PL53443B1 - - Google Patents

Description

5344353443 W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 A moze ozna¬ czac na przyklad reszte l-etylideinowa-2-(=CH= =CH2—), 1-propylidenowa-3=CH-^CH2—CH2—), 2Hmetylo-lipiropylidenowa-3, lub 1-metyio-l-pro- pylidenowa-3. R imoize oznaczac nizsza grupe alki¬ lowa, na .przyklad metylowa, propylowa, izopropy- lowa, n^bultylowa lufo Il-rzed-butylowa. Jesli — = AN(OH)R oznacza reszte N-hydroksy-C-piroli- dynyloalkiliidenowa, N-hydroksy-piperydyloalkili- * denowa lub N-hydroksy-C-szesciohydroazepinylo- * |; JflWlidenowa to iChodzi o reszte N-hydrolksy-2-(2,-pi- r ^ **; ro%iynylo)-etylidenowa, N-lhydroksy-2-(2,Hpipery- dylo)-etylidenowa, N-hydrotosy-2-(2'-szesciohydro- azepinylo-)-etyilidenowa, N-hydroksy-3-(2'pirolidy- nylo)-metylidenowa, N-ihydiroksy-3-(2'-piperydylo)- -metylidenowa lulb N-hydrofcsy-3-(2'Hszesciiohydro- azepinylo)-metylidenowa.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób: Zwiazki N-acyloksylowe o ogólnym wzorze 2, w którym X, A i R maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1 i Ac oznacza reszte acyilowa aiifatycznieigo lub nieskondensowanego aromatycznego kwasu jedno- lulb dwukarboksylo- weigo zawierajaca lacznie najwyzej 10 -atomów weg¬ la, poddaje sie solwolizie i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w iso- le za pomoca nieorganicznyeh lub organicznych kwasów...* " ¦ Zwiaziki N-aicyloksylowe o ogólnym wzorze 2 ulegaja solwolizie do zwiazków o wzorze 1, na przyklad za pomoca wodorotlenków alkalicznych zwlaszcza wodorotlenku potasowego w uwodnio¬ nym, nizszym alkoholu, jak na przyklad metanolu lulb etanolu. Zamiast wodnoalkoholowego roztworu wodorotlenku alkalicznego mozna stosowac do isol- wolizy równiez alkoholany meitali alkalicznych, na przyklad metanolan sodowy w nizszym alkoholu, na przyklad w alkoholu metylowym.Produkty wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie, przez reakcje dirugorzedowych amin o ogólnym wzorze 3, w którym X, A i R maja znaczenie po-, dane przy wzorze 1 liulb =A—NRH oznacza reszte C-piro'lidynyloalkilideoowa, piperydyloalkilideno- wa, lub CHSzesriohydroazepinyloalkilidenowa o 8 atomach wegla, z nadtlenkiem acylowym w obojet¬ nym rozpuszczalniku.Aminy o ogólnym wzorze 3 przeprowadza sie w zwiazki o ogólnym wzorze 2 w nastepujacy sposób.Roztwór nadtlenku aicylowego, zwlaszcza nadtlenku acetylu, nadtlenku benzoilu lufo acetylobenzoilu do¬ daje .sie do roztworu aminy o wzorze 3,'lub wy¬ twarza roztwór nadtlenku acetyliu i dodaje do aminy, przy czym utrzymuje sie temperature re¬ akcji od —50 do +80qC przede wszystkim 0—20°C.Jako rozpmszczalniki aminy i nadtlenku acetylu stosuije sie chlorowane weglowodory, na przyklad chloroform lub czterochlorek wegla, substancje ete- . rowe, na przyklad eiteir dwuetylowy lub cztero- wodorofuiran, weglowodory, na przyklad benzen lulb toluen, oraz dwumejtyloformamid.Niektóre zwiazki o ogólnym wzorze 3 ,sa znane, a inne daja sie otrzymywac w analogiczny sposób.Jako zwiazki o wzorze 3 mozna wymienic 5-(2'- -metydoaminoetylideno)-, 5-(2,-metyloamino-propy•* lideno)-, 5-(3,HmetyJlo-aminiopropylideno)-, 5-(3,-me^ tyloamino-2'-metylopropylideno)-, 5-[2'(2."-piroli- dynyilo)-etyilideno]-, 5-[2'-(2,,-piiperydylo)-etylide- no]- i 5-[2,-(2,,-isze!Sciohydroaizepinylo)-etylideno]- 5 pochodne 5H-dwuibe,nizo [a,d]-cykloheptenu i 10, ll-dwuhydro-5H-dwubenzo [a,d]-cykloheptenu jak równiez pochodne zwiazków etyloaminowych, izo- propyloaminowych i II-rzed. butyloaminowych odpowiadajace wyzej wymienionym zwiazkom me- 10 tyloaiminowym.Wytwarzane ^osofoem wedlug wynalazku sub¬ stancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym Ac moze oznaczac grupe acyilowa alifatycznego lub aroma¬ tycznego kwasu jedno- lulb dWiukarfooksylowego, na 15 przyklad grupe acetylowa, propionylowa, n-buty- rylowa, izObutyrylowa, waleroilówa, izowaleroilo- wa, 2-meltylobutyrylowa, piwaloilowa, 3-karboksy- propionylowa, beinzoilowa, jedno-, dwu i trójmety- lobenzoilowa luib o-kanboiksybenzoilowa, sa takze 20 nowe.Jako tego typu zwiazki mozna wymienic np. (N- _[3—Knr-dwuhydro-SH-dwufoenzo [a,d]-eyklo- heptenylideno-S^^metylopropylo]- N-metylo-O- -benzoilohydroksyloamine, S-dO^ir-dwuhydro-S' 25 H-dwubenzota^l-cyklohepiteinylideno-S^metyloC-l- -benzoilokisypirolidyne i NH[3-(5^H-dwubenzo[ayd] cykloheptenyli'deno-5')-propylo] -N-metylo-O-ben- zoilo-hydroksyloamine.Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w róznych 30 postaciach. Dzienne dawki wolnych zasad o wzorze 1 lub nietoksycznych ich soli wahaja sie pomiedzy 10—300 mg dla doroslych pacjentów. Stosowana jednorazowa dawka w postaci drazetek, tabletek, czopków lulb iniekcji zawiera korzystnie 5—50 mg 35 substancji czynnej.Pod .nietoksycznymi siolami zaisad otrzymanych sposobem wedlug wynalazku rozumie sie sole z ta¬ kimi kwasami, których aniony przy wchodzacym w gre dozowaniu isa farmakologicznie dopuszczal¬ no ne, to jesit, nie wykazuja dzialania toksycznego.Dalsza korzyscia jest, jezeli stosowane sole daja sie doibrze krystalizowac i sa slabo hygroskopijne luib nie wykazuja hygroskopijinosci. Jako nietok¬ syczne sole czynnych zwiazków wchodza w rachiu- 45 be na przyklad .sole z kwasem solnym, bromowo- dorem, kwasem siarkowym, fosforowym, metaho- sulfonowym, etanodwusiUlfonowym i ^-hydroksy- etainosulfonowym.Nastepujace przyklady objasniaja blizej otrzy- 50 mywanie nowych zwiazków o wzorze I i dotad nie- * opisanych produktów posrednich, jednak bynaj¬ mniej nie przedstawiaja jedynych postaci postepo¬ wania. Temperatury podano w stopniach Celsjusza. 55 Przykla d la) 13,2g 5-(3'-metyQoaininopropyli- denio)-10Jl-dwuhydro-5'H-idwubenzo [a, d]-cyklo- heptenu rozpuszczono w 300 ml suchego eteru dwu- e/tylowego i ochlodizono do temperatury 5°. Do otirzymanego roztworu wkraplano w ciagu 45 minut 60 podczas mieszania roztwór 6,65 g 97% nadtlenku benzoilu w 30 ml chloroformu i Sto ml suchego eteru dwuetylowego. Nasltepnie mieszano jeszcze 3 godziny w temperaturze 0—5°, odsaczono powsita- ly osad soli benzoesanu S-^-meftyloaminopropyli- 65 de!no)-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo [a,d] cyklo-53443 6 heptenu i przmyto go eterem dwuetylowym. Kla¬ rowany przesacz przemyto 2n roztworem wegla¬ nu sodowego, 2m kwasem solnymi a .woda, wysuszo¬ no mad siarczanem sodowym i odparowano pod próznia. Otrzymano N-[3- dwuibenzo [a,d]- cykloheptenylideino-5'(-propylo ]- -Nnmetylo-OHbeinzoilohydroksyloaimine, która prze- krystalizowano z meltamolu.Temperatura topnienia 90—100°, po przefcrystali- zowaniu z mieiszainiiny eteru dwuejtylowego i pen¬ tanu temperatura topnienia wynosila 108—110°, b) 6,3 ,g otrzymanej sposobem opisanym pod a) hydroksyloaminy rozpuszczono w 150 ml wrzacego etanolu i wymieszano z 10 ml wody i 10 ml 2n lugu potasowego. Nastepnie ochlodzono roztwór peratury 20°, utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 15 minut i odparowano etanol pod próznia.Pozostalosc rozcienczono 20 ml wody i wyczeiripu- jaco ekstrahowano eterem dwuetylowym. Ekstrakt eterowy wysuszono nad siarczanem sodowym i od¬ parowano pod próznia. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru dwuetylowego i pentanu. Otrzy¬ mano N-[3-(10,,ir-dwuliydro-5,H-dwubenzo [a„d] cyfcloheptanylideno-5, (-propylo]nN-metylo-hydro- ksyiloamine o temperaturze -topnienia 93—94°.Z wolnej zasady rozpuszczonej w chloroformie wytworzono za pomoca roztworu eterowego kwasu chlorowodorowego, chlorowodorek o temperaturze topnienia 142—143°.Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie pod a) otrzymano za pomoca nadtlenku benzoilu z 5-(3,-mietyloamiino-2,-metylopropylideno)-10,ll- -dwuhydro-5H-dwubenzo [a,d] cykloheptenu i N- -[3-",10,,ll,-dwuhytdro-5,-«dwubenzo [a,d] cyklo- heptenylideno-5'(2-metylOipropylo] N-metylo-O- -ibenzcrilohydroksyiloaimine o temperaturze topnie¬ nia 78—80°.Z S-ClO^r-dwuhydro^H-idwubenzo [a,d] cyklo- heptenylideno-5,-metylo)^pirolidyny bezpostaciowa 3-(10,,ll-dwuhydiro-5'H-dwuibeinzo [a,d] cyklohep- tenylideno^'-metyllo)-1-ibenzoiloksypirolidyme, Rf = = 0,85 (chromaitogram warstwowy, warstwa: zel krzemionkowy G obojetny* srodek eluuijacy — ben¬ zen: metanol (3 :1), Z 2-[2,-(10,,,ll,,-diwuhydro-5,,H-dwubenzo [a,d]- -cyMohep1myilideno-5"("etylo]-piperydyny otrzy¬ mano bezpostaciowa 2-[2,-10,,,H,,-dwuhydro-5!,H- -dwubanzo [a,d] cykloheptenylideno-5',(-etyiló]-l- ^banzoiloksypiperydyne, Rf = 0,88 (chromatogram warstwowy, warstwa: zel krzemionkowy G obojet¬ ny, srodek eluujacy — benzen: metanol (3*1) i z 5-(3,-metyloaminiOipropyllideno)-5H-dwubenzo [a,d]-cyklohe|pten!u oltrzymiano N-fS-^H-dwuben- zo [a,d] cykloheptenylideno-S^-proipyloG-N-metylo- -O-benzoilohydroiksyloamine o teimiperaturze top¬ nienia 137—138°. ib) Analogicznie jak w przykladzie pod Ib) za po¬ moca lugu potasowego otrzymuje sie z N-i[3- -(l^ir-dwuhydro-5'H-dwuibenzo [ayd] cyklohep- tylideno-5,(-2-metylo.propyIo-] -Nnmetylo-O-benao- iloHhydroksyloamliiny N-i[3-»(l 0',1 r-dwuhydro-EKH- -dwubenzo [a,d] cyikloheptenylidieiK-5H-2-metylo- 10 15 propylo] -N-metylohydrcksyloamine, kjtórej chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 178—185°.Z 3-(10,,ll,-dwuhydro-5,H-dwubenzo [a,d] cyklo- heptenyilideno-5')-1-benzyloksypirolidytny otrzyma-* 5 no bezpostaciowa; S-UO^r-dwuhydro^H-dwuben- zo [a,d] -cyikloheptenylideno-S^-metyloJ-l-hydroksy- pirolidyne, Rf = 0,72 (chromatogram warstwowy, warstwa: zel krzemaankowy G obojetny, srodek eluujacy: benzen: metanol (3 :1) Z 2-[2,-(10,,,ll,,-dwuhydro-5,,H-dwuibemzo [a,d] cykloheptenyiideinio-5")-etylo]- 1 -benizyloksypipery- dyny otrzymano 2-[2^10^r^dmjhydro^Ti-dwu- benzo [a,d] cykloheiptenenylideno-5,')-etyloi]-l-hy- droksypiperydyne, temperatura topnienia 144— —145° i Z N-fS-^H-dwubenzo [a,d] -cyklohepitenylide- no-(5)-propylo] -(N-metylo-O-benzoilolhydroksylo- aminy otrzymano iN-([3-(5'H-dwuibenzo [a,d] cy- klopeptenylideno-S^-propylo] -N-metylo-hydroksy- 20 loamine o temperaturze topnienia 99—100°.Przyklad III. 3,7 g N-[3-(10,,ll,-dwuhydro- -5'H-dwubenzo [a, d] cykloheptenyiideno-S^-piropy- lo] -N-metylo-O-ibenzoiloJhydroksyloaminy zawie- 25 szono w 20 ml metanolu, zadano 0,1 g metanolanem sodowym i rozpuszczono podiozas lekkiego ogrzewa¬ nia. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w ciagu 2 godzin w temperaturze ,20°, potem ogrzewano 5 minut pod chlodnica zwrojtoia i odparowano pod 30 próznia. Pozostalosc zadano eterem dwuetylowym i woda. Oddzielona faze eterowa przemyto woda i ekstrahowano 2n kwasem isolnym. Polaczone ek¬ strakty kwasiu solnego zaflkalizowano stezonym lu¬ giem sodowym i wytrzasano z eterem dwuetyio- 35 wym. Eterowe ekstrakty przemyto woda, wysu¬ szono nad siamczanelm sodowym i odparowano pod próznia. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru dwuetylowego i pentanu. Otrzymano 2,1 g N-[3-i(10,,ll,-dwuhydro-5,H-diwiuibenzo [a,d] cyklo- 40 heptenylideno-S^Hpropylo] -N-metylohydroksylo- aminy o temperaturze topnienia 93—94°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 45 Sposób wytwarzania nowych trójcyklicznych hy¬ droiksyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe etylenowa (—CH2^CH2—) lub wi¬ nylowa (^GH=iCH—), A oznacza reszte alkilidejrao- wa o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawiera- 50 jaca 2—5 atomów wegla, R oznacza nizsza grupe al¬ kilowa lub b= AN(OH)R oznacza reszte N-hydrok -C-pirolidynyloalkiMdenowa, N-hydroksypiperydy- lo-alkilidenowa lub N-hydroksy zepinyloalkilidenowa, o lacznie najwyzej 8 atomach 55 wegla, znamienny tym, ze zwiazki N-acylowe o ogólnym wzorze 2, w którym X, A i R maja zna¬ czenie wyzej podane, a Ac oznacza reszte acylowa alifatycznego luib nieskomdensowainego aromatycz¬ nego kwasu (jedno- lub diwukiarlboksylospego o lajcz- w nie najwyzej 10 atomach wegla poddaje sie eolwoli- zie i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sole z .nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi kwaisaimli.KI. 12 q, 13 53443 MKP C 07 c Z 3 A OH wzór 1 a-n; N0-Ac W2 ór 2 A-NsH wzór 3 ZG ,,Ruch" W-wa, zam. 457-67 nakl. 280 egz. PL