES + ve) m/z 569 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3505, 1757, 1732, 1669 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 6,14 (1H, s), 5,37 und 5,18 (1H, 2 m), 4,52-4,26 (3H, m), 4,03-3,74 (2H, m), 3,59-3,32 (2H, m), 1,52 (3H, s), 1,17 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,03 und 1,02 (3H, 2s), 0,94 (3H, d, J 7 Hz).
- Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (27 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 0,68 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus α-Mercaptoγ-butyrolacton (80 mg, 0,68 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 30 min gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Schäumen aufgehört hatte. Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-methansulfonyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion (300 mg, 0,57 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für eine weitere Stunde bei 0 bis 21ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (10 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen weißen Feststoff, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 A, C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 50% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, Isomer A (87,6 mg, 28%); Smp. 226-229ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 553 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1766, 1716, 1668 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 7,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,74 und 5,54 (1H, 2 m), 5,60 (1H, d, J 4,5 Hz), 4,91 (1H, bs), 4,39-4,15 (3H, m), 4,22 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,93 (1H, dd, J 8 und 6 Hz), 3,83 (1H, d, J 17,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,08 (3H, s), 0,82 (3H, s).
- und Titelverbindung, Isomer B (72 mg, 23%); Smp. 204-205ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 553 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3474, 1759, 1719, 1668, 1633 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 7,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,30 (1H, d, J 10 Hz), 6,11 (1H, s), 5,74 und 5,54 (1H, 2 m), 5,58 (1H, bs), 4,91 (1H, bs), 4,39-4,15 (4H, m), 3,91 (1H, dd, J 8 und 6,5 Hz), 3,82 (1H, d, J 17,5 Hz), 1,48 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,12 (3H, s), 0,79 (3H, s).
- Zu einer gerührten Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-21- mercapto-16α,17α-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (50 mg, 0,11 mmol) in Dichlormethan (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (40 ul, 0,32 mmol) hinzugegeben. Die Suspension wurde dann auf 0ºC gekühlt und mit α-Brom-γ-butyrolacton (27 ul, 0,32 mmol) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde dann bei 0 bis 21ºC für 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Mischung unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (25 ml) und 0,5 M Salzsäure (25 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (25 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen farblosen Rückstand, der durch Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 50-95% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, Isomer A (27 mg, 46%); Smp. 224-228ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 553 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3391, 1763, 1716, 1667, 1609 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,12 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,37 (1H, d, J 10 Hz), 5,48 und 5,29 (1H, 2 m), 5,06 (1H, d, J 4,5 Hz), 4,55-4,33 (3H, m), 4,04 (1H, d, J 19 Hz), 3,88 (1H, d, J 19 Hz), 3,83 (1H, dd, J 8,5 und 3,5 Hz), 1,53 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,16 (3H, s), 0,94 (3H, s)
- und Titelverbindung, Isomer B (29 mg, 49%); Smp. 203-206ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 533 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3437, 1762, 1715, 1669, 1628 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,12 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,48 und 5,29 (1H, 2 m), 5,05 (1H, d, J 4,5 Hz), 4,55-4,30 (3H, m), 4,27 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,93 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,68 (1H, dd, J 8 und 4,5 Hz), 1,53 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,19 (3H, s), 0,90 (3H s).
- Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (9 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 0,21 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11βhydroxy-21-mercapto-16α,17α-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (100 mg, 0,21 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0ºC für 0,5 h gerührt, und zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung aus Methansulfonsäure 2-Oxo-tetrahydrofuran-3R-ylester (Zwischenstufe 6, 38 mg, 0,21 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 0,5 h und bei 21ºC für eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines gelben öligen Rückstands eingedampft. Dieses Material wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (38 mg, 32%); Spektroskopie-Daten waren identisch mit den für Isomer A in Beispiel 3 erhaltenen.
- Zu einer gerührten Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-21-mercapto- 16α,17α-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (100 mg, 0,21 mmol) und Methansulfonsäure-2-oxo-tetrahydrofuran-3S-ylester (Zwischenstufe 7, 38 mg, 0,21 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) wurde in einer einzelnen Portion Kaliumcarbonat (15 mg, 0,11 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 1,5 h gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine weitere Kaliumcarbonat-Menge (15 mg, 0,11 mmol) hinzugegeben wurde. Die Mischung wurde für weitere 2,5 h gerührt. Ethylacetat (10 ml) und 2 M Salzsäure (10 ml) wurden hinzugegeben und die organische Phase abgetrennt und mit Wasser (10 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen gelben Rückstand, der durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel gereinigt wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (91 mg, 77%); Spektroskopiedaten waren identisch mit den für Isomer B in Beispiel 3 erhaltenen.
- Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (72 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 1,80 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus α-Mercapto- γ-butyrolacton (213 mg, 1,80 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 30 min gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Schäumen aufgehört hatte. Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-methansulfonyloxypregn-4-en-3,20-dion (Zwischenstufe 8, 800 mg, 1,50 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für eine weitere Stunde bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml · 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen Rückstand, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å, C18, 25 cm · 41 mm Innen durchmesser) unter Elution mit 55% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, Isomer A (282 mg, 34%); Smp. 124-128ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 555 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3468, 1760 , 1716, 1669 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 5,80 (1H, s), 5,60 und 5,41 (1H, 2 m), 5,30 (1H, bs), 4,90 (1H, bs), 4,40-4,10 (3H, m), 4,08-3,73 (3H, m), 1,47 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,08 (3H, s), 0,79 (3H, s).
- und Titelverbindung, Isomer B (235 mg, 28%); Smp. 224-228ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 555 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3482, 1762, 1714, 1669 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 5,81 (1H, s), 5,60 und 5,41 (1H, 2m), 5,28 (1H, bs), 4,91 (1H, bs), 4,40-4,10 (4H, m), 3,95-3,73 (2H, m), 1,47 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,11 (3H, s), 0,77 (3H, s).
- Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (49 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 1,22 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus α-Mercapto- γ-butyrolacton (114 mg, 1,22 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 30 min gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Schäumen aufgehört hatte. Eine Lösung aus 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-methansulfonyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion (Zwischenstufe 9, 557 mg, 1,02 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 18 h bei 0 bis 21ºC gerührt. Weitere Mengen an Natriumhydrid (24 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 0,61 mmol) und α-Mercapto-γ-butyrolacton (72 mg, 0,61 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde dann mit gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen gelben Rückstand, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 60% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, Isomer A (152 mg, 26%); Smp. 221-223ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 567 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3356, 1766, 1715, 1665, 1607 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,12 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,48 und 5,28 (1H, 2 m), 4,93 (1H, d, J 5,5 Hz), 4,62 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,55-4,32 (3H, m), 4,05 (1H, d, J 19 Hz), 3,71 (1H, d, J 19 Hz), 3,78 (1H, m), 1,52 (3H, s), 0,95 (3H, s), 0,92 (3H, t, J 7,5 Hz).
- und Titelverbindung, Isomer B (92 mg, 16%); Smp. 219-221ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 567 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 3356, 1768, 1721, 1665, 1625, 1609 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,12 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,40 (1H, d, J 10 Hz), 5,48 und 5,29 (1H, 2 m), 4,92 (1H, d, J 5 Hz), 4,67 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,55-4,30 (3H, m), 4,19 (1H, d, J 18 Hz), 3,81 (1H, d, J 18 Hz), 3,68 (1H, m), 1,53 (3H, s), 0,92 (3H, s), 0,92 (3H, t, J 7,5 Hz).
- Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (63 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 1,58 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung aus α-Mercaptoγ-butyrolacton (187 mg, 158 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 45 min gerührt, wobei zu diesem Zeitpunkt das Schäumen aufgehört hatte. Eine Lösung aus 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-methansulfonyloxypregn-4-en-3,20-dion (Zwischenstufe 10, 722 mg, 1,32 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 1,5 h bei 0 bis 21ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen weißen Feststoff, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 Å C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 60% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, Isomer A (335 mg, 45%); Smp. 159-161ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 569 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1761, 1714, 1668 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 6,14 (3H, s), 5,37 und 5,17 (1H, 2 m), 4,95 (1H, d, J 5 Hz), 4,63 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,55-4,29 (3H, m), 4,08 (1H, d, J 18 Hz), 3,72 (1H, d, J 18 Hz), 3,77 (1H, m), 1,52 (3H, s), 0,95 (3H, t, J 5 Hz), 0,92 (3H, s).
- und Titelverbindung, Isomer B (137 mg, 18%); Smp. 99-102ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 569 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1760, 1714, 1668 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 6,14 (1H, s), 5,37 und 5,18 (1H, 2 m), 4,92 (1H, d, J 5 Hz), 4,69 (1H, t, J 4,5 Hz), 4,54-4,30 (3H, m), 4,22 (1H, d, J 18 Hz), 3,80 (1H, d, J 18 Hz), 3,70 (1H, m), 1,52 (3H, s), 0,95 (3H, t, J 7,5 Hz), 0,90 (3H, s).
- Zu einer gerührt Lösung aus 16α,17α-Butylidendioxy-11β-hydroxy-21- mercapto-pregna-1,4-dien-3,20-dion (135 mg, 0,30 mmol) in Dichlormethan (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (126 ul, 0,91 mmol) hinzugegeben. Die Suspension wurde dann auf 0ºC gekühlt und mit α-Brom-γ-butyrolacton (75 ul, 0,91 mmol) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 0 bis 21ºC für 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Mischung unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (50 ml) und 0,5 M Salzsäure (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml · 2) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen farblosen Rückstand, der durch Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 A C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 50-95% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/mm mit Detektion bei 230 nm gereinigt wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, diastereomere Mischung A (69 mg, 43%);
- MS (TSP + ve) m/z 531 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1761, 1714, 1659, 1619, 1602 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,26 (1H, d, J 10 Hz), 6,28 (1H, d, J 10 Hz), 6,03 (1H, s), 5,20 und 4,92 (1H, 2d, J 4 Hz), 5,18 und 4,60 (1H, 2t, J 4,5 Hz), 4,55-4,30 (3H, m), 4,09-3,65 (3H, m), 1,46 (3H, s), 0,99 und 0,95 (3H, 25), 0,92 und 0,91 (3H, 2t, J 7,5 Hz).
- und Titelverbindung, diastereomere Mischung B (73 mg, 46%); Sci. 150-154ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 561 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1764, 1714, 1659, 1618 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,25 (1H, d, J 10 Hz), 6,28 (1H, d, J 10 Hz), 6,03 (1H, s), 5,18 und 4,91 (1H, 2d, J 5 Hz), 5,19 und 4,64 (1H, 2t, J 4,5 Hz), 4,55-4,13 (4H, m), 3,83-3,66 (2H, m), 1,46 (3H, s), 0,98 und 0,93 (3H, 2s), 0, 93 (3H, m).
- Eine Suspension aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-21-mercapto-16α,17αisopropylidendioxy-1,4-dien-3,20-pregna-dion (100 mg, 0,23 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (32 mg, 0,23 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde mit 2(5H)-Furanon (0,035 ml, 0,5 mmol) behandelt und die Mischung bei 20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre für 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 0,5 M Salzsäure (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml), wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (20 ml), Wasser, gesättigter Kochsalzlösung (jeweils 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittel unter reduziertem Druck und Verreiben in Diethylether (3 · 2 ml) lieferte die Titelverbindung (100 mg, 79%);
- MS (ES + ve) m/z 553 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1780, 1715, 1668 cm&supmin;¹;
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 7,30 (1H, d, J 9 Hz), 6,31 (1H, d, J 9 Hz), 6,13 (1H, s), 5,70 und 5,58 (1H, 2 m), 5,51 (1H, d, J 4 Hz), 4,93 (1H, d, J 4 Hz), 4,58 (1H, dd, J 9 und 8 Hz), 4,23 (2H, m), 4,03 und 4,01 (1H, 2d, J 17 Hz), 3,68 und 3,66 (1H, 2d, J 17 Hz), 3,90 (1H, m), 3,83 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,02 (1H, dd, J 8 und 2 Hz), 1,51 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,11 (3H, s), 0,83 (3H, s);
- NMR δ (DMSO-d&sub6;) schließt ein: 206,2, 184,2, 175,4 (3 C=O).
- Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy- 21-trifluormethansulfonyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Zwischenstufe 11, 100 mg, 0,17 mmol) und β-Mercapto-γ-butyrolacton (20 mg, 0,17 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,024 ml, 0,17 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei 20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre für 24 h und dann bei 75ºC für 24 h gerührt. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen gelben Schaum. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Cyclohexan (2 : 3) als Elutionsmittel gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels aus den erforderlichen Fraktionen ergab die Titelverbindung (20 mg, 21%);
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,13 (1H, d, J 10 Hz), 6,44 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,50 und 5,30 (1H, 2 m), 5,03 (1H, d, J 5 Hz), 4,64 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,71 und 3,68 (1H, 2d, J 17 Hz), 3,57 und 3,53 (1H, 2d, J 16 Hz), 2,96 (1H, m), 1,53 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,15 (3H, s), 0,93 (3H, s).
- Eine Lösung aus 16α,17α-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 21-mercapto-pregn-4-en-3,20-dion (Zwischenstufe 13, 500 mg, 1,03 mmol) und 2-(5H)-Furanon (0,073 ml, 1,03 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,14 ml, 1,03 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei 20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre für 48 h gerührt. Entfernung des Lösungsmittel unter reduziertem Druck lieferte einen cremigen Schaum. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-Cyclohexan (3 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung isoliert wurde (413 mg, 71%);
- MS (TSP + ve) m/z 569 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1779, 1712, 1668 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 6,16 (1H, s), 5,37 und 5,18 (1H, 2 m), 4,91 (1H, d, J 5 Hz), 4,70 (1H, t, J 4 Hz), 4,62 (1H, dd, J9 und 7 Hz), 4,40 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,63 und 3,60 (1H, 2d, J 14 Hz), 3,43 und 3,39 (1H, 2d, J 16 Hz), 2,95 (1H, dd, J 18 und 8 Hz), 1,52 (3H, s), 0,94 (3H, t, J 7 Hz), 0,91 (3H, s).
- Eine Lösung aus 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-21-mercapto-16α,17αisopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (400 mg, 0,85 mmol) und γ-Chlor-γ-butyrolacton (103 mg, 0,85 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,12 ml, 0,85 mmol) behandelt, und die Mischung wurde bei 20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre für 24 h gerührt. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen braunen Schaum. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan-Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels aus geeigneten Fraktionen unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung, Isomer A (124 mg, 26%); Smp. 238-239ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 553 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1781, 1719, 1669 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,19 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, s), 6,37 (1H, d, J 10 Hz), 5,87 (1H, m), 5,49 und 5,29 (1H, 2 m), 5,02 (1H, d, J 4 Hz), 4,42 (1H, m), 3,92 (1H, d, J 17 Hz), 3,78 (1H, d, J 17 Hz), 1,53 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,89 (3H, s).
- und die Titelverbindung, Isomer B (62 mg, 13%); Smp. 224-246ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 553 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1784, 1715, 1688 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,14 (1H, d, J 10 Hz), 6,43 (1H, s), 6,38 (1H, d, J 10 Hz), 5,92 (1H, m), 5,49 und 5,29 (1H, 2 m), 5,06 (1H, d, J 4 Hz), 4,42 (1H, m), 3,91 (1H, d, J 18 Hz), 3,72 (1H, d, J 18 Hz), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,17 (3H, s), 0,89 (3H, s).
- Eine Lösung aus α-Mercapto-γ-butyrolacton (254 mg, 2,15 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (87 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 2,15 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugetropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 30 min gerührt und darin mit einer Lösung aus 9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-methansulfonyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (1,0 g, 1,95 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) und Tetrahydrofuran (8 ml) versetzt. Nach 6 h wurden weitere Mengen von α-Mercapto-γ-butyrolacton (23 mg, 0,19 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1 ml) und Natriumhydrid (8 mg einer 60% G/G Dispersion in Mineralöl, 0,19 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 16 h bei 21ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (40 ml) gegossen und mit Ethylacetat (40 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte einen hellbraunen Feststoff, der in Ethylacetat (20 ml) für 20 min verrieben und dann abfiltriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 A C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 50% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 235 nm gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung eingedampft, Isomer A (87,6 mg, 28%); Smp. 230-233ºC;
- MS (TSP + ve) m/z 535 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1760, 1719, 1663 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,21 (1H, d, J 10 Hz), 6,35 (1H, d, J 10 Hz), 6,13 (1H, s), 5,06 (1H, d, J 4,5 Hz), 4,53-4,33 (3H, m), 4,04 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,89 (1H, d, J 18,5 Hz), 3,81 (1H, dd, J 8,5 und 3,5 Hz), 1,54 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,16 (3H, s), 0,94 (3H, s).
- Das Filtrat aus dem Verreiben wurde unter reduziertem Druck unter Erhalt eines hellbraunen Feststoffs eingedampft, der einer präparativen Umkehrphasen-HPLC (Dynamax 60 A, C18, 25 cm · 41 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 50% Acetonitril/Wasser bei 45 ml/min mit Detektion bei 235 nm unterworfen wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines weißen Feststoffs eingedampft, der durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan- Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Entfernung des Lösungsmittels aus den erforderlichen Fraktionen ergab die Titelverbindung, Isomer B (72 mg, 23%); Smp. 241-243ºC;
- MS (ES + ve) m/z 535 (M + H)&spplus;;
- IR νmax (KBr): 1766, 1712, 1663 cm&supmin;¹;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,20 (1H, d, J 10 Hz), 6,35 (1H, d, J 10 Hz), 6,13 (1H, s), 5,04 (1H, d, J 5 Hz), 4,53-4,32 (3H, m), 4,28 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,88 (1H, d, J 18 Hz), 3,70 (1H, dd, J 8,5 und 4,5 Hz), 1,54 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,18 (3H, s), 0,91 (3H, s).
- Zu einer gerührten Lösung aus 9α-Fluor-11β-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16β-methyl-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (500 mg, 0,95 mmol) und α-Mercapto-γ-butyrolacton (168 mg, 1,42 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Triethylamin (198 ul, 1,42 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 90 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser (100 ml) gegossen und der ausfallende Feststoff durch Filtration aufgefangen. Der Feststoff wurde mit Wasser (3 · 25 ml) gewaschen und dann in Ethylacetat (75 ml) aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde mit 1 N Salzsäure (25 ml), Wasser (25 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und schließlich gesättigter Kochsalzlösung (2 · 25 ml) gewaschen. Sie wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck unter Erhalt eines blaßgelben Schaums entfernt. Dieses Material wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat-40-60-Petrolether (3 : 2) gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines weißen Feststoffs, der Titelverbindung, eingedampft (381 mg, 73%);
- MS (ES + ve) m/z 549 (M + H)&spplus;;
- NMR δ (CDCl&sub3;) schließt ein: 7,21 (1H, dd, J 10 und 4 Hz), 6,35 (1H, dd, J 10 und 2 Hz), 6,14 (1H, bs), 4,52-4,26 (3H, m), 3,92 (0,5H, d, J 17 Hz), 3,87 (0,5H, dd, J 9 und 4 Hz), 3,78 (0,5H, d, J 18 Hz), 3,64 (0,5H, dd, J 9 und 5,5 Hz), 3,45 (0,5H, d, J 17 Hz), 3,32 (0,5H, d, J 18 Hz), 2,37 (2H, q, J 7,5 Hz), 1,56 (3H, s), 1,40 (3H, d, J 7 Hz), 1,14 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,00 (1,5H, s), 0,97 (1,5H, s).
- Die pharmakologische Aktivität wurde in einem funktionellen In-vitro- Assay zur Demonstration der Glukokortikoid-Aktivität untersucht, die allgemein auf entzündungshemmende oder antiallergische Aktivität in vivo hinweist.
- Der verwendete funktionelle Assay war eine Modifikation der von T. S. Berger et al. beschriebenen. Methode, J. of Steroid Biochem. Molec. Biol. 1992, 41 (3-8), 733-738, "Interaction of Glucocorticoid analogues with the Human Glucocorticoid Receptor".
- Somit wurden Hela-Zellen mit einem nachweisbaren Reporter-Gen (sekretierte alkalische Plazenta-Phosphatase, sPAP) unter der Kontrolle eines Glukokortikoid-Antwortpromotors (dem LTR des Maus-Brusttumorvirus, MMTV) stabil transfiziert.
- Verschiedene Konzentrationen von Standard (Dexamethason) oder Verbindungen der Erfindung wurden mit transfizierten Hela-Zellen für 72 h inkubiert. Am Ende der Inkubation wurde Substrat (p-Nitrophenolacetat) für sPAP hinzugegeben und das Produkt durch ein spektrophotometrisches Verfahren gemessen. Eine erhöhte Extinktion spiegelte eine erhöhte sPAP- Transkription wider, und Konzentrations-Antwort-Linien wurden so konstruiert, daß EC&sub5;&sub0;-Werte abgeschätzt werden konnten.
- In diesem Test hatten die Isomere der Beispiele 3, 6, 7 und 8, Isomer A aus Beispiel 9 und die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 10 und 11 EC&sub5;&sub0;- Werte von weniger als 600 nM.
- Alle Isomere der Beispiele waren im menschlichen Plasma instabil (Halbwertzeiten von weniger als 60 min), was anzeigt, daß von ihnen erwartet wird, daß sie ein vorteilhaftes Nebenwirkungsprofil in vivo besitzen.
- Männliche Braune Norwegerratten (150-180 g) werden mit 1 ml intraperitoneal (ip), enthaltend 10 mg Al(OH)&sub3; + 1 mg Ovalbumin (OVA), am Tag 1 sensibilisiert. Am Tag 7 erhielt jede Ratte 1 ml ip, enthaltend 10 mg Al(OH)&sub3; + 100 ug OVA. Am Tag 14 erhielt jede Ratte eine intratracheale (IT) Dosis der Verbindung oder des Trägers (0,2 ml) unter Isofluran-Anästhesie. Verbindungen werden in 0,9% Kochsalzlösung/0,2% Tween 80 suspendiert. 4 h nach der Verbindungsverabreichung erhält jedes Tier 400 ug OVA in Kochsalzlösung IT (0,2 ml). Am Tag 16 werden die Tiere getötet und die Lungen mit 5 ml Waschflüssigkeit (10 mM EDTA, Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (pH 7,4), 5 Einheiten Heparin/ml, 0,1% BSA) gewaschen. Die Proben werden bei 1000 U. p. M, für 10 min zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt und die Zellen erneut in 0,5 ml Waschflüssigkeit suspendiert. Die gesamten Zellen werden mit einem Sysmex-Zähler gezählt. Cytospin-Objektträger werden unter Verwendung von 75 ul der Zellsuspension hergestellt, und die Zellen werden mit May-Grunwald-Farbstoff angefärbt. Differentielle Zellzählungen werden unter Verwendung eines Mikroskops durchgeführt. Die Anzahl der Eosinophile wird pro ul Waschflüssigkeit pro Ratte berechnet, was es erlaubt, die prozentuale Reduktion der Eosinophilie zu berechnen.
- Männliche CD-Ratten (90-120 g) wurden unter Isofluran-Anästhesie nebennierenextirpiert, und das Trinkwasser wurde mit 0,9% Kochsalzlösung ergänzt. Vier Tage später erhalten die Tiere eine einzelne intravenöse Dosis der in DMA/PEG-200/destilliertem Wasser (1 : 6 : 3) (0,2 ml) aufgelösten Verbindung um 10.00 Uhr. 2 und 4 h später werden Tiere durch Verabreichung von Euthetal getötet, und Blutproben werden durch intrakardiale Punktion entnommen und in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die Proben werden zentrifugiert (20 min bei 1000 U. p. M. bei 4ºC), das Plasma wird aufgefangen und durch Radioimmungssay (RIA) auf adrenokortikotrophes Hormon (ACTH) unter Verwendung eines DPC-Doppelantikörper-RIA-Kits untersucht. Intakte und Träger-Kontrollgruppen für jeden beurteilten Zeitpunkt wurden in jedem Experiment eingeschlossen, um die am Tage eintretende Variation in ACTH und Wirkungen des Trägers zu berücksichtigen. Die Ergebnisse werden bezüglich der RIA-Standardkurve berechnet und als ACTH pg/ml Plasma ausgedrückt, was es erlaubt, die prozentuale Reduktion des ACTH zu berechnen.
- Dieses Ergebnis veranschaulicht die mit diesen plasmalabilen Derivaten verbundene minimale systemische Aktivität.
- Das Folgende sind Beispiele geeigneter Formulierungen der Verbindungen der Erfindung. Der Begriff "Wirkstoff" wird hier zur Bezeichnung einer Verbindung der Erfindung verwendet und kann z. B. die Isomere (oder eine Mischung daraus) der Beispiele 1, 4, 6, 8, 10 oder 11 sein.
- Mikronisierter Wirkstoff 1,6% G/G
- Lactose BP 98,4% G/G
- Der Wirkstoff wird in herkömmlicher Weise auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, so daß eine Inhalation des im wesentlichen gesamten Medikaments in die Lungen bei Verabreichung zugelassen wird, bevor er mit Lactose von normaler Tablettierqualität in einem Hochenergiemischer vermischt wird. Die Pulvermischung wird in Gelatinekapseln auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine gefüllt. Die Inhalte der Kartuschen werden unter Verwendung eines Pulverinhalators, wie eines ROTAHALERTM-Inhalators, verabreicht. Alternativ kann die Pulvermischung in die Blasen einer Durchdrückpackung oder eines Durchdrückstreifens gefüllt werden. Die Inhalte der Durchdrückpackung oder des Durchdrückstreifens werden unter Verwendung eines Pulverinhalators verabreicht, wie eines DISKHALERTM- oder DISKUSTM-Inhalators. [ROTAHALER, DISKHALER und DISKUS sind Handelsmarken der Glaxo Wellcome-Unternehmensgruppe.] 2. Aerosol-Formulierung (i) Suspension
- Der Wirkstoff wird direkt in eine offene Aluminium-Dose eingewogen, und ein Dosierventil wird dann auf die Einsatzstelle aufgedrückt. 1,1,1,2- Tetrafluorethan wird dann unter Druck durch das Ventil in die Dose zugegeben und die Dose zur Dispersion des Arzneistoffs geschüttelt. Die resultierende Inhalator enthält 0,33% G/G Wirkstoff. (ii) Lösung
- Der Wirkstoff wird in Ethanol aufgelöst. Die resultierende ethanolische Lösung des Wirkstoffs wird in eine offene Aluminium-Dose abgemessen und ein Dosierventil wird auf die Einsatzstelle aufgedrückt. 1,1,1,2- Tetrafluorethan wird dann unter Druck durch das Ventil hinzugegeben. Der resultierende Inhalator enthält 0,33% G/G Wirkstoff und 10% G/G Ethanol.
- % G/G
- Mikronisierter Wirkstoff 0,2
- Flüssiges Paraffin 40
- Cetostearylalkohol 5
- Cetomacrogol 1000 1
- Isopropylmyristat 5
- Propylenglykol 10
- Benzoesäure 0,2
- Natriumphosphat 0,05
- Zitronensäure-Monohydrat 0,05
- Gereinigtes Wasser auf 100
- Der mikronisierte Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers, das einen Teil des Cetomacrogol 1000 enthält, dispergiert. Das flüssige Paraffin, der Cetostearylalkohol und das Isopropylmyristat werden zusammengeschmolzen, auf 50 bis 60ºC abgekühlt und zum übrigen Wasser, das das Propylenglykol, die Benzoesäure (Konservierungsmittel) und Natriumphosphat und Zitronensäure (Puffermittel) enthält, hinzugegeben. Die resultierende Öl-Phase wird zur Wirkstoffsuspension unter Rühren bis zum Erkalten hinzugegeben.
Claims (33)
1. Verbindung der Formel (I)
und Solvate davon, worin
R&sub1; individuell -OC(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
R&sub2; individuell Wasserstoff, Methyl, das in der α- oder
β-Konfiguration sein kann, oder Methylen darstellt;
oder R&sub1; und R&sub2; zusammen
darstellen, worin R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen;
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder
Halogen darstellen; und
eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; individuell OC(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; OC=(O)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl
darstellt.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub1;
OC(=O)Ethyl darstellt.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub2; Methyl
ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen
darstellen, worin R&sub1; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R&sub5; und R&sub6; gleich oder
verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellen.
8. Verbindung gemäß Anspruch 6 oder 7, worin R&sub5; und R&sub6; gleich oder
verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Methyl oder n-Propyl darstellen.
9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, worin R&sub5; und R&sub6;
beide Methyl sind.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, worin R&sub5; und R&sub6;
verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder n-Propyl darstellen.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R&sub3; und R&sub4;
gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor
darstellen.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R&sub3; und R&sub4;
gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff und Fluor darstellen.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R&sub3; und R&sub4;
beide Fluor sind.
14. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; individuell OC(=O)C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkyl darstellt, R&sub2; Methyl ist, R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und
jeweils Wasserstoff oder Fluor darstellen; und eine Einfach- oder
Doppelbindung darstellt.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R&sub1; individuell OC(=O)Ethyl
darstellt und R&sub3; und R&sub4; beide Fluor sind.
16. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen
darstellen, worin und R&sub6; gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen; R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden
sind und jeweils Wasserstoff oder Fluor darstellen; und eine Einfach-
oder Doppelbindung darstellt.
17. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R&sub5; und R&sub6; gleich oder
verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Methyl oder n-Propyl darstellen und
R&sub3; und R&sub4; beide Fluor sind.
18. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin S an das
alpha-Kohlenstoffatom der Lacton-Einheit gebunden ist.
19. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin S an das
beta-Kohlenstoffatom der Lacton-Einheit gebunden ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-17α-propionyloxy-pregn-4-en-3,20-dion;
16α,17a-(R-Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
16α,17α-Butylidendioxy-11β-hydroxy-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-5-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9α-Fluor-11β-hydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
9α-Fluor-11β-hydroxy-16β-methyl-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
und Solvaten davon.
21. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus
6α,9α-Difluor-11βhydroxy-16α-methyl-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-17α-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion;
und Solvaten davon.
22. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus
6α,9α-Difluor-11βhydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-
pregna-1,4-dien-3,20-dion;
und Solvaten davon.
23. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus
6α,9α-Difluor-11βhydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl-sulfanyl)-
pregn-4-en-3,20-dion;
und Solvaten davon.
24. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus
6α,9α-Difluor-11βhydroxy-16α,17α-isopropylidendioxy-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-yl-sulfanyl)-
pregna-1,4-dien-3,20-dion;
und Solvaten davon.
25. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus 16α,17α-(R-
Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-4-ylsulfanyl)-pregn-4-en-3,20-dion;
und Solvaten davon.
26. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus 16α,17α-(R-
Butylidendioxy)-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-21-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-ylsulfanyl)-pregn-4-en-3,20-dion;
und Solvaten davon.
27. Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 26
definiert oder physiologisch akzeptables Solvat davon zur Verwendung in der
Veterinär- oder Humanmedizin.
28. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der
Ansprüche 1 bis 26 definiert oder eines physiologisch akzeptablen Solvats
davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen
und/oder allergischen Zuständen.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der
Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 26 definiert oder ein
physiologisch akzeptables Solvat davon, falls gewünscht zusammen im Gemisch
mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Verdünnungsmitteln oder
Trägern.
30. Pharmazeutische Aerosol-Formulierung, umfassend eine Verbindung
der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 26 definiert oder ein
physiologisch akzeptables Solvat davon und einen Fluorkohlenstoff oder
Wasserstoff-haltigen Chlorfluorkohlenstoff als Treibmittel, gegebenenfalls
in Kombination mit einem Tensid und/oder einem Verschnittmittel.
31. Kombination, umfassend eine Verbindung der Formel (I) wie in
einem der Ansprüche 1 bis 26 definiert oder ein physiologisch akzeptables
Solvat davon und ein anderes Therapeutikum.
32. Kombination gemäß Anspruch 31, worin das andere Therapeutikum
ein β&sub2;-Adrenorezeptoragonist ist.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
umfassend
A. Behandeln einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und wie zuvor für Verbindungen der Formel
(I) definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie einen
Sulfonatester, z. B. ein Mesylat, Tosylat oder Triflat, oder L ein Halogen
darstellt, wie Cl oder Br,
mit einer Verbindung der Formel (III)
und Salzen davon;
B. Behandeln einer Verbindung der Formel (IV)
und von Salzen davon,
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und wie zuvor definiert sind, mit einer
Verbindung der Formel (V) oder der Formel (VI)
worin Z eine geeignete Abgangsgruppe oder OH darstellt;
C. Konvertieren einer Verbindung der Formel (I) zu einer
unterschiedlichen Verbindung der Formel (I) durch Transacetalisierung,
Epimerisierung, Veresterung oder teilweise Reduktion der 1,2-Doppelbindung;
oder
D. Entschützen eines geschützten Derivats einer Verbindung der
Formel (I);
wobei jedem der obigen Verfahren A, B, C und D, falls notwendig,
folgt: (i) Solvat-Formulierung oder (ii) Isolierung eines individuellen
Isomers einer Verbindung der Formel (I).
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