PL52969B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 25.11.1967 52969 KI. 12 q, 26 MKP C 07 d UKD W/oO Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych tiepiny.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 (numeracja wedlug C. A.), w którym X i Y, oznaczaja wodór, chloro¬ wiec do liczby atomowej 35, nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa lub grupe alkilotio, A oznacza nie- rozgaleziona lub rozgaleziona reszte alkilenowa o 2—5 atomach wegla, Ri i R2 oznaczaja nizsza reszte alkilowa lub Ri i R2 razem z sasiadujacym atomem azotu, ewentualnie z nizsza grupa alkiloiminowa jako czlonem pierscienia, oznaczaja nasycona heterocykliczna reszte o 5—7 czlonach pierscienia, byly dotychczas nieznane. Stwierdzo¬ no, ze zwiazki te oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami, posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, takie jak dzialanie na uklad cen¬ tralny i obwodowy, ponadto wykazuja dzialanie antagonistyczne wobec np. dzialania rezerpiny i tetr&benazyny.Nowe zwiazki mozna stosowac w leczeniu cho¬ rób psychicznych doustnie lub w postaci wodnych roztworów ich soli — takze pozajelitowe Mozna je równiez laczyc w razie potrzeby z innymi far¬ maceutycznymi srodkami.Spojród zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rych JC i Y moga wystepowac w polozeniach 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w 6, 7, 8 lub 9, najko¬ rzystniejszymi pod wzgledem terapeutycznym sa zwiazki, w których wzorze ogólnym 1 X i Y 15 20 25 30 wystepuja w polozeniu 2 i 8. Jako nizsze reszty alkilowe rozumie sie na przyklad grupe mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-buty- lowa lub tert. butylowa, jako nizsza reszte alko¬ ksylowa, np. grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa lub II-rzed. butoksylowa, a jako reszte alkilotio- na przyklad grupe metolotio, etylotio, n-propylo- tio, izopropyletio, n-butylotio lub II-rzed. buty- lotio.A oznacza, na przyklad reszte etylenowa, 1-me- tyloetylenowa, 2-metyloetylenowa, trójmetylenowa, 1-metylo-trójmetylenowa, 2-metylotrójmetylenowa lub 2-etylotrójmetylenowa. Ri i R2 oznaczaja np. reszte metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropy¬ lowa lub n-butylowa. Jezeli Ri i R2 razem z ato¬ mem azotu tworza reszte heterocykliczna, wówczas otrzymuje sie, na przyklad reszte 1-pirolidynyIo¬ wa, piperydynowa, heksametylenoiminowa, 4-me- tylo-1 -piperazynyIowa lub 4-metylo-l-homopipera- zynylowa.W celu wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X i Y i Z maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, kondensuje sie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, ze zdolnym do reakcji estrem aminoalkoholu o wzorze ogól¬ nym 3, w którym A, Rx i R2 maja znaczenie poda¬ ne przy omawianiu wzoru 1.Jako srodek kondensujacy szczególnie odpowiedni $298952969 /jest amidek sodowy, fenylosód, amidek litu, ami¬ dek potasu, sód, potas, lit, butylolit, fenylolit, wo¬ dorek sodowy lub wodorek litowy. Reakcje moz¬ na prowadzic w obecnosci lub nieobecnosci obo¬ jetnego organicznego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, ksylen, dwumetyloformamid lub dioksan.Ze stosowanych w sposobie wedlug wynalazku produktów wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 zna¬ ny jest dwubenzo [b,f] tiepin-10 (llH)-on. W ten sam sposób, jak poprzednio wymieniony zwiazek otrzymuje sie 2-chloro- i 8-chloro-dwubenzo [b, f] tiepin-10 (HH)-on. W celu otrzymania pierwszego zwiazku sól potasowa kwasu 2,5-dwuchlorobenzoe- sowego kondensuje sie z pochodna sodowa trio- fenolu i produkt kondensacji przeprowadza w wol¬ ny kwas 3-chloro-6-fenylotiobenzoesowy, o tem¬ peraturze topnienia 143—153°C, z którego wytwa¬ rza sie ester etylowy o temperaturze wrzenia 150°, przy cisnieniu 0,02 mm Hg.Ten produkt posredni tak jak i odpowiednia znana substancje wyjsciowa dla 8-chloro-dwu¬ benzo [b, f] tiepin-10 (llH)-onu, ester etylowy kwasu o-(p'-chlorofenylotio)-benzoesowego lub od¬ powiedni wolny kwas karboksylowy redukuje sie wodorkiem litowoglinowym do alkoholu 3-chloro- 6-fenylotiobenzylowego, o temperaturze topnienia 52—54°C, ewentualnie do alkoholu o-(p'-chloro- -fenylotio)-benzylowego o temperaturze wrzenia 155° przy cisnieniu 0,05 mm Hg i otrzymane zwiazki przeprowadza za pomoca 48% kwasu bro- mowodorowego w siarczek 2-bromometylo-4-chlo- rodwufenylu o temperaturze wrzenia 135° przy 0,01 mm Hg, ewentualnie w siarczek 2-bromoety- lo-4-chloro-dwufenylu o temperaturze topnienia 53°.Cyjanek potasu w 95% etanolu daje ze zwiaz¬ kiem bromowym 3-chloro-6-fenylotio-fenyloace- tonitryl, o temperaturze wrzenia 145° przy 0,05 mm Hg ewentualnie o-(p-chloro-fenylotio)-fenyloaceto- nitryl, które hydrolizuje sie do kwasu 3-chloro-6- -fenylotio-fenylooctowego o temperaturze topnie¬ nia 115—118°, ewentualnie do kwasu o-(p-chlorb- -fenylotio)-fenylooctowego, o temperaturze topnie¬ nia 97—100°. Otrzymane kwasy karboksylowe cy- klizuje sie za pomoca kwasu polifosforowego do 8-chloro- ewentualnie 2-chloro-dwubenzo [b, f] tiepin-10 (HH)-onu.Jako zdolne do reakcji estry aminoalkoholi o wzorze ogólnym 3, stosuje sie w szczególnosci halogenki, takie jak chlorek 2-dwumetyloamino- etylowy, chlorek 2-dwuetyloaminoetylowy, chlorek 2-metyloetyloaminoetylowy, chlorek 2-dwumetylo- aminopropylowy, chlorek 2-dwumetyloamino-l-me- tyloetylowy, chlorek 3-dwumetyloaminopropylo- wy, chlorek 3-dwumetyloaminobutylowy, chlorek 4-dwumetyloaminobutylowy, chlorek 3-dwumety- loamino-2-metylopropylowy, chlorek 2-(dwu-n-pro- pyloamino)-etylowy, chlorek 2-(metylo-izopropy- loamino-etylowy, l-(2'-chloroetylo)-pirolidyna, 1- (3- -chloropropylo)-pirolidyna, 1-(2'-chloroetylo)-pi¬ perydyna, l-(3'-chloropropylo)-piperydyna, l-(2'- -chloetylo)-4-metylopiperazyna, 1-(3'-chloropropy- lo)-4-metylopiperazyna i l-(3'-chloropropylo)-4-me- 10 15 25 30 35 41 45 50 55 60 tylo-homopiperazyna jak i odpowiednie bromki i jodki.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 tworza z nie¬ organicznymi i organicznymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarko¬ wy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etano-dwusulfonowy, kwas^-hydroksyetanosulfo- nowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas szcza¬ wiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migdalowy sole, z któ¬ rych wiekszosc jest rozpuszczalna w wodzie.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, nie ograniczajac jednak w zadnej mierze zakresu wy¬ nalazku. Temperatury podane sa w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. a) 45,2 g dwubenzo-[b, f]-tie- :pin-10(HH)-onu rozpuszcza sie w 250 ml benzenu i zadaje zawiesina 8 g amidku sodowego w 24 ml absolutnego toluenu. Mieszanine ogrzewa sie 2 go¬ dziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia do temperatury 50°, zadaje 27 g swiezo destylo¬ wanego chlorku 3-dwumetyloaminopropylu, po czym ogrzewa w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 20°, zadaje woda, oddziela organicz¬ na faze i ekstrahuje ja 2n kwasem solnym.Wodny ekstrakt alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym, ekstrahuje eterem etylowym, ekstrat etylowy przemywa woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje w prózni. Azeby rozlo¬ zyc powstajacy jako produkt uboczny zasadowy eter enolowy, ogrzewa sie pozostalosc z 250 ml 2n kwasu solnego w ciagu 30 minut do tempera¬ tury 80—90° i oziebia roztwór reakcyjny lodem, przy czym krystalizuje obojetny produkt rozkla¬ du dwubenzo[b, f)]-tiopin-10(HH)-on.Produkt ten odsacza sie, przemywa krysztaly 2n kwasem solnym i polaczone kwasne przesa¬ cze alkalizuje stezonym lugiem sodowym, alka¬ liczna faze ekstrahuje $ie eterem etylowym, roz¬ twór przemywa woda, suszy nad weglanem pota¬ sowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni i otrzymuje ll-(3'-dwumetylo- aminopropylo)-dwubenzo[b, f]-tiopin-10(HH)-on. o temperaturze wrzenia 165—168° przy 0,005 mm Hg.Zasade przeprowadza sie za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego w chlorowodorek o tem¬ peraturze topienia 122—124°. b) Analogiczne, jak sposobem opisanym pod a), otrzymuje sie dwubenzo[f,b]-tiopin-10(HH)-onu i chlorku 2-metyloamino-etylowego ll-(2'-dwume- tyloaminoetylo)-dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-on, o temperaturze wrzenia 160—161° przy 0,005 mm Hg, chlorowodorek topnieje w temperaturze 206—208° z absolutnego etanolu. Z chlorkiem 3-dwumety- loaminopropylowym otrzymuje sie ll-(3'-dwuetylo- aminopropylo)-dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-on o temperaturze wrzenia 187—189° przy 0,01 mm Hg, chlorowodorek topnieje w temperaturze 197—200° z absolutnego etanolu. Z chlorkiem 3-dwumety- ioamino-2-metylopropylowym otrzymuje sie ll-(3'-* 52969 6 -dwumetyloamino-2'-metylopropylo)-dwubenzo[b,f] tiepin-10(HH)-on o temperaturze wrzenia 181—182° przy 0,005 mm Hg, o temperaturze topnienia po krystalizacji z eteru naftowego 85—86°. Z chlor¬ kiem 3-piperydynopropylowym otrzymuje sie 11 - (3'- piperydynopropylo) - dwubenzo[b, f]-tiepin- -10(llH)-on o temperaturze wrzenia 193—196° przy 0,01 mm Hg, o temperaturze topnienia chlorowodor¬ ku po krystalizacji z absolutnego etanolu 203—206°. c) Analogicznie do dwubenzofb, f]-tiepin-10(HH)- -onu wytwarza sie 8-chloro-dwubenzo[b, f]-tie- pin-10(HH)-on o temperaturze topnienia 141°, któ¬ ry sposobem opisanym pod a) przeprowadza sie za pomoca chlorku 2-metyloaminoetylowego w 8 - chloro - ll-(2'- dwumetyloaminoetylo)-dwubenzo [b, f] tiepin-10(HH)-on o temperaturze topnienia 108—109° z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego, chlorkiem 3-dwumetyloaminopropylo- wym przeprowadza sie w 8-chloro-ll-(3'-dwume- tyloaminopropylo)-dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-on o temperaturze wrzenia 180—183° przy 0,01 mm Hg, o temperaturze topnienia 62—63° z pentanu. d) Dalej otrzymuje sie analogicznym sposobem, jak opisany pod a), z 3-chloro-dwubenzo[b, f]-tie- pin-10(HH)-onu i chlorku 2-dwumetyloaminoetylo- wego 3-chloro-ll-(2'-dwumetyloaminoetylo)-dwu- benzo[b, f]-tiepin-10(HH)-on o temperaturze top¬ nienia 91—92°.Z 2-chloro-dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-onu i chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego otrzymuje sie 2-chloro-l 1-(3'-dwumetyloaminopropylo)-dwu- benzo[b, f]-tiepin-10(HH)-on o temperaturze wrze¬ nia 168—172° przy cisnieniu 0,001 mm Hg, chloro¬ wodorek tego zwiazku ma temperature topnienia 192—196°C z absolutnego etanolu. Z 2-chloro-8-me- 10 15 20 25 30 S5 tylo-dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-onu i chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego otrzymuje sie 2- -chloro-8- metylo-ll-(3'- dwumetyloaminopropylo)- -dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-on o temperaturze wrzenia 197—200° przy cisnieniu 0,002 mm Hg, chlorowodorek ma temperature topnienia 168—172°.Z 8-metoksy-dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-onu i chlorku 3-dwumetyloaminopropylowego otrzymuje sie 8 - metoksy -11- (3'-dwumetyloaminopropylo) - dwubenzo[b, f]-tiepin-10(HH)-on o temperaturze wrzenia 205—208° przy cisnieniu 0,5 mm Hg, chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 186—188°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny o wzorze ogólnym 1, w którym X i Y oznaczaja wodór, chlorowiec o liczbie atomowej do 35, niz¬ sze grupy alkilowe, alkoksylowe lub alkilotio, A oznacza rozgaleziona lub nie rozgaleziona resz¬ te alkilenowa o 2—5 atomach wegla, Ri i R2 ozna¬ czaja reszty alkilowe lub Rx i R2 razem z sasia¬ dujacym atomem azotu i ewentualnie z nizsza grupa' alkiloiminowa jako czlonem pierscienia, oznaczaja nasycona reszte heterocykliczna o 5—7 czlonach pierscienia, znamienny tym, ze zwiazek 0 wzorze ogólnym 2, w którym X i Y maja znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru 1, w obecnos¬ ci zasadowego srodka kondensujacego, kondensu- je sie ze zdolnym do reakcji estrem aminoalko- holu o wzorze ogólnym 3, w którym A, Ri i Rj maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem. wzór 1 wzór 2 HO - A - N /*1 wzór 3 PL