PL52706B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 11.11.1964 Szwajcaria Opublikowano: 25.1.1967 • 52706 KI. 12 p, 3 MKP C 07 d g< UKD [bibli<~ I Urzedu Patentowegc? Wlasciciel patentu: I. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych skondensowanych zwiazków heterocyklicznych o dwóch pierscieniach posiadajacych wspólny atom azotu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych skondensowanych zwiazków heterocyklicz¬ nych o dwóch pierscieniach posiadajacych wspól¬ ny atom azotu.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze heterocyklicz¬ ne zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza reszte fenylowa lub 2-tienylowa ewen¬ tualnie podstawiona przez nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfonylowa, alkilo- aminowa, dwualkiloaminowa, alkanoiloaminowa, alkilosulfamoilowa lub dwualkilosulfamoilowa, gru¬ pa hydroksylowa, nitrowa, aminowa, sulfamoilowa lub trójfluorometylowa i (albo) atomem chlorowca, A oznacza reszte etylenowa lub reszte trójmetyle¬ nowa ewentualnie podstawiona reszte alkilowa i (albo) fenylowa, a B oznacza reszte alkilenowa o 2—7 atomach wegla, przy czym nienasycone wiazanie wystepuje miedzy atomami wegla w po¬ lozeniu 2 i 3, wytwarza sie przez reakcje kwa¬ su y- luD 8-ketonokarboksylowego lub jego po¬ chodnej o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza grupe hydroksylowa, chlor, brom lub nizsza grupe alkoksylowa lub alkanoilooksylowa, zwlasz¬ cza grupe acetooksylowa, a R i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1, przy czym zwiazki te moga równiez calkowicie lub cze¬ sciowo wystepowac w postaci tautomerycznej, odpowiadajacej wzorowi ogólnemu 3, ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 4, w którym B ma zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1. 15 20 25 30 2 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku z do¬ bra wydajnoscia, nowe zwiazki nieoczekiwanie odznaczaja sie wartosciowymi wlasciwosciami far¬ makologicznymi. Zwiazki te posiadaja zwlaszcza dzialanie hamujace stany zapalne, potegujace nar¬ koze, przeciwkonwulsyjne i analgetyczne przy jednoczesnie stosunkowo malej toksycznosci.Dzialanie hamujace stany zapalne wykazywane przez zwiazki o wzorze ogólnym 1 potwierdzaja np. badania na zwierzetach doswiadczalnych u których wywolano zapalenie otrzewnej za pomo¬ ca formaliny. Przy stosowaniu doustnie szczurom 200 mg na 1 kg wagi ciala na przyklad 9a-fenylo- -heksahydro-2H,6H-pirydo[2,l-b][l,3]oksazyn-6-onu i 8a-(m-nitrofenylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3] oksazyn-6(7H)-onu, zwiazki te powodowaly zmniej¬ szenie pocenia sie w stosunku do zwierzat kon¬ trolnych o wiecej niz 45%. Przy stosowaniu my¬ szom do otrzewnowo 2,5 mg strychniny na 1 kg wagi ciala, bez zastosowania wstepnie zwiazku o wzorze 1 zawsze wystepuja smiertelne drgaw¬ ki. Uzyskuje sie przedluzenie zycia eonajmniej o 200% w stosunku do zwierzat kontrolnych, jak i pewien procent jeszcze dluzej zyjacych zwie¬ rzat, gdy na 60 minut przed podaniem strychni¬ ny zastosuje sie doustnie 200 mg/kg 7a-(p-chloro- fenylo)-tetrahydro-pirolo[2,l-b]oksazol-5(6H)-onu, 8a-fenylo-heksahydro-5H-oksazolo [3,2-a] pirydyn- -5-onu, 8a-(m-chlorofenylo(-tetrahydro-2H-piro- lo[2,l-b][l,3]oksazyn-6(7H)-onu, 8a-(o-hydroksyfe- 52706¦ . .' 3 t . "% nylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3]oksazyn-6(7H)- -onu lub 9a-fenylo-heksahydro-2H,6H-pirydo[2,l- -b][l,3Joksazyn-6-onu.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 o dzialaniu terapeutycznym stosuje sie glównie doustnie lub do odbytnicy. Poniewaz zwiazki te odznaczaja sie dosc dobra rozpuszczalnoscia w wodzie, mozna je stosowac w postaci wodnych roztworów lub w ra¬ zie potrzeby w postaci wodnych zawiesin, spo¬ rzadzanych za pomoca srodków ulatwiajacych rozpuszczenie i (albo) srodków emulgujacych, równiez pozajelitowo.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, zwlaszcza takie, które jako podstawnik R posiadaja grupe hydro¬ ksylowa i aminowa równiez moga byc stosowa¬ ne jako produkty posrednie np. do wytwarzania dalszych wartosciowych pod wzgledem farmako¬ logicznym substancji.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 i w odpo¬ wiednich produktach wyjsciowych R oznacza, na przyklad grupe fenyIowa, o-, m- i p-tolilowa, 2,3-, 2,4-, 3,4-, 2,5- i 2,6 -ksylilowa, o-, m- i p-etylofe- nylowa, n-propylofenylowa, p-izopropylo-fenyIo¬ wa, p-butylofenylowa, p-izobutylofenylowa, p-tert, butylofenylowa, o-, m- i p-fluorofenylowa, o-, m- i p-chlorofenylowa, o-, m- i p-bromofenylowa, 2,4- dwuchlorofenylowa, 2,5-dwuchlorofenylowa, 3,4- -dwuchlorofenylowa, 2-metylo-4-chlorofenylowa, 2-metylo-5-chlorofenylowa, lilowa, a,a,a-trójfluoro-p-tolilowa, 2,4,6-trójmety- lofenylowa, m-metoksyfenylowa, p-metoksyfeny- lowa, m-etoksyfenylowa, p-etoksyfenylowa, p-me- tylotiofenylowa, o-hydroksyfenylowa, m-hydro- ksyfenylowa, p-hydroksyfenylowa, 2-hydroksy-4- -metylofenylowa, 2-hydroksy-5-metylofenylowa, p- -metylosulfonylofenylowa, p-acetamidofenylowa, m-acetamidofenylowa, m-aminofenylowa, m-nitro- fenylowa, 3-acetamido-4-chlorofenylowa, 3-amino- -4-chlorofenylowa, 2-hydroksy-4-chlorofenylowa, 2-hydroksy-5-chlorofenylowa, 2-hydroksy-5-meto- ksyfenylowa, 3-sulfamoilo-4-chlorofenylowa, m- -dwumetylosulfamoilofenylowa, 3-nitro-4-aminofe- nylowa, 3-nitro-4-metylotiofenylowa lub 2-tieny- lowa.A oznacza, na przyklad grupe etylenowa, trój- metylenowa, fenyloetylenowa, 2,2-dwumetylo-trój- metylenowa, 1,2-dwufenylo-trójmetylenowa.B oznacza, na przyklad grupe etylenowa, mety- loetylenowa, 1,1-dwumetyloetylenowa, 1,2-dwume- tyloetylenowa, etyloetylenowa, trójmetylenowa, 1-metylo-trójmetylenowa, 2,2-dwumetylo-tr6jme¬ tylenowa, 1,3-dwumetylo-trójmetylenowa lub 2,2- -dwuetylo-trójmetylenowa.Wymienione dla A i B niesymetryczne dwuwar- tosciowe reszty moga w czasteczce produktu kon¬ cowego wystepowac zasadniczo w róznych mozli¬ wych rozmieszczeniach.Wiele ze stosowanych jako produkty wyjscio¬ we zwiazków o wzorach ogólnych 2, 3 i 4 jest znanymi zwiazkami, inne mozna wytwarzac ogól¬ nie znanymi sposobami. Przykladami produktów wyjsciowych o wzorach ogólnych 2 i 3 sa naste¬ pujace zwiazki: kwas 3-benzoilopropionowy, kwas 3-(m-fluorobenzoilo)-propionowy, kwas 3-(p-fluo- robenzoilo)-propionowy, kwas 3-(m-chlorobenzo- 5270$ .-;' ] -Sr 4 ilo)-propionowy, kwas" 3-(p-chlorobenzoilo)-pro- pionowy, kwas 3-(p-bfomobenzoilo)-pro£ionowy, kwas 3-(m-nitrobenzoilo)-propionowy,(kwas 3-(m- -toluoilo)-propionowy, kwas 3-(£-toluoilo)-propio- 5 nowy, kwas 3-(p-etylobenzoilo)-propionowy, kwas 3-(p-tert.-butylobenzoilo)-propionowy, kwas 3- (a, a,a-trójfluoro-m-toluoilo)-propionowy, kwas 3-sa- licyloilopropionowy, kwas 3-(m-hydroksybenzoilo- -propionowy, kwas 3-(p-anizoilo)-propionowy, io kwas 2-fenylo-3-benzoilo-propionowy, kwas 2-fe- nylo-3-(p-anizoilo)-propionowy, kwas 4-benzoilo- -maslowy, kwas 3,3-dwumetylo-4-benzoilo-maslo- wy, kwas 3,3-dwumetylo-4-(p-chlorobenzoilo)-ma- slowy, kwas 2,3-dwufenylo-4-benzoilo-maslowy, 15 kwas 2,3-dwufenylo-4-(p-anizoilo)-maslowy, kwas 3-(2'-tenoilo)-propionowy, kwas 2-fenylo-3-(2'-te- noilo)-propionowy, kwas 4(2'-tenoilo)^maslowy, ester metylowy kwasu 3-benzoilo-propionowego, 4-chloro-4-fenylo-Y-butyrolakton, 4-acetoksy-4-fe- 20 nylo-y-butyrolakton.Produktami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 4 sa nastepujace zwiazki: 2-aminoetanol, l-amino-2- -propanol, 2-amino-l-propanol, 2-amino-2-mety- lo-1-propanol; 2-amino-l-butanol, 3-amino-l-pro- 25 panol, 3-amino-l-butanol, 3-amino-2,2-dwumetylo- propanol.W celu wytworzenia zwiazków wedlug wynalaz¬ ku dziala sie amina o wzorze ogólnym 4, w obec¬ nosci lub nieobecnosci rozpuszczalnika, takiego 30 jak na przyklad toluen, chlorobenzen, ksylen, o- -chlorotoluen, o-dwuchlorobenzen, nitrobenzen, , alkohol amylowy, w temperaturach 100—250°C na kwas ketono-karboksylowy lub jego pochodna, o wzorze ogólnym 2 i (lub) 3. Kondensacje spo- 35 sobem wedlug wynalazku prowadzi sie przy od- szczepieniu równowaznikowych ilosci zwiazku H—X i wody ewentualnie za pomoca czynnika odszczepiajacego wode, takiego jak np. chlorek cynku lub za pomoca azeotropowego oddestylo- 40 wywania wody powstajacej w reakcji ewentual¬ nie uwolnionego alkanolu lub uwolnionego kwasu octowego.W niektórych przypadkach sposób wedlug wy¬ nalazku prowadzi sie dwustopniowo. 45 Najpierw powstaje przy odszczepieniu zwiaz¬ ku X—H, to znaczy wody, chlorowocowodoru, niz¬ szego alkanolu lub nizszego kwasu alkanowego, jako produkt posredni amid kwasu ketonokarbo- ksylowego o wzorze ogólnym 5 w którym R, A 50 i B maja znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru ogólnego 1, przy czym w niektórych przypad¬ kach amid ten wystepuje calkowicie lub czescio¬ wo w postaci tautomerycznej, odpowiadajacej wzorowi ogólnemu 6, w którym wszystkie sym- 55 bole maja takie same znaczenie jak we wzorze 1.Przez odszczepienie wody w wyzej podanych wa¬ runkach powstaje wedlug wynalazku produkt koncowy o wzorze ogólnym 1. Wynalazek obej¬ muje równiez swym zakresem wytwarzanie tych 60 produktów koncowych z produktów posrednich o wzorze ogólnym 5 i (albo) 6.W tym celu omawiane wyzej zwiazki o wyzej podanych wzorach ogólnych poddaje sie zabiegom, w których nastepuje odszczepienie wody, najpro- 65 sciej ogrzewaniu w rozpuszczalniku destylujacym52706 6 azeotropowo z woda, takim jak na przyklad chlo- robenzen lub dwuchlorobenzen lub ogrzewaniu w obecnosci czynnika odszczepiajaeego wode, takie¬ go jak na przyklad chlorek cynku lub nadchlo¬ ran magnezu.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, jednakze w zadnej mierze nie stanowia je¬ dynych postaci przeprowadzania sposobu. Tempe^ ratury podane sa w stopniach Celsjusza. Czesci sa czesciami wagowymi i maja sie do czesci ob¬ jetosciowych jak g do cm3.Przyklad I. Ogrzewa sie 17,8 czesci kwasu 3-benzoilo-propionówego, 7 czesci aminoetanolu i 250 czesci chlorobenzenu do wrzenia i oddesty- lowuje w ciagu 3/4 godziny mieszanine wody i chlorobenzenu. Nastepnie odparowuje sie reszte rozpuszczalnika w prózni, pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie goraca ligroina, oczyszcza pola¬ czone wyciagi weglem i zateza. Wytracajace sie przy tym krysztaly przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymuje sie czysty 7a-fenylo-tetrahydro-pirolo[2,l-b]oksazol-5 (6H)-on o wzorze 7, który topnieje w tempera¬ turze 88°.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 7a-(p-tolilo-tetrahydro-pirolo[2,l-b]oksazol-5(6H)- -on, o temperaturze topnienia 78,5°; 7a-(p-chlorofenylo)-tetrahydro-pirolo[2,l-b]oksa- zol-5(6H)-on, o temperaturze topnienia 83,5°; 6,7a-dwufenylo-tetrahydro-pirolo[2,l-b]oksazol-5 (6H)-on, o temperaturze topnienia 141,5° i 7a-(2'-hydroksyfenylo)-tetrahydro-pirolo[2,l-b]ok- sazol-5(6H)-on, o temperaturze topnienia 155°.Przyklad II. Ogrzewa sie 19,2 czesci kwa¬ su 4-benzoilo-maslowego i 7 czesci 2-aminoetano- lu w 189 czesciach chlorobenzenu do wrzenia z oddestylowywaniem wody i chlorobenzenu. Usu¬ wa sie reszte chlorobenzenu w prózni. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni. Destylat zestala sie po czym przekrystalizowuje sie go z mieszani¬ ny pentanu i eteru. Otrzymuje sie czysty 8a-fe- nylo-heksahydro-5H-oksazolo[3,2-a]pirydyn-5-on, o wzorze 8, który topnieje w temperaturze 76,5°.W analogiczny sposób wytwarza sie 7,7-dwume- tylo-8a-fenylo-heksahydro-5H-oksazolo[3,2-a]piry- dyn-5-on, o temperaturze topnienia 98°.Przyklad III. 17,8 czesci kwasu 3-benzoilo- -propionowego i 8 czesci 3-amino-l-propanolu ogrzewa sie w ciagu 11/2 godziny do temperatu¬ ry 150°. Produkt reakcji oczyszcza sie wstepnie przez destylacje w wysokiej prózni i przekrysta¬ lizowuje nastepnie z eteru naftowego. Otrzymuje sie 8a-fenylotetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3]oksa- zyn-6-(7H)-on o wzorze 9, który topnieje w tem¬ peraturze 80°.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepuja¬ ce zwiazki: 8a-(p-chlorofenylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3] oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 62°, 8a-(p-tolilo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3]oksa- zyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 56°, 8a-(p-metoksyfenylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b] [l,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 65,8°, 8a-(p-izopropylofenylo)-tetrah;ydro-2H-pirolo[2,l-b] [l,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze wrzenia 132—136° przy cisnieniu 0,1 mm H& 8a-(2/-tienylo)-tetrahydro-2H-pirolq[2il-b][l,3]ok- 5 sazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 114°, /Ba-(p-fluarofenylo)-tetrahydro-2H-piroloKA-tb][l,3] oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 86,5°, 8a-(p-tertibutylofenylo)-tetFahydro-2H-pirolo[2il-b] [l,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia io 88,5°, 8a-(m-tolilo)'tetrahydro-2H-pirolo[24-b][li3]oksa- zyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 86,5°, 8a-(m-chlorofenylo)-tetrahydro-2H-pir olo [2,1-b] Ll,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 15 99°, 8a-(m-fluorofenylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3] oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 87,5°, 8a-(m-metoksyfenylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b] [l,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze wrzenia 20 134—135°, przy 0,04 mm Hg, 7,8a-dwufenylo-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3]ok- sazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 82,5°, 8a-(o-hydroksyfenylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b] [l,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 25 118,5°, 8a-(a,a,a-trójfluoro-m-tolilo)-tetrahydro-2H-pirolo [2,l-b][l,3]oksazyn,6(7H)-on, o temperaturze top¬ nienia 74°, 7-fenylo-8a-(2'-tienylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b] 30 [l,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 127,5°, 8a-(m-nitrofenylo)-tetrahydro-2H-pirolo[2,l-b][l,3] oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze topnienia 133° i 7-fenylo-8a-(p-metoksyfenylo)-tetrahydro-2H-piro- 35 lo[2,l-b][l,3]oksazyn-6(7H)-on, o temperaturze top¬ nienia 93°.Przyklad IV. 19,2 czesci kwasu 4-benzoilo- maslowego, 9 czesci 3-amino-l-propanolu i 250 czesci chlorobenzenu ogrzewa sie do takiej tem- 40 peratury, zeby w ciagu 1 godziny oddestylowala sie mieszanina wody i chlorobenzenu. Nastepnie oddestylowuje sie w prózni reszte chlorobenzenu i pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. Po przekrystalizowaniu juz wykrystalizowanego de- 45 stylatu, z mieszaniny pentenu i eteru otrzymuje sie czysty 9a-fenylo-heksahydro-2H-6H-pirydo [2,l-b][l,3]oksazyn-6-on o wzorze 10, który topnieje w temperaturze 83°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace 50 zwiazki: 8,8-dwumetylo-9a-fenylo-heksahydro-2H,6H-piry- do[2,l-b][l,3]oksazyn-6-on, o temperaturze topnie¬ nia 97,5° i 7,8,9a-trójfenylo-heksahydro-2H,6H-pirydo[2,l-b] 55 [l,3]oksazyn-6-on, o temperaturze topnienia 217,5°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych 60 heterocyklicznych zwiazków o dwóch pierscie¬ niach posiadajacych wspólny atom azotu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza reszte fenylowa lub tienylowa ewentualnie podsta¬ wiona przez grupe alkilowa, alkoksylowa, al- 65 kilotio, alkilosulfonylowa, alkiloaminowa, dwu-52706 7 alkiloaminowa, alkanoiloaminowa, alkilosulfa- moilowa lub dwualkilosulfamoilowa, hydro¬ ksylowa, nitrowa, aminowa, sulfamoilowa lub trój fluorometyIowa i (albo) atomem chlorowca, reszte fenylowa lub 2-tienylowa, A oznacza 5 reszte etylenowa lub trój metylenowa ewen¬ tualnie podstawiona reszta alkilowa i (lub) fe¬ nylowa. B oznacza reszte alkilenowa o 2—7 atomach wegla, przy czym nienasycone wiaza- 2. nie wystepuje miedzy atomami wegla w polo¬ zeniu 2 i 3, znamienny tym, ze kwas y- lub 5- ketonokarboksylowy lub jego pochodna, o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe hy¬ droksylowa, chlor, brom lub nizsza grupe al- koksylowa lub alkanoilooksylowa, a R i A 15 8 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1, przy czym zwiazek ten moze wy¬ stepowac calkowicie lub czesciowo w tautome- rycznej postaci o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 4, w którym B ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R, A i B maja znaczenie podane w zastrz. 1, który moze równiez calkowicie lub czesciowo wystepowac w postaci tautomerycz- nej o wzorze ogólnym 6 poddaje sie zabiegom, w których zachodzi odszczepienie wody.KI. 12 p, 3 52706 MKP C 07 d R A-C-0 I I I C-N-8 R I A-C «0 1-* II O wzór 1 wzór 2 R i A -£ -X I I C - O II O H2N - 8 - O - H wzór 3 wzór A A - C = O I C-NH-B-O-H II O A - C _ OH I I C-N-B-O^M I O wzór 5 wzór 6 CP wzór 7 wzór 8KI- 12 p, 3 52706 MKP C 07 d O wzór 3 yjzor 10 WDA-l. Zam. 79/66. Nakl. 260. PL