PL53290B1 - - Google Patents

Description

03.XII.1963 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 11.IV.1967 53290 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d UKD Wspóltwórcy wynalazku: Scott Julius Childress, Stanley Charles Bell Wlasciciel patentu: American Home Products Corporation, Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) .Sposób wytwarzania nowych 3-acyloamido-5-arylo-l, 3- -dwuwodoro-2H-l, 4-benzodwuazepinonów-2 Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych 3-acyloamido-5-arylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4- -benzodwuazepinonów-2 o wzorze ogólnym przed¬ stawionym na rysunku, w którym X i Y ozna¬ czaja wodór, grupe alkilowa, chlor, brom, grupe nitrowa, nizsza grupe chlorowcoalkilowa np. trój- fluorometylowa lub grupe alkilosulfonylowa np. metylosulfonylowa, R i R' oznaczaja wodór, niz¬ sza grupe alkilowa lub nizsza grupe aralkilowa, Ar oznacza grupe aryIowa np. 1- lub 2-naftylowa, korzystnie grupe arylowa monocykliczna np. fe- nylowa, podstawiona fenylowa, np. chlorowcem takim jak chlor lub brom, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa chlorow¬ coalkilowa taka jak trójfluorometylowa lub gru¬ pa alkilosulfonylowa np. metylosulfonylowa, gru¬ pa 2- lub 3-furylowa, grupa 2- lub 3-tienylowa, 2-, 3^ lub 4'-pirydylowa.Wedlug wynalazku zwiazki te wytwarza sie na¬ stepujaco: Keton 2-[2-(N-acyloksyacyloamido)- -acyloamido]-fenyloarylowy poddaje sie reakcji z amoniakiem i ewentualnie wyosobnia produkt posredni w postaci ketonu 2-(2-acyloamido-2-ami- noacyloamido)-fenyloarylowego, który poddaje sie odwodnieniu w celu przeprowadzenia w pozadany produkt koncowy.Sposób ten mozna prowadzic z wyosobnianiem lub bez wyosobniania produktu posredniego w po¬ staci ketonu 2-(2^cyloamido-2-aminoacyloamido)- -fenyloarylowego. 10 15 20 25 Wyjsciowym ketonem 2-[2-(N-acyloksyacyloanói- do)-acyloamido]-fenyloarylowym moze byc, na przyklad keton 2-[2-N-acyloksyacyloamido]-fenylo- arylowy, o monocyklicznej grupie arylowej, ko¬ rzystnie o-[2-(N-acyloksyacyloamido)-acetamido]- -benzofenon, w którym to przypadku, po reakcji z amoniakiem, o ile to pozadane, mozna wyosobnic produkt posredni i po odwodnieniu jako produkt koncowy otrzymuje sie 3-acyloamido-5-fenylo-l,3- -dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2, a ko¬ rzystnie 3-acetamido-5-fenylo-l,3-dwuwodoro-2H- -1,4-benzodwuazepinon-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa bialymi krystalicznymi substancjami sta¬ lymi, o stosunkowo, wysokiej temperaturze top¬ nienia, zasadniczo nierozpuszczalnymi w wodzie lecz rozpuszczalnymi w rozpuszczalnikach polar¬ nych, takich jak nizsze alkanole. Widma w nad¬ fiolecie i podczerwieni potwierdzaja ich budowe chemiczna, w szczególnosci wykazuja pasmo w podczerwieni odpowiadajace egzocyklicznej grupie aminowej w pozycji 3.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku 3-acylo- amino-5-arylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 przeprowadza sie w 3-amino-5-arylo- -l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 na drodze hydrolizy, zwlaszcza hydrolizy z kwa¬ sem, np. kwasem chlorowodorowym w niz¬ szym alkanolu, np. w metanolu. 3-amino-5-ary- lo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepinony-2 po- 53290,3 , ¦;-...¦. ¦ siadaja wlasciwosci przeciwdrgawkowe, usmierza¬ jace i zmniejszajace napiecie miesni i mozna je przeprowadzac w 3-hydroksy-5-arylo-l,3-dwuwo- doro-2H-l,4-benzodwuazepinony-2, o analogicznych wlasciwosciach terapeutycznych, przy czym czesc z tych zwiazków zostala sprawdzona klinicznie.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych, a miano¬ wicie ketonów 2-[2-(N-acyloksyacyloamido)-acyló- amido]-fenyloarylowych polega na acylowaniu ke- * tonu 2-(2-hydroksyaminoacyloamido)-fenyloarylo- wego czynnikiem acylujacym, np. bezwodnikiem *\r*cApwym chlorkiem acetylu, octanem izopropeny- %Wf chloromrówczanem etylu, weglanem III-rzed. butylooksy-p-nitrofenylowym lub azydkiem bu- tanokarbonylu. Keton 2-(2-hydroksyaminoacylo- amido)-fenyloarylowy wytwarza sie przez podda¬ nie reakcji odpowiedniego ketonu 2-(2-chlorowco- acyloamido)-fenyloarylowego z hydroksyloamina.Przez dzialanie amoniakiem na keton 2-[2-(N- -acyloksyacyloamido)-acyloamido] - fenyloarylowy uzyskuje sie nieoczekiwanie wyeliminowanie reszty acyloksylowej, przylaczenie amoniaku i zamk¬ niecie pierscienia, przy czym usuniecie reszty acyloksylowej i przylaczenie amoniaku przebiega w sposób, który byl nie do przewidzenia, inaczej niz dotychczas przypuszczano.. Przy prowadzeniu reakcji w niskiej temperatu¬ rze np. w temperaturze 0°C, zachodzi usuniecie reszty acyloksylowej bez zamkniecia pierscienia, przy czym otrzymuje sie keton 2-[2-(N-acyloami- do)-2-aminoacyloamido]-fenyloarylowy, natomiast przy wyzszej temperaturze nastepuje zamkniecie pierscienia z wydzieleniem wody.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej, przez dzialanie na roztwór zwiazku wyjsciowego alkoholem nasyconym gazowym amo¬ niakiem. Podobnie stezony roztwór wodorotlenku amonowego w etanolu i ciekly amoniak daja dobre wydajnosci. Reakcje prowadzi sie w zawiesinie w obojetnej fazie cieklej, przy czym dobór srodo¬ wiska nie jest ograniczony do tych rozpuszczalni¬ ków, w których rozpuszczaja sie zwiazki wyjscio¬ we; mozna stosowac równiez ciekly amoniak bez dodatku innej cieczy. Nawet gdy reakcja zachodzi szybko mieszanine reakcyjna pozostawia sie na kilka godzin w celu zapewnienia dobrej wydaj¬ nosci. Temperatura reakcji nie jest krytyczna, lecz nie moze byc zbyt wysoka, zeby nie spowodowac rozkladu pozadanego produktu koncowego.Hydrolize 3-acyloamido-l,3-dwuwodoro-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 prowadzi sie ko¬ rzystnie w metanolu zawierajacym duzy nadmiar chlorowodoru, w temperaturze pokojowej. Mozna równiez stosowac inne podobnie lagodne warunki lecz nalezy unikac stezen czynników o mocnym dzialaniu hydrolizujacym, które moglyby spowo¬ dowac otwarcie heterocyklicznego pierscienia po¬ zadanego produktu. Temperatura reakcji nie jest krytyczna, lecz w stadium zamykania pierscienia nie powinna byc za wysoka, zeby nie spowodowac rozkladu pozadanego produktu. W celu zapewnie¬ nia dobrej wydajnosci pozostawia sie mieszanine reakcyjna na kilka godzin do odstania.Okreslenie „grupa alkilowa" dotyczy grupy me¬ tylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej; 53290 4 n-butylowej, izoamylowej, w,alkenylowej i alki- nylowej, takich jak grupa allilowa, metyloallilowa, propargilowa, propenylowa i winylowa oraz gru¬ py cykloalkilowej takiej jak cyklopropylowa, cy- 5 klobutylowa i cyklopentylowa.- Przez nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa rozumie sie grupe alkilowa o najwy¬ zej 6 atomach wegla, a przdz nizsza grupe aral- kilowa — grupe aralkilowa o najwyzej 9 atomach 10 wegla np. grupe benzylowa lub fenylowa.W zwiazkach wyjsciowych, na ogól grupy acy- lowe i acyloksylowe zwiazane z atomem azotu grupy amidowej moga byc takie same lub rózne i moga oznaczac np. nizsza grupe alkanoilowa lub 15 nizsza grupe alkanoiloksylowa np. formylowa, acetylowa lub propionylowa, formyloksylowa, • ace- toksylowa lub propionoksylowa, nizsza grupe aroilowa lub aroiloksylowa np. grupe benzoilowa lub chlorowcobenzoilowa, benzoiloksylowa lub 20 chlorowcobenzoiloksylowa, badz nizsza grupe aralkanoilowa lub nizsza grupe aralkanoiloksylo- wa np. fenyloacetylowa lub fenyloacetoksylowa.Wyzej wspomniane zwiazki wyjsciowe sa na ogól podstawione grupami nie interferujacymi w 25 róznych pozycjach grupy fenylowej i arylowej ke¬ tonu fenyloarylowego oraz przy mostkowym ato¬ mie azotu, o tylko jednym podstawniku przy ato¬ mie wegla grupy acetamidowej w pozycji 2 ketonu fenyloarylowego. Co najmniej jeden atom wodo- 3ó ru musi wystepowac w pozycji 2 grupy acetamido¬ wej azeby bylo mozliwe wytwarzanie 2-aminowe- go zwiazku posredniego i cyklizacja.Dlatego okreslenie „acyloamido" lub „acetami- do" oznacza grupe zawierajaca co najmniej jeden 35 atom wodoru w pozycji 2. Atom wegla w pozycji 2 grupy acetamidowej moze byc podstawiony np. nizsza grupa alkilowa, taka jak metylowa lub ety¬ lowa, zas atom azotu grupy acetamidowej moze byc podstawiony wodorem, grupa alkilowa, np. 40 metylowa, etylowa, izopropylowa, allilowa lub me¬ tyloallilowa albo nizsza grupa aralkilowa np. ben¬ zylowa lub fenyloetylowa, przy czym gdy atom azotu grupy acetamidowej jest podstawiony wo¬ dorem, grupa acylowa w grupie N-acyloamidowej ^ nie moze byc grupa acyloksykarbonylowa.Równiez pierscien fenyIowy podstawiony grupa 2-(N-acyloksyacyloamido)-acyloamidowa moze byc podstawiony nizsza grupa alkilowa np. grupa 5- metylowa, chlorowcem takim jak 5-chloro, 5-bro- 50 mo, 4,5-dwuchloro i 5,6-dwuchloro, grupa nitrowa, np. 5-nitrowa, nizsza grupa -chlorowcoalkilowa, np. grupa. 5-trójfluorometylowa lub grupa alkilosul- fonylowa, taka jak grupa 5-metylosulfonylowa, w pozycjach 3, 4, 5 lub 6. Podstawniki te nie wply- 5a waja na przebieg reakcji. Pierscien fenylowy mo¬ ze byc równiez nie podstawiony.Grupa arylowa moze byc równiez podstawiona podstawnikami obojetnymi wobec reakcji procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku. Gru- m pa ta moze byc grupa fenylowa podstawiona chlorowcem, np. chlorem lub bromem, zwlaszcza o-chlorem i nizsza grupa alkilowa, np. grupa p- -metylowa, nizsza grupa alkoksylowa np. grupa p-metoksylowa nizsza grupa chlorowcoalkilowa 63 np. grupa m-trój fluorometylowa lub grupa alki-53290 6 losulfonylowa np. grupa p-metylosulfonylowa. In¬ nymi monocyklicznymi grupami arylowymi, któ¬ re moga wystepowac nie wplywajac na przebieg zamykania pierscienia i hydrolizy sa: grupa 2- lub 3-tienylowa, 2- lub 3-furylowa albo 2-, 3- lub 4-pirydylowa.W przypadku gdy zwiazki wyjsciowe sa pod¬ stawione jak opisano wyzej, zwiazki posrednie 3-acyloamidowe i koncowe zwiazki 3-aminowe za¬ wieraja oczywiscie odpowiednie podstawniki w odpowiednich pozycjach.1 Przyklad I. Do 100 ml etanolu nasyconego amoniakiem dodaje sie mieszajac 1 g 2-[2-(N-ace- toksyacetamido)-acetamido]-5-chlorobenzofenonu i pozostawia mieszanine na okolo 12 godzin. Po za- tezeniu w prózni pozostalosc rozpuszcza sie w ben¬ zenie i po ochlodzeniu otrzymuje sie 0,65 g 3-aceta- mido-7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodwuazepinonu-2 w postaci bialego stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 272°—273°C.Dla C17H14C1N802 wyliczono: C —62,29; H —4,30; N —12,8»/o znaleziono: C —62,24; H —4,51; N —12,3% Przyklad II. W metanolu zawierajacym nad¬ miar chlorowodoru rozpuszcza sie 1 g 3-acetami- do-7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 i pozostawia otrzymany roztwór na 18 godzin. Nastepnie rozciencza sie woda i al- kalizuje wodorotlenkiem amonowym. Po wyosob¬ nieniu osadu i przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymuje sie 0,45 g 3-amino-7-chloro-l,3-dwuwo- doro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2, o tem¬ peraturze topnienia 202°—203°C.Przyklad III. Do 100 ml metanolu nasyco¬ nego amoniakiem, w temperaturze 50°—60°C, do¬ daje sie powoli 2 g 2-[2-(N-acetoksyacetamido)ace- tamido]-5-chlorobenzofenonu w 20 ml metanolu i mieszanine pozostawia na 2,5 godziny w tempe¬ raturze wrzenia. Po odparowaniu roztworu w prózni i dalszym postepowaniu jak w przykla¬ dzie I, otrzymuje sie 1,1 g produktu z przykla¬ du I.Przyklad IV. Do 100 ml alkoholu nasycone¬ go amoniakiem, dodaje sie w temperaturze 0°C 1 g 2-[2-N-acetoksyacetamido)-acetamido]-5-chlo- robenzofenonu i calosc miesza sie w ciagu 15 go¬ dzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika w prózni rozpuszcza sie osad w benzenie i ochladza sie roztwór. Po wyosobnieniu 0,31 g osadu o tem¬ peraturze topnienia 125°—130°C i szybkim prze¬ krystalizowaniu z acetonitrylu, otrzymuje sie 0,13 g 2n(2-acetamido-2-aminoacetamido)-5-chlorobenzo- fenonu o stalej temperaturze topnienia 140°— 142°C.Dla C17H16C1N308 wyliczono: C—59,05; H—4,67; N—12,15; CI—10,25 znaleziono: C—58,76; H--l,40; N—11,87; CI—10,4 Ogrzewajac ten zwiazek w ksylenie w ciagu 2,5 godziny przeprowadza sie go w 3-acetamido-7- -chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwu- azepinon-2, o temperaturze topnienia 272°—273°C.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie II, 7-chloro-l,3-dwuwodoro-3-formamido-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze top¬ nienia 243°—245°C przeprowadza sie w 3-amino- -7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- ¦dwuazepinon-2.Przyklad VI. Do 2 litrów metanolu nasyco¬ nego amoniakiem, w temperaturze 25°C dodaje 5 sie 1,5 litra metanolu i 70 g 2-[2-(N-acetoksyaceta- mido)-acetamido]-5-chlorobenzofenonu i otrzyma¬ ny roztwór ogrzewa do temperatury 60°C w cia¬ gu 2 godzin. Po 1,5 godzinnym ogrzewaniu w tem¬ peraturze wrzenia steza sie go do objetosci 350 ml 10 pod cisnieniem atmosferycznym, a nastepnie och¬ ladza do temperatury 40°C. Po dodaniu 8,4 v ml lodowatego kwasu octowego mieszanine ochladza sie powoli mieszajac, do temperatury 20oG,i kon¬ tynuuje mieszanie w ciagu dalszych 4 godzin* Po 15 1-godzinnym ochlodzeniu do temperatury 0°C, od¬ saczeniu i przemyciu osadu 3X20 ml metanolu, otrzymuje sie 38,4 g 3-acetamido-7-chloro-l,3-dwu- wodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzpdwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 272°—274°C (rozklad). Ba- 20 dania na zwierzetach doswiadczalnych wykazuja przeciwdrgawkowe wlasciwosci tego zwiazku.Przyklad VII. Do 50 ml stezonego kwasu chlorowodorowego dodaje sie stopniowo 10 g pro¬ duktu z przykladu VI w ciagu 5 minut w tempe- 25 raturze 25°C i miesza w ciagu 19 godzin, po czym ochladza do temperatury 15°C. Nastepnie dodaje sie 20 g lodu, 120 ml wody i ostroznie wprowadza 35 ml wodorotlenku amonowego (niecalkowite zo¬ bojetnienie). Po 1-godzinnym mieszaniu w tempe- 30 raturze 10°C i odsaczeniu, otrzymuje sie 8,6 g chlorowodorku 3-amino-7-chloro-l,3-dwuwodoro. -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2, o tempe¬ raturze topnienia 204—205° (rozklad), który wzra¬ sta do 211°—212°C po przekrystalizowaniu pro- 35 duktu z wody. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 3-acyloamido-5- -arylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodwuazepi- nonów-2 o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym X i Y oznaczaja wo¬ dór, grupe alkilowa, chlor, brom, grupe nitro¬ wa, nizsza grupe chlorowcoalkilowa lub grupe alkilosulfonylowa, R i R' oznaczaja wodór, grupe alkilowa lub aralkilowa, a Ar oznacza podstawiona lub nie podstawiona grupe ary- lowa, zwlaszcza grupe fenylowa, znamienny tym, ze keton 2-[2-(N-acyloksyacyloamido)-acy- loamido]-fenyloarylowy wprowadza sie w re- 50 akcje z amoniakiem, utworzony jako produkt posredni keton 2-(2-acyloamido-2-amino-acylo- amido)-fenyloarylowy ewentualnie po wyosob¬ nieniu poddaje odwodnieniu z jednoczesnym zamknieciem pierscienia, a otrzymany 3-acylo- amido-5-arylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2, ewentualnie hydrolizuje sie do 3-amino-5-arylo-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-ben- zodwuazepinonu-2.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 60 reakcje z amoniakiem prowadzi sie w nizszym alkanolu nasyconym amoniakiem.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie za pomoca kwasu, na przyklad chlorowcowodorowego w nizszym 65 alkanolu. 40 45 55KI. 12 p, 10/01 53290 MKP C 07 d i N C i Ar NX Nil--acyl WDA-1. Zam. 346/67. Naklad 270 egz. PL