PL53033B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 18.IX.1963 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 28.11.1967 53033 KI. 30 h, 2/36 MKP A 61 k UKD Wspóltwórcy wynalazku: Bernard Loev, Donald Thomas Walz Wlasciciel patentu: Smith Kline & French Laboratories City of Phila- delphia (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania srodow farmaceutycznych przeciwbólowych i przeciwgoraczkowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia srodków farmaceutycznych posiadajacych dzialanie przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe nie powodujacych tworzenia sie metahemoglobiny.Jak podaja Goodman i Gilman w The Pharma- cological Basis of Therapeutics, str. 311—316 (2- gie wyd., 1955, Mc Milian Comp.) jednym z waz¬ niejszych efektów ubocznych dzialania acetanili¬ du i acetofenetydyny jest tworzenie sie metahe¬ moglobiny.Srodki farmaceutyczne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku jako skladnik czynny zawie¬ raja pochodne m-trójfluorometyloanilidu, dzieki temu ich uzyteczne dzialanie przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe nie jest zwiazane z niepoza¬ danym tworzeniem sie metahemoglobiny.Wedlug wynalazku znany nosnik farmaceutycz¬ ny miesza sie ze zwiazkiem terapeutycznie czyn¬ nym o podanym na rysunku wzorze ogólnym, w którym Rt oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa, zas R2 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, alkenylowa, alkinylowa lub cykloalkilowa.Szczególnie korzystne jest stosowanie zwiazku o podanym wzorze, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza trójfluorometyloaceto- anilidu.Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza gru¬ pe zawierajaca okolo 1—4 atomów wegla, okresle¬ nia „nizsza grupa alkenylowa" i „nizsza grupa alkinylowa" oznaczaja grupy o okolo 2—4 ato¬ mach wegla, zas „grupa cykloalkilowa" oznacza grupe zawierajaca okolo 3—6 atomów wegla.Zwiazki o podanym wzorze otrzymuje sie zna¬ nym sposobem przez acylowanie m-trójfluoro- metyloaniliny odpowiednim kwasem karboksylo- wym, chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym.Nosnik farmaceutyczny stosowany w srodkach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moze byc nietoksycznym cialem stalym lub cieklym.Do nosników stalych naleza, na przyklad lakto¬ za, stearynian magnezu, glinka kaolinowa, sacha¬ roza, talk, kwas stearynowy, zelatyna, agar, pek¬ tyna, tragakanta i guma arabska. Do nosników cieklych naleza, na przyklad olej arachidowy, oliwkowy, sezamowy i glikole. W celu sporzadze¬ nia zawiesiny skladnika czynnego mozna równiez zastosowac wode i tragakante albo gume arab¬ ska. Nosnik lub rozpuszczalnik moze zawierac ma- 20 terial opózniajacy dzialanie srodka, jak mono- stearynian albo dwustearynian glicerylu, bez do¬ datku lub z dodatkiem wosku.Srodek farmaceutyczny wytwarzany sposobem wedlug wynalazku mozna sporzadzic w róznej po- 25 staci poslugujac sie znanymi sposobami. W przy¬ padku uzycia stalego nosnika farmaceutycznego, srodek mozna tabletkowac, sporzadzac w postaci proszku farmaceutycznego, umieszczac w kapsul¬ kach zelatynowych, wytwarzac w postaci pasty- 30 lek lub slodzonych pastylek do ssania. W przy- 10 15 5303353033 padku uzycia cieklego nosnika farmaceutycznego srodek mozna umieszczac w miekkich kapsulkach zelatynowych lub w ampulkach, albo sporzadzac w postaci cieklej zawiesiny.Srodek podaje sie doustnie lub pozajelitowo w jednostkach dozowych, zawierajacych 50—500 mg skladnika czynnego, korzystnie 75—300 mg. Sto¬ suje sie 50—2000 mg aktywnego skladnika dzien¬ nie, najkorzystniej 100—1500 mg dziennie.Lek podaje sie w przyblizeniu dwa do szesciu razy dziennie. Przy podawaniu wedlug powyzsze¬ go wskazania uzyskuje sie znieczulenie i obnize¬ nie goraczki bez wytwarzania sie metahemoglo- biny. Naturalnie, wielkosc dawki dziennej oraz dozy jednostkowej w podanym zakresie dobiera lekarz.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, lecz nie stanowia jego ograniczenia.Przyklad I Skladnik m-tr6jfluorometyloanilid sacharoza skrobia talk kwas stearynowy Ilosc 100 mg 50 mg 25 mg 5 mg 2 mg Skladnik czynny i sacharoze miesza sie i gra¬ nuluje z 10%-owym roztworem zelatyny. Wilgot¬ na mase przeprowadza sie przez sito nr 4 (sito nr 4 wg PN/A-401) bezposrednio na pólki su¬ szarni. Nastepnie granulat miesza sie ze skro¬ bia, talkiem i kwasem stearynowym, przeprowa¬ dza przez sito nr 250 i prasuje na tabletki.Podawanie: po 2 tabletki 3 razy dziennie.Przyklad II. Tabletki sporzadza sie jak w przykladzie I, stosujac jako skladnik czynny m- -trójfluorometylopropion-anilid w ilosci 500 mg i m-trójfluorometylowaleranilid w ilosci 250 mg.Przyklad III. Mieszanie 4,0 g m-trójfluoro- metyloaniliny i 3,5 g jodku metylu w etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie i traktuje nadmiarem roztworu weglanu sodowe¬ go. Po stezeniu i przesaczeniu otrzymuje sie N- -metylo-m-trójfluorometyloaniline.Do roztworu 3,5 g N-metylo-m-trójfluoromety- loaniliny w 10 ml kwasu octowego lodowatego dodaje sie 2,2 g bezwodnika octowego. Mieszanine te ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu, wylaniu na wode z lo¬ dem, przesaczeniu i rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z woda, otrzymuje sie N-metylo-m-trój- fluorometyloacetanilid.W podobnej reakcji m-trójfluorometyloaniliny z równowazna iloscia bromku n-butylu otrzymuje sie N-(n-butylo)-m-trójfluorometyloaniline. Po acylowaniu w sposób opisany powyzej otrzymuje sie N-(n-butylo)-m-trójfluorometyloacetanilid.Przyklad IV. Mieszanine 16,1 g m-trójfluo¬ rometyloaniliny i 20 ml kwasu akrylowego ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po schlodzeniu, wylaniu na wode, przesaczeniu i rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z woda otrzymuje sie m-trójfluorometyloakrylanilid.Podobnie, przez ogrzewanie pod chlodnica zwro- g tna m-trójfluorometyloaniliny z kwasem krotono- wym lub kwasem propionowym otrzymuje sie odpowiednio m-trójfluorometylokrotonanilid lub m-trójfluorometylopropionanilid.Przyklad V. Mieszanine 16,1 g m-trójfluo¬ rometyloaniliny i 14,8 g chlorku kwasu cyklohek- 10 sanokarboksylowego w etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wylewa do wody z lo¬ dem. Po przesaczeniu i rekrystalizacji z miesza¬ niny etanolu z woda otrzymuje sie m-trójfluo- 15 rometylocykloheksanokarboksyanilid.Podobnie, stosujac chlorek kwasu cyklopropa- nokarboksylowego lub chlorek kwasu cyklopen- tanokarboksylowego otrzymuje sie odpowiednio m-trójfluorometylocyklopropanokarboksyanilid lub 20 m-trójfluorometylocyklopentanokarboksyanilid. 35 40 50 Przyklad VI Ilosc Skladnik 25 N-metylo-m-trójfluorometylo¬ acetanilid 200 mg laktoza 100 mg Skladniki przesiewa sie przez sito nr 400, prze¬ nosi do mieszalnika i po dokladnym wymieszaniu 30 otrzymanym proszkiem napelnia twarda kapsulke zelatynowa.Przyklad VII Skladnik Ilosc m-trójfluorometylokroton-anilid 250 mg olej arachidowy 150 mg Skladniki miesza sie ze soba. Otrzymana gesta papka napelnia miekka kapsulke zelatynowa.Przyklad VIII Ilosc Skladnik m-trójfluorometylocykloheksano- karboksyanilid 50 mg 45 laktoza 75 mg Mieszanina skladników napelnia sie twarda ka¬ psulke zelatynowa. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.