PL52725B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 23.IV.1964 Szwajcaria Opublikowano: 18.111.1967 52725 KI. 12 q, 24 MKP C 07 d 9 ho UKD m Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych oksepiny.Zwiazki a wzorze ogólnym 1 (numeracja wedlug Chemical Abstracts), w którym X i Y oznaczaja wodór, chlorowiec do liczby atomowej 35, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa lub grupe alkilotio, A oznacza nierozgaleziona lub rozgaleziona reszte alkilenowa o 2—5 atomach wegla, Rx i R2 oznacza¬ ja nizsza reszte alkilowa lub Rx i R2 razem z sa¬ siadujacym atomem azotu ewentualnie z nizsza grupa alkiloiminowa jako czlonem, pierscienia, oznaczaja nasycona heterocykliczna reszte o 5—7 czlonach pierscienia, jak tez sole tych zwiazków z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi byly dotychczas nieznane.Stwierdzono, ze zwiazki te oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, takie jak dzialanie na uklad centralny i obwodowy, oraz wykazuja one dzialanie antagonistyczne wobec np. dzialania re- zerpiny i tetrabenazyny.Nowe zwiazki mozna stosowac w leczeniu cho¬ rób psychicznych doustnie lub w postaci wodnych roztworów ich soli — równiez poza jelitowo. Moz¬ na je równiez mieszac w razie potrzeby z innymi farmaceutycznymi srodkami.Sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X i Y moga wystepowac w polozeniach 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w 6, 7, 8, lub 9, najkorzystniej- 10 15 20 25 so 2 szymi pod wzgledem terapeutycznym sa zwiazki w których wzorze ogólnym 1, X i Y wystepuja w po¬ lozeniu 2 i 8. Jako nizsze reszty alkilowe rozumie sie, na przyklad grupe metylowa, etylowa, n-pro- pylowa, izopropylowa, n-butylowa lub tert. buty- lowa, jako nizsza reszte alkoksylowa, np. grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izo- propoksylowa, n-butoksylowa lub sek, butoksylo- wa, a jako reszte alkilotio na przyklad grupe me- tylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-bu- tylotio lub sek. butylotio.A oznacza, na przyklad reszte etylenowa, 1-me- tyloetylenowa, 2-metyloetylenowa, trójmetylenowa, 1-metylotrójmetylenowa, 2-metylotrójmetylenowa lub 2-etylotrójmetylenowa. Rx i R2 oznaczaja np. reszte metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy¬ lowa lub n^butylowa. Jezeli Rx i R2 razem z ato¬ mem azotu tworza reszte heterocykliczna wówczas otrzymuje sie, na przyklad reszte 1-pirolidynylo- wa, piperydynowa, heksametylenoiminowa, 4-me- tylo-1-piperazynylowa lub 4-metylo-l-homopipera- zynylowa.W celu wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym X i Y maja znaczenie podane przy* omawia¬ niu wzoru 1, kondensuje sie w obecnosci zasado¬ wego srodka kondensujacego, z* zdolnym do re¬ akcji estrem aminoalkoholu o wzorzs ogólnym 3, w którym A, Rx i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. 52 72552 725 Jako srodek kondensujacy szczególnie odpowiedni jest amidek sodowy, fenylosód, amidek litu, ami- dek potasu, potas, sód, lit, butylolit, fenylolit, wo¬ dorek sodowy lub wodorek litowy. Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub nieobecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, ksylen, dwumetyloformamid lub dioksan.Ze stosowanych w sposobie wedlug wynalazku produktów wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 zna¬ ne sa dwubenzo [b, f] oksepin^lO (llH)-on i 4-me- toksy-dwubenzo [b, f] oksepin-10 (HH)-on. Inne zwiazlci wyjsciowe, które maja podstawniki w pierscieniu benzenowym sa wytwarzane analo¬ gicznie.Jako zdolne do reakcji estry aminoalkoholi o wzorze ogólnym 3 stosuje sie w szczególnosci halogenki, takie jak chlorek 2-dwumetyloamino- etylowy, chlorell ^metyloetyloaminoetylowy, chlo¬ rek 2-dwumetyioaminopropylowy, chlorek 2-dwu- metyloamino-1-metyloetylowy, chlorek 3-dwume- tyloaminopropylowy, chlorek 3-dwumetyloamino- butylowy, chlorek 4*dwumetyloaminobutylowy, chlorek 3-dwumetyloamino-2-metylopropylowy, chlorek 2-(dwu-n-propyloamino)-etylowy, chlorek 2-(metyloizopropyloamino)-etylowy, l-(2'-chloro- etylo)-pirolidyna, 1 -(3'-chloropropylo)-pirolidyna, l-(2'-chloroetylo)-piperydyna, l-(3'-chloropropylo)- piperydyha, l-(2'-chloroetylo)-4-metylopiperazyna, l-(3'-chloropropylo)-4-metylopiperazyna, l-(3'- chloropropyloM-metylo-homopiperazyna, jak i od¬ powiednie bromki i jodki.Nowe zwiazki o wzorze Ogólnym 1 tworza z nie¬ organicznymi i organicznymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas /ff-hydroksyetanosulfo- nowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas szcza¬ wiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migdalowy, sole, które w wiekszej czesci sa rozpuszczalne w wodzie.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, nie ograniczajac jednak w zadnej mierze zakresu wy¬ nalazku. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad a). Rozpuszcza sie 210 g dwuben¬ zo [b, fj oksepin-10 (llH)-onu w 1,70 litra abso¬ lutnego benzenu, zadaje roztwór ten zawiesina 23 g amidku litu w 69 ml absolutnego toluenu i ogrze¬ wa do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 50°, dodaje 152 g swiezo destylo¬ wanego chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego i ogrzewa do wrzenia dalej w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie oziebia sie mieszanine do temperatu¬ ry 20°, zadaje woda, oddziela warstwe organiczna i ekstrahuje 2n kwasem solnym. Kwasny wyciag ogrzewa sie 30 minut do temperatury 80—90p, aze¬ by powstajacy jako produkt uboczny zasadowy eter enolowy rozlozyc. Po oziebieniu mieszaniny reak¬ cyjnej do temperatury 20° krystalizuje obojetny produkt dwubenzo [b, f] oksepin-10(HH)-on. Od¬ sacza sie utworzone krysztaly, przemywa 2ji kwa¬ sem solnym i polaczone kwasne przesacza alkali- zuje stezonym lugiem sodowym. Alkaliczna faze ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, eterowy roz- 5 twór przemywa woda, suszy nad weglanem pota¬ sowym i odparowuje.Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni i otrzymuje ll-(3'-dwumetyloaminopropylo)-dwu- benzo [b, f] oksepin-10 (HH)-on o temperaturze 10 wrzenia 166—169° przy 0,01 mm Hg. Zasade te przeprowadza sie w chlorowodorek za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego, temperatura topnienia 191—195° z izopropanolu. b) Analogicz¬ nie otrzymuje sie sposobem opisanym pod a) 15 z dwubenzo [b, f] oksepin-10 (HH)-onu z chlor¬ kiem 2-dwumetyloaminoetylowym ll-(2'-dwume- tyloaminoetylo)-dwubenzo [b, f] oksepifi-10(HH)-on, o temperaturze wrzenia 147—151° przy 0,002 mm Hg, chlorowodorek topnieje w temperaturze 175— 20 177° z izopropanolu i eteru dwuetylowego.Z chlorkiem 3-dwuetyloaminopropylowym ll-(3'^ -dwumetyloaminopropylo)-dwubenzo [b, f] okse¬ pin-10 (HH)-on, o temperaturze wrzenia 155—157° przy 0,002 mm Hg, chlorowodorek topnieje w tem- 25 peraturze 131—132° z acetonu. Z chlorkiem 3-pi- perydynopropylowym 11-(3'-piperydynopropylo)- -dwubenzo [b, f] oksepin-10(HH)-on, o temperatu¬ rze wrzenia 176—180° przy 0,004 mm Hg, chlorowo¬ dorek topnieje w temperaturze 96—99° z acetonu, 30 i z l-(3'-chloro-propylo)-4-metylopiperazyna 11- [3/-(4/-metylo - l'-piperazynylo) - propylo]-dwu- benzo [b, f] oksepin-10(HH)-on, o temperaturze topnienia 123—125* z benzyny. Chlorowodorek top¬ nieje w temperaturze 250—255° z etanolu. 35 c) Analogicznie otrzymuje sie wedlug sposobu opisanego pod a) z 8-chloro-dwubenzo [b, f] okse- pin-10(llHKonu i chlorku 2-dwumetyloaminoety- lowego 8-chloro-ll-(2'-dwumetyloaminoetylo)-dwu- benzo [b, f] oksepin-10-(HH)-on o temperaturze 40 wrzenia 163—166° przy cisnieniu 0,005 mm Hg, temperatura topnienia chlorowodorku 234—237° z etanolu i wody (9:1), Z 8-chloro-dwubenzo [b, f] oksepin-10(llH)-onu i chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego 8-chlo- 45 ro-ll-(3'dwumetyloaminopropylo)-dwubenzo [b, t] oksepin-10(llH)-on o temperaturze wrzefcia 174— 178° przy cisnieniu 0,01 mm Hg, temperatura top¬ nienia chlorowodorku 168—172° z absolutnego eta¬ nolu i benzenu. Z 2-metylo-8-chloro-dwubenzo 50 [b, f] oksepin-10(llH)-onu i chlorku 3-dwumetylo¬ aminopropylowego 2-metylo-8-chloro-lM3'-dwu- metyloaminopropylo)-dwubenzo [b, f] oksepin-10 (HH)-on o temperaturze wrzenia 180—185° przy 0,01 mm Hg.Temperatura topnienia chlorowodorku 174—176° z absolutnego etanolu. Z 2-metoksy-dwubenzo [b, f] eksepin-10(HH)-onu i chlorku 3-dwumetyloamino¬ propylowego 2-metoksy-l 1-.(3'-dwumetyloaminopro- pylo)-dwubenzo [b, f] oksepin-10(HH)-on o tem¬ peraturze 173—175° przy 0,006 mm Hg. Z 2-me¬ toksy-dwubenzo [b, f] oksepin-10(HH)-onu i chlor¬ ku 2-metyloaminoetylowego 2-metoksy-ll-(2'-dwu- metyloaniinoetylo)-dwubenzo [b, f] oksepin- -10(llH)-on o temperaturze wrzenia 169—172° przy 65 0,009 mm Hg. 55 6052 725 PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- piny o wzorze ogólnym 1 w którym X i Y ozna¬ czaja wodór, chlorowiec o liczbie atomowej do 35, nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe lub alkilotio, A oznacza nie rozgaleziona lub rozgaleziona reszte alkilenowa o 2^5 atomach wegla, Rx i R2 ozna¬ czaja nizsze reszty alkilowe lub Rj i R2 razem z sasiadujacym atomem azotu i ewentualnie z niz¬ sza grupa alkiloiminowa jako czlonem pierscienia, 10 6 oznaczaja nasycona reszte heterocykliczna o 5—7 czlonach pierscienia, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X i Y maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1 w obec¬ nosci zasadowego srodka kondensujacego konden- suje sie ze zdolnym do reakcji estrem aminoalko- holu o wzorze ogólnym 3, w którym A, Rx i R2 ma¬ ja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem. WiOf 1 CO - CM HO - A - N S^\ W2 O * 3 PL PL PL PL PL