PL53530B1

PL53530B1 -

Info

Publication number: PL53530B1
Application number: PL106192A
Authority: PL
Inventors: Maynard Schultz Everett
Original assignee: Merck & Co
Filing date: 1964-11-07
Publication date: 1967-06-25

Description

.XI.1963 Stany Zjednoczo¬ ne Ameryki Opublikowano: 10.VIII.1967 53530 KI. 12 q, 14/04 MKP «»*•¦? . co\c f$j£6 UKD Twórca wynalazku Everett Maynard Schultz Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasów [(2-metylenoacylo) fenoksyl- -octowych i Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarza¬ nia kwasów [(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór lub alkil, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl itp., R3 oznacza wodór, chlorowiec, np. chlor, fluor itp., 5 nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, butyl, izo¬ propyl itp., nizsza grupe alkoksylowa, np. meto- ksylowa, etoksylowa, propoksylowa itp. albo trój- fluorometylowa, przy czym dwa rodniki R3 przy sasiednich atomach wegla pierscienia benzenowe- 10 go moga tworzyc lancuch 1,3-butadienowy H-CH=CH—CH=CH—), a m oznacza liczbe cal¬ kowita 1—4.Zwiazki te maja wlasciwosci moczopedne oraz powoduja wydalanie z organizmu jonów sodu 15 i chloru. Stosuje sie je dzieki temu przy leczeniu wielu stanów chorobowych wywolanych nadmier¬ nym zatrzymywaniem elektrolitów, zwlaszcza jo¬ nów sodowych i chlorkowych, na przyklad przy leczeniu nadcisnienia, obrzeku i innych stanów 20 zwiazanych z zatrzymywaniem elektrolitów i ply¬ nów w organizmie.Wedlug wynalazku kwasy (2-metylenoacylo)-fe- noksyoctowe wytwarza sie poddajac reakcji kwas fenoksyoctowy o wzorze i2, w którym Y oznacza 25 grupe o wzorach —C02R, —CON/RV2 lub —CN, w których R oznacza jednowartosciowy rodnik weglowodorowy, na przyklad nizszy alkil, nizszy alkenyl, jak allil, itp., aryl jak fenyl, tolil itp., lub aralkil jak benzyl, fenyloetyl itp., R1 oznacza 30 wodór lub nizszy alkil, przy czym oba rodniki R1 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane mo¬ ga tworzyc pierscien heterocykliczny jak 1 — pi- rolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, a R3 i m maja znaczenie wyzej podane z halogenkiem winylomagnezowym lub winylolitem o wzorze 3, w którym M oznacza halogenek magnezowy lub lit a R2 ma znaczenie wyzej podane i hydrolizu- jac posredni zwiazek metaloorganiczny. W wa¬ runkach reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku grupy Y zostaja przeprowadzone w grupe karbonylowa.Halogenek winylomagnezowy i winyLolit o wzo¬ rze 3, stosowane jako reagenty w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku, sa zna¬ nymi zwiazkami, które wytwarza sie wieloma zna¬ nymi sposobami. Jeden z nich polega na reakcji odpowiedniego halogenku winylu z magnezem w srodowisku czterowodórofuranu lub na reakcji odpowiedniego halogenku winylu z litem. (Braude, Journal of the Chemical Society, 1956, str. 3333— 3337); [Ramsden, Journal of Organie Chemistpy, t. 22, str. 1602 (1957)].Kwasy fenoksyoctowe o wzorze 2 wytwarza sie znanymi sposobami, na przyklad przez przepro¬ wadzenie kwasu benzoesowego podstawionego grupa hydroksylowa w odpowiedni amid, nitryl lub ester, a nastepnie poddanie otrzymanej w ten sposób pochodnej reakcji z kwasem 2-chlorowco- octowym w roztworze wodnym lub alkoholowym. 5353053530 Kwas benzoesowy podstawiony grupa hydroksy¬ lowa wytwarza sie ze znanych zwiazków droga reakcji fenolu z bezwodnym kwasem cyjanowodo¬ rowym w obecnosci chlorowodoru i chlorku gli¬ nowego.Korzystnie, gazowy chlorowodór dodaje sie do benzenowego roztworu fenolu, kwasu cyjanowo¬ dorowego i chlorku glinowego w temperaturze okolo — 10°C, po czym lekko ogrzewa sie miesza¬ nine i destyluje, a osad ekstrahuje sie eterem.Ekstrakt eterowy laczy sie z nasyconym roztwo¬ rem ,kwasnflgo siarczynu sodowego, a uzyskany addukt poddaje sie reakcji z kwasem solnym, w wyniku której zostaje uwolniony odpowiedni 4- hydroksybenzaldehyd o podstawionym lub nie- podstawionym pierscieniu. Wytworzony zwiazek utlenia sie nastepnie 'do kwasu benzoesowego podstawionego grupa hydroksylowa 'dzialajac na 4-hydiroksybenzaldehyd trójtlenkiem chromowym w obecnosci mieszaniny acetonu, wody i kwasu siarkowego.Powyzsza metoda jest najodpowiedniejsza me¬ toda wytwarzania podstawionych kwasów feno- ksyoctowych o wzorze 2, przy czym mozna rów¬ niez stosowac inne metody.Korzystnie kwas [(2-metylenoacylo)-fenoksy]- octowy o wzorze 6, w którym Rz oznacza wodór lub nizszy alkil, R3 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym dwa rodniki R3 przy sasiednich atomach wegla pierscienia benzenowego moga tworzyc lan¬ cuch 1,3-butadienylowy, wytwarza sie droga reak¬ cji halogenku winylomagnezowego o wzorze 4, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a X ozna¬ cza chlorowiec z kwasem karbamylofenoksyocto- wym o wzorze 5, w którym R1 i R3 maja znacze¬ nie wyzej podane.Szczególnie odpowiednim rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym w przypadku stosowania halogenku winylomagnezowego jest czterowodorofuran. Na¬ tomiast w przypadku stosowania winylolitu rów¬ nie jak czterowodorofuran odpowiednim rozpusz¬ czalnikiem jest eter.Temperatura reakcji zalezy glównie od rodzaju zastosowanego reagentu, w zasadzie jednak usta¬ la sie ja tak, by uzyskac odpowiednia predkosc reakcji. Na ogól halogenki winylomagnezowe i zwiazki litowe reaguja egzotermicznie w roztwo¬ rze i zachodzi zwykle koniecznosc regulowania szybkosci reakcji przy pomocy ochladzania, na przyklad przez zanurzenie kolby reakcyjnej w ka¬ pieli lodowej. Stwierdzono, ze maksymalna wy¬ dajnosc w przypadku syntezy z zastosowaniem halogenków magnezowych uzyskuje sie w tem¬ peraturze okolo — 10°-r-20°C.Reakcje halogenku winylomagnezowego lub wi¬ nylolitu z podstawionym kwasem fenoksyocto- wym o wzorze 2, prowadzi sie w obecnosci co najmniej dwóch molowych równowazników ha¬ logenku winylomagnezowego lub zwiazku winylo- litowego, a uzyskany posredni zwiazek metalo¬ organiczny przeprowadza sie nastepnie w zadany kwas [(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowy droga hydrolizy. Hydrolize prowadzi sie korzystnie pod¬ dajac utworzony posrednio zwiazek metaloorga¬ niczny reakcji z nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego, przy czym zamiast tego roz¬ tworu mozna równiez zastosowac inne znane srod- 5 ki. W przypadku zastosowania w procesie prowa¬ dzonym sposobem wedlug wynalazku kwasu fe- noksyoctowego podstawionego grupa cyjanowa, w wyniku hydrolizy posredniego zwiazku metaloor¬ ganicznego uzyskuje sie ketimine, która wymaga 10 dalszej hydrolizy w obecnosci kwasu organicz¬ nego.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku kwasy [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowe mozna na¬ stepnie przeprowadzic w sole droga reakcji tych 15 kwasów z zasada zawierajaca nietoksyczny, do¬ puszczalny farmakologicznie kation, przy czym odpowiednimi zasadami sa na przyklad wodo¬ rotlenki, weglany itp. metali alkalicznych i me¬ tali ziem alkalicznych, amoniak, pierwszo-, drugo- 20 i trzeciorzedowe aminy na przyklad monoalkiloa- miny, dwualkiloaminy, trójalkiloaminy heterocy¬ kliczne na przyklad piperydyna itp.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek.Przyklad I. A. Wytwarzanie Chlorku 2-pro- 25 penylomagnezowego.W kolbie wyposazonej w chlodnice chlodzona mieszanina lodu z acetonem, wkraplacz, rurke do¬ prowadzajaca azot i mieszadlo, umieszcza sie 6 g (0,25 mola) magnezu, po czym przepuszcza sie 30 azot przez reaktor i utrzymuje sie powolny stru¬ mien azotu podczas przebiegu reakcji. Do magne¬ zu dodaje sie 0,5 ml bromku etylu i 5 ml. roz¬ tworu 19 g (0,25 mola) 2-chloropropenu w 100 ml czterowodorofuranu. Po rozpoczeciu reakcji do¬ daje sie pozostala ilosc roztworu 2-chloropropenu w takim tempie, aby utrzymac temperature re¬ akcji okolo 50°C. Nastepnie ogrzewa sie miesza¬ nine w temperaturze 50°C w ciagu 0,75 godziny i ochladza do temperatury ,0°—10°C, otrzymujac roztwór chlorku 2-propenylomagnezowego.B. Wytwarzanie kwasu [2-(2-metylenopropiony- lo)-fenoksy]-octowego.Do wytworzonego w przykladzie I A roztworu chlorku 2-propenylomagnezowego dodaje sie, mie¬ szajac, roztwór 18 g kwasu i2-(dwumetylokarbamy- lo)-fenoksy-octowego w 50 ml czterowodorofuranu z taka predkoscia, aby utrzymac temperature 0°— 10°C. Przez nastepna godzine miesza sie calosc, po czym wlewa sie mieszanine, mieszajac i ochla¬ dzajac, do 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego. Po wyosobnieniu warstwy czterowo¬ dorofuranowej, wysuszeniu jej nad siarczanem so¬ dowym i odparowaniu czterowodorofuranu, otrzy¬ muje sie kwas [2-(2-metylopropionylo)-fenoksy]- -octowy.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu [4-(2-me- tylenopropionylo)-fenoksy]-octowego.Do wytworzonego w przykladzie I A roztworu 6p chlorku 2-propenylomagnezowego dodaje sie kwas 4-cyjanofenoksyoctowy, mieszajac calosc i utrzy¬ mujac temperature 0°—10°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie, mieszajac, wle¬ wa sie mieszanine do 200 ml ochlodzonego nasy- 65 conego roztworu chlorku amonowego. Po wyosob- 35 40 50 5553530 nieniu warstwy czterowodorofuranowej, wysu¬ szeniu jej nad siarczanem sedowym i odparowa¬ niu czterowodorofuranu, otrzymuje sie kwas [4-(l- -imiho-2-metylenopropylo)-fenoksy)]-octowy. Po rozpuszczeniu tego kwasu w 6N kwasie solnym i ogrzaniu roztworu w lazni parowej, otrzymuje sie kwas 4-[(2-metylenopropionylo)-fenoksy]-octo¬ wy o temperaturze topnienia 124—126°C.Postepujac jak w przykladzie I B, lecz zaste¬ pujac stosowane w nim kwas [(2-karbamylo)-fe- noksy]-octowy i chlorek '2-propenylomagnezówy odpowiednim kwasem fenoksyoctowym i halogen- 10 6 wzorze 6, w którym R2 oznacza wodór lub nizszy alkil, a R3 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym dwa rodniki R3 przy sasiednich atomach wegla pierscienia benzenowego moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylówy, wytwarza sie na drodze reakcji kwasu fenoksyoctowego o wzorze 5, w którym R1 oznacza wodór lub nizszy alkil/.przy czym dwa rodniki R1 wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, moga tworzyc heterocykliczny pierscien 1-pirolidy- nowy, piperydynowy lub morfolinowy a R3 Tablica Przy¬ klad III IV V VI VII VIII IX R1 -C2H6 -C2H5 -C2H6 -C2H5 -C2H6 -C2H5 -C2H5 X Cl Cl Br Cli Br, Cl Cl Y -CN -CO-N(C2H5k -CN -CN -C02C2H5 -CON -C02CH, R2 H Cl CH, R3 Cl Cl 1 CH, -CH=CH-CH=CH- ca CH, H CH, Cl CH, R5 H H H H H H CH, R6 H H H IH H H H Temperatura topnienia °C 109 —111 121 -^122 83,5— 84,5 106 —109 89 — 91 113 —114 76,6— 77,6 kiem winylomagnezowym otrzymuje sie odpowied¬ nie kwasy [<2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowe.Reakcje te przebiegaja wedlug schematu 1, przy czym znaczenia poszczególnych podstawni¬ ków oraz temperatury topnienia wytworzonych kwasów [((2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowych ze¬ brane sa w tablicy.Powyzsze przyklady nie ograniczaja zakresu wynalazku, który obejmuje stosowanie wszyst¬ kich podanych wyzej halogenków winylomagne- zowych, zwiazków winylolitowych oraz podsta¬ wionych kwasów fenoksyoctowych. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów [(2-metyleno- acylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w któ¬ rym R2 oznacza wodór lub alkil, R3 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa lub trójfluorometyIowa, przy czym dwa rodniki R3 przy sasiednich ato¬ mach wegla pierscienia benzenowego moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylowy, a m ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe o wzorze -CO£R, -CON(R1)2 lub -CN, w których R oznacza jednowartos- ciowy rodnik weglowodorowy, R1 oznacza wo¬ dór lub nizszy alkil, przy czym dwa rodniki R1 wraz z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane moga tworzyc pierscien heterocykliczny 1-pirolidynowy, piperydynowy lub morfolino¬ wy a R3 i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane, a M oznacza halogenek magnezowy lub lit, a na¬ stepnie otrzymany posredni zwiajzek metalo¬ organiczny poddaje sie hydrolizie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowy o ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec, po czym 30 uzyskany zwiazek posredni poddaje sie hy¬ drolizie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2-(2-metylenopropionylo)-fenoksy]-octo- wy wytwarza sie na drodze reakcji kwasu 35 {(2-dwumetylokarbamylo)-fenoksy]-octowego z chlorkiem 2-propenylomagnezowym, po czym otrzymany zwiazek posredni poddaje sie hy¬ drolizie.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy wytwarza sie na drodze reakcji kwasu (3-chloro-4-cyjanofenoksy)-octowego z chlorkiem 1-etylowinylomagnezowym, po czym otrzymany zwiazek posredni poddaje sie hy- 45 drolizie.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-metylenóbutyrylo)- -fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze re¬ akcji kwasu (2,3-dwuchloro-4-dwuetylokarba- 50 mylofenoksy)-octowego z chlorkiem 1-etylo¬ winylomagnezowym, po czym otrzymany zwia¬ zek posredni poddaje sie hydrolizie.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwumetylo-4-(2-metylenobutyrylo)- 55 -fenoksy]-octowy wytwarza sie na drodze re¬ akcji kwasu (2,3-dwumetylo-4-cyjanofenoksy)- -octowego z bromkiem 1-etylowinylomagnezo¬ wym, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie. 60

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenobutyrylo)-l-naftoksy]-octo- wy, wytwarza sie na drodze reakcji kwasu, (4-cyjano-l-naftoksy)^octowego z chlorkiem 1-etylowinylomagnezowym, po czym otrzyma- 65 ny zwiazek posredni poddaje sie hydrolizie.53530 7

8. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze 10. kwas [2-chloro-3-metylo-4-(2-metylenobutyry- lo)-fenoksy]-octowy, wytwarza sie na drodze reakcji kwasu i[2-chloro-3-metylo-4-(etoksykar- bonylo)-fenoksy]-octowego z bromkiem 1-ety- 5 lowinylomagnezowym, po czym otrzymany zwiazek posredni poddaje »ie hydrolizie.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze li. kwas [2-metylo^3-chloro-4-(!2-metylenobutyry- lo)-fenoksy]-octowy, wytwarza sie na drodze 1Q reakcji kwasu {2-metylo-3-chJoro-4-(dwumety- lokarbamylo)-fenQksy]^octowego z chlorkiem l-etylowinylomagnezowym, po czym otrzyma¬ ny zwiazek posredni poddaje sie hydrolizie. 8 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3,5-dwumetylo-4-(2-metylenobutyrylo)- -fenoksy]-octowy, wytwarza sie na drodze re¬ akcji kwasu [3,5-dwumetylo-4-(metoksykarbo- nylo)-fenoksy]-octowego z chlorkiem l-etylo¬ winylomagnezowym, po czym otrzymany zwia¬ zek posredni poddaje sie hydrolizie. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenopropionylo)-fenoksy]-octo¬ wy, wytwarza sie na drodze reakcji kwasu 4-cyjanofenoksy-octowego z chlorkiem 2-pro- penylomagnezowym, po czym otrzymany zwia¬ zek posredni poddaje sie hydrolizie. *KI. 12 q,14/04 53530 MKP C 10 g RL-C-c 9 roi W (*-m 0 )-O-CH,-C-0H WZÓR 1 0-CHz-C-OH WZÓR 2 R-C-M II CH2 WZÓR 3 R - C - Max II 9 CH9 WZÓR 4KI. 12 q, 14/04 53530 MKP C 10 g Yc-K « WZÓR 5 0 O3 o fr-c- ''"CK0-CHo-C-0H CHa \=/ * WZÓR 6 R3 Ra o „ R3 R2 O o tf-C-M,X+ Y-Q-O-CH2-C0H—? R4-C-c-(^-0-cH2^oH AtL RV ch2 $T\* Sckjemot-t i WDA-1. Zam. 533/67. Naklad 290 egz. PL PL PL