PL52913B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 12. IX. 1962 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 25. II. 1967 52913 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d UKD 33/4li Wspóltwórcy wynalazku: dr Helmut Wunderlich, dr Wolfgang LugenYy^y.^J^^\itK0ó heim Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania 3-acylo-10-/N'-alkilopiperazyno-N-alki]o/-feno- tiazyn Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania 3- -acylo-10-(N'-alkilopiperazyno-N-alkilo)-fenotiazyn o wzorze 1, w którym R' oznacza ewentualnie rozgaleziona grupe alkilowa, A ewentualnie roz¬ galeziona grupe alkilenowa a R ewentualnie roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla oraz ich soli na drodze kondensacji 3-acylofeno- tiazyn o wzorze 2, w którym R' ma znaczenie wyzej podane, z chlorkami zasadowymi o wzorze 3, w którym A i R maja znaczenie wyzej podane lub ich solami z chlorowcokwasami. Zwiazki ta¬ kie sa znane. 3-butyrylo-10- (N-metylopiperazyno-N'-propylo) - -fenotiazyne stosuje sie np. klinicznie jako lek przy schorzeniach psychicznych, z powodu jej silnego dzialania neuroleptycznego.Wytwarza sie ja glównie w ten sposób, ze fe¬ notiazyne acylowana w pozycji 3 przeprowadza sie za pomoca srodków metalizujacych w jej po¬ laczenia z metalami i te poddaje sie nastepnie reakcji z reaktywnymi estrami zasadowych alko¬ holi jak na przyklad z chlorkami. W celu prze¬ prowadzenia 3-acylofenotiazyny w zwiazki z me¬ talami stosuje sie korzystnie typowe srodki me¬ talizujace jak NaNH2, KNH2 itd. jakkolwiek wia¬ domo, ze substancje te sa technicznie trudno dos¬ tepne.Ale nawet kondensacja z NaNH2 nie zawsze daje zadowalajace wyniki. Prowadzi ona do zy- wicowatych produktów ubocznych i nie daje zbyt 10 19 29 wysokich wydajnosci. O uciazliwych warunkach wytwarzania wyzej opisanych zwiazków wspomi¬ na sie równiez w literaturze.W literaturze patentowej takze w przypadku kondensacji z 3-acylo-fenotiazynami zwrócono uwage na to, ze korzystne jest, jezeli na 1 mol poddawanej kondensacji 3-acylofenotiazyny zasto¬ suje sie 2 mole NaNH2.Poniewaz poza tym wiadomo, ze ketony, któ¬ rymi sa 3-nacylofenotiazyny, nie sa obojetne wo¬ bec NaNH2, proponowano juz takze blokowac najpierw grupe ketonowa 3-acylofenotiazyn np. na drodze reakcji z anilina, nastepnie wytwarzac sól metaliczna za pomoca 2 moli NaNH2, w koncu przeprowadzac kondensacje, a nastepnie uwalniac zablokowana grupe ketonowa na drodze hydroli zy.Podkresla sie przy tym, ze kazda niedogodnosc przy otrzymywaniu zasad 3-acylofenotiazyny szczególnie dotkliwie zaznacza sie w skali tech¬ nicznej, poniewaz stosowane surowce 3-acylofeno¬ tiazyny i chlorki N-alkilo-piperazyno-N'-alkilowe stanowia wysoce uszlachetnione produkty prze¬ myslu farmaceutycznego, tak ze nalezy dazyc do reakcji przebiegajacych mozliwie gladko.Stwierdzono, ze metode kondensacji propono¬ wana juz dla bardziej prostych zasad fenotiazy- nowych, która polega na tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci wodorotlenków metali alkalicznych, nie tylko mozna latwo zastosowac 5291352913 3 przy kondensacjach miedzy 3-acylofenotiazynami i chlorkami N-alkilo-piperazyno-N'-alkilowymi, lecz ponadto niespodziewanie okazalo sie, ze me¬ toda ta stwarza szczególnie korzystne warunki reakcji dla tej grupy substancji, których nie mozna uzyskac w prosty sposób. Cel polegajacy na uzyskaniu mozliwie wysokoprocentowego stop¬ nia przereagowania osiaga sie metoda wedlug wy¬ nalazku w niespodziewanie prosty sposób.Kondensacja wedlug wynalazku, wedlug której 3-acylofenotiazyny o wzorze 2 kondensuje sie w obecnosci nadmiaru wodorotlenków metali alka¬ licznych z zasadowymi chlorkami o wzorze 3, przy czym nadmiar ten w stosunku do 3-acylofe¬ notiazyny wynosi co najmniej 5 moli, jest pro¬ stsza nie tylko ze wzgledu na srodek kondensu- jacy, mniej niebezpieczna, nieryzykowna i ekono¬ miczniejsza, anizeli w przypadku dotychczas sto¬ sowanych srodków kondensujacych, lecz ma tak¬ ze znaczne zalety dla calego procesu reakcyjnego, ze wzgledu na niewystepowanie reakcji ubo¬ cznych. Ewentualne blokowanie grupy 3-acylowej jest zbedne przy prowadzeniu kondensacji spo¬ sobem wedlug wynalazku. Wysokie wydajnosci przy prowadzeniu kondensacji sposobem wedlug wynalazku sa dowodem osiagnietego postepu.Dalszym szczególem w sposobie wedlug wyna¬ lazku jest zastosowanie do kondensacji soli chlor¬ ków N-alkilopiperazyno-N'-alkilowych. W tym celu przewidziany do kondensacji nadmiar wo¬ dorotlenków metali alkalicznych zwieksza sie o dalsza ich ilosc, która to ilosc przekracza ilosc stechiometryczna potrzebna do uwolnienia chlor¬ ku zasadowego z jego soli i wynosi co najmniej 10 moli. To, ze tylko w takich przypadkach mo¬ zliwa jest kondensacja jest z tego wzgledu nie¬ spodziewane, poniewaz przy uwalnianiu sie chlor¬ ku zasadowego, przy prowadzeniu kondensacji wedlug wynalazku, zawsze na 1 mol soli powsta¬ ja 2 mole wody wedlug schematu 1 (w którym R i A posiadaja znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chlorowca). Wiadomo jednak, ze w dotychczas opisanych typowych kondensacjach metalizujacych woda wplywala hamujaco na reakcje.Zastosowanie soli chlorków zasadowych jest wprawdzie teoretycznie takze mozliwe, jezeli jako srodki kondensujace zastosuje sie NaNH2 lub po¬ dobne typowe srodki metalizujace. Wtedy naleza¬ loby zastosowac odpowiednio wiecej NaNH2 itd.Jednak jasne jest, ze nie ma to sensu techni¬ cznego. Z tego wzgledu przyjelo sie w technice oddzielac proces uwolnienia chlorków z ich soli, który to proces stanowi reakcje neutralizacji, od procesu kondensacji. W oddzielnym stopniu ro¬ boczym uwalnia sie chlorki z ich soli za pomoca weglanów lub wodorotlenków metali alkalicznych, a w drugim stopniu roboczym kondensuje sie wolne chlorki z zablokowanymi lub z niezabloko- kowanymi 3-acylofenotiazynami, w obecnosci amidku sodu.Kondensacja wedlug wynalazku z nadmiarem wodorotlenku metalu alkalicznego stanowi pola¬ czenie procesu uwalniania chlorków i procesu 10 15 20 30 35 40 45 50 55 65 kondensacji w jeden proces roboczy. Ekonomi- cznosc takiego postepowania jest wysoka.W pewnych przypadkach moze byc korzystne stosowanie roztworów soli chlorków N-alkilopi- perazyno-N'-alkilowych. Najidealniejszym rozpu¬ szczalnikiem takich soli jest woda, w której so¬ le te doskonale rozpuszczaja sie nawet w tem¬ peraturze pokojowej. Ponadto dalej stwierdzono, ze nawet w obecnosci wody jako rozpuszczalnika, kondensacja wedlug wynalazku przebiega gladko.Obowiazuje przy tym ograniczenie, azeby ilosc dodawanej wody ograniczona byla iloscia stoso¬ wanego wodorotlenku sodowego. Im bardziej sie podwyzsza dodatek NaOH, tym wiecej wody mozna stosowac do kondensacji. Ilosc NaOH w przypadku wprowadzania do reakcji wody z zew¬ natrz wynosi co najmniej 20 moli w stosunku do ilosci 3-acylofenotiazyny.W tym miejscu konieczne jest zwrócenie uwagi na to, ze kondensacja wedlug wynalazku, w cza¬ sie której powstaje woda z kondensacji i woda z neutralizacji, a dodatkowo moze byc obecna woda jako rozpuszczalnik, jest wyraznie sprze¬ czna z metodami kondensacji metalizujacej pro¬ ponowanymi w literaturze. W zwiazku z tym przedmiot wynalazku wykazuje nie tylko wysoka wartosc praktyczna, lecz równiez duza wartosc teoretyczna.Ponizej przetoczone sa przyklady, które nie ograniczaja przedmiotu wynalazku: Przyklad I. 3-butyrylo-10-[2-(4-n-amylopipe- razyno)-2-(metylo)-etylo]-fenotiazyna. 49 g 3-butyrylo-fenotiazyny gotuje sie miesza¬ jac pod chlodnica zwrotna w 400 ml toluenu z 70 g wodorotlenku potasowego. Nastepnie wkra- pla sie roztwór 44 g N'-n-amylo-N-[a-metylo-/?- -chloroetylo]-piperazyny (Kp18: 161°C) w toluenie i ogrzewa mieszanine reakcyjna do wrzenia w ciagu % godzin pod chlodnica zwrotna. Produkt reakcji wlewa sie do lodowatej wody, oddziela warstwe wodna, a zasade ekstrahuje z warstwy toluenowej za pomoca rozcienczonego kwasu.Wodny, kwasny roztwór alkalizuje sie i zasade ekstrahuje toluenem. Roztwór toluenowy suszy sie siarczanem sodowym, a toluen oddestylowuje sie w prózni.Pozostajaca surowa zasade rozpuszcza sie w acetonie i wlewa do roztworu 60 g kwasu szcza¬ wiowego w 300 mi acetonu. Otrzymuje sie kwa¬ sny szczawian z wydajnoscia 87,8%, o temperatur rze topnienia 205—206°C. Z acetonowego lugu macierzystego mozna odzyskac jeszcze, po rozcien¬ czeniu woda ,1,5 g 3-butyrylo-fenotiazyny. 3-buty- rylo-10- [2-(4-n-amylopiperazyno)-2- -fenotiazyna wrze w temperaturze 286—292°C pod cisnieniem. 0,$ mm Hg i daje jesnozólty dwu- -maleinian o temperaturze topnienia 160°C.Przyklad II. 3-butyrylo-10-[2-(4-metylopipe- razyno)-2-(metylo)-etylo]-fenotiazyna. 94,5 g 3-butyrylofenotiazyny gotuje sie pod chlodnica zwrotna w 350 ml toluenu z 160 g wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego, mieszajac przy tym. Nastepnie wkrapla sie toluenowy roztwór 62 g N,-metylo-N-(a-metylo-^-chloroetylo)-pipera-5291& ** 6* zynyv, (temperatura t wrzenia, 9*°C/*1 mmt\ Hg: go¬ tuje, miesza^im reakcyjn&i w ciagu i 2\ godzin pod chto$plGavzwrotna,, I^octoteti reakcji wlewa sie doi lpdcwatej wody, WPd&y kwasny rpztwór alkalii- zuje sie. a zasade ekstrahuje sie toluenem.Roztwór toluenowy suszy sie siarczanem sodo* wym, a., toluen oddestylowuje sie w prózni. Pó- zostajaca surowa zasade rozpjuszcza sie ^w acetonie i wlewa} dos, roztworu 120 ; g^ kwasu szczawiowego w 1000 ml acetonu. Otrzymuje sie kwasny bis- -szczawian z wydajnoscia 87,9% o temperaturze topnienia 101—193°C. 3-butyrylo-10- [2-(4-metylopiperazyno-2-metylo) - -etylo]-fenotiazyna wrze w temperaturze 239— 246°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg i daje jasno zólty dwumaleinian o temperaturze topnienia 139—140°C.Przyklad III. 3-butyrylo-10-[a-4^metyiopipe- razyno-propylo]-fenotiazyna. 316 g 3-butyrylofenotiazyny gotuje sie pod chlodnica zwrotna w 1100 ml toluenu z 260 g wodorotlenku sodowego, mieszajac przy tym. Na¬ stepnie wkrapla sie toluenowy roztwór 140 g N'- metylo-N-(y-chloropropylo)-piperazyny (tempera¬ tura wrzenia 104° C/11 mm Hg) i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Produkt reakcji wlewa sie do wody lodowatej, oddziela wodna warstwe i ekstrahuje zasade z warstwy toluenowej za pomoca rozcienczonego kwasu. Wodny, kwasny roztwór alkalizuje sie, a zasade ekstrahuje sie toluenem. Roztwór toluenowy suszy sie siarczan nem sodowym, a toluen oddestylowuje sie w prózni. Pozostala surowa zasade rozpuszcza sie w metanolu i dodaje do roztworu kwasu maleino¬ wego w metanolu. Otrzymuje sie kwasny dwu¬ maleinian o temperaturze 182—183°C z wydaj¬ noscia 80% teorii. 3-butyrylo-10-[-(4-metylopiperazyno)-propylo]- fenotiazyna wrze w temperaturze 262—265°C, pod cisnieniem 0,5 mm Hg.Przyklad IV. 3-butyrylo-10-[2-(4-izopropylo- piperazyno)-2-(metylo)-etylo]-fejaotiazyna. 33 g 3-butyrylo-fenotiazyny, 34 g dwuchloro- wodorku NMzopropylo-N-[a-metylo-^-chloroetylo]- piperazyny (temperatura topnienia 210° C) i 118*g wodorotlenku potasowego gotuje sie mieszajac/ pod chlodnica zwrotna w 220 ml toluenu w ciagu 3 godzin. Produkt reakcji wlewa sie nastepnie do wody lodowatej, oddziela warstwe wodna, a za¬ sade ekstrahuje z warstwy toluenowej za pomoca rozcienczonego kwasu. Wodny kwasny roztwór alkalizuje sie, a wydzielona zasade ektrahuje sie toluenem. Roztwór toluenowy suszy sie siarcza¬ nem sodowym, a toluen oddestylowuje sie w prózni. Pozostala surowa zasade rozpuszcza sie w acetonie i dodaje do roztworu 35 g kwasu szczawiowego w 200 ml acetonu. Otrzymuje sie przy tym kwasny bis-szczawian 3-butyrylo-10? [2-(4-izopropylopiperazyno)-2-(metylo)-etylo] - feno- tiazyny o temperaturze topnienia 180—181° C, z wydajnoscia 80% teorii.Przyklad V. 106 g 3-butyrylofenotiazyny (temperatura wrzenia 296—298°C/11 mm Hg) id 19 ao 25 45 55 60 i i 450 technicznego,.wodorotlenku sodówegfr ogrze¬ wa sie w 1300 ml toluenu mieszajac, na lazni wodnej.do temperatury 85p C/ Nastepnie wkrapla* sie-w ciaguf 2flh minut roztwór 100 g bis-ch$orou wodorku chlorku N*m^jrlopiperaz5mo-NVprópyiu' w, 35 ml wody; Miesza sie- wv ciagu % godzin ¦ utrzymujac temperature kapieli '85°. Nastepnie kapiel wodna ¦ ogrzewa; sie do wrzenia i miesza w tej temperaturze w ciagu dalszych dwóch go¬ dzin. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w kapieli olejowej az do wrzenia toluenu i po jednej go¬ dzinie konczy sie reakcje.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do duzej ilosci wody i oddziela warstwe, wodno-alkaliczna od warstwy toluenowej.' Pb wysuszeniu warstwy toluenowej za pomoca siarczanu sodowego od¬ destylowuje sie toluen. Pozostaje surowa zasada z prawie ilosciowa wydajnoscia. Surowa zasade rozpuszcza sie na cieplo w 200 ml metanolu i wprowadza ja mieszajac do 120 g kwasu maleir- nowego w 800 ml metanolu. Wytraca sie zólty dwumaleinian, z którego po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 212 g (85% wydajnosci teoretycznej).Z soli mozna zwyklym sposobem otrzymac wolna zasade, która pod cisnieniem 0,05 mm Hg w temperaturze 270—280° destyluje jako lekko czer¬ wony silnie fluoryzujacy olej.Przyklad VI. 48 g 3-acetylofenotiazyny, 250 g technicznego wodorotlenku sodowego i 700 ml. toluenu ogrzewa sie mieszajac do tempera¬ tury 85° C. Nastepnie wkrapla sie roztwór 50 g bis?*chlorowodorku chlorku N-metylopiperazyno- N*-propylu w 300 ml wody, w ciagu 15 minut.Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 85° C, a nastepnie ogrzewa do temperatury wrze¬ nia, jtoluenu. Z kolei utrzymuje sie calosc w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 2—3 godzin, w celu przeprowadzenia reakcji do konca. Nastepnie wy¬ lewa sie calosc do duzej ilosci wody, oddziela i ekstrahuje warstwe toluenowa dokladnie za po¬ moca i litra 1-normalnego kwasu solnego. Roz¬ twór kwasu solnego oddziela sie.W celu calkowitego oczyszczenia tego roztworu ponownie ekstrahuje sie go stosujac kolejno 500 ml estru kwasu octowego, 500 ml toluenu i 50aml estru kwasu octowego. Pozostaly calko¬ wicie czysty roztwór kwasu solnego alkalizuje sie, a zasade ekstrahuje toluenem. Po oddziele¬ niu i wysuszeniu warstwy toluenowej oraz po oddestylowaniu toluenu, pozostaje surowa zasada, która w celu dokladnego oczyszczenia poddaje sie destylacji i redestylacji. Temperatura wrzenia 268—275° C pod cisnieniem 0,4 mm Hg. W ten sposób otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 50 g, calkowicie czysty, co stwierdza chromatografia na papierze. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania S^acylo-lO-fN^alkilopipe- razyno-N^alkilo)-fenotiazyn o wzorze 1, w którym R* oznacza ewentualnie rozgaleziony rodnik al¬ kilowy, A oznacza ewentualnie rozgaleziony rod¬ nik alkilenowy, a R — ewentualnie rozgaleziony52913 rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, na drodze kondensacji 3-acylofenotiazyn o wzorze 2, w któ¬ rym R' ma znaczenie wyzej podane, z chlorkami zasadowymi o wzorze 3, w którym A i R maja znaczenie wyzej podane lub ich solami z chlorow- cokwasami w obecnosci wodorotlenków metali al¬ kalicznych^ w srodowisku obojetnych rozpuszczal¬ ników organicznych, znamienny tym, ze konden¬ sacje prowadzi sie w obecnosci wody powstajacej w czasie reakcji i ewentualnie doprowadzanej 10 8 z zewnatrz i w obecnosci nadmiaru wodoro¬ tlenków metali alkalicznych, przy czym nadmiar ten w stosunku do 3-acylofenotiazyny wynosi co najmniej 5 moli w przypadku kondensacji z chlorkami zasadowymi lub co najmniej 10 moli w przypadku kondensacji z solami zasadowych chlorków lub co najmniej 20 moli w przypadku wprowadzenie wody z zewnatrz, po czym otrzy¬ many produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól. H H •CH2C*J R-N fCHgCH^I Hal /CH2 CH2\ JJ-A-CI+2NaGH^R-N N^\-Cl+2NaCI+2H0 NCH~-CH£ 2 Hal * SCHEMAT 1 WZÓR 1 -R' WZÓR 2 /CH2~CH2\ R-N N-A-Cl XH2—CH^ WZÓR 3 RSW „Prasa", Wr. Zam. 8376/66. Naklad 260 esz. PL