PL51854B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 5.X.1966 51854 KI. 12p, 1/30 MKP C 07 d UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr inz. Andrzej Ledóchowski, prof. dr Zygmunt Ledóchow&ki, mgr^TnzT^Tiarbara Stefanska, dr med. Czeslaw Radzikowski Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard Gdanski (Polteka) Sposób wytwarzania l-nitro-9-(dwualkiloaminoaIkiloamino)-akrydyn Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych pochodnych akrydyny a mianowicie l-nitro-9,-(dwualkiloammoalkiloamfljno)-akrydyny o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym Ri oznacza (CH2)n, zas R2 — alkil. Pochodne te sta- 5 nowia nowa grupe zwiazków o dzialaniu przeciw¬ nowotworowym. Jak wynika z danych pismiennic¬ twa, pochodne te nie byly dotychczas znane, a wiec równiez wykrycie ich wlasciwosci biologicznych jest calkowicie oryginalne. Wykazuja one silna io aktywnosc biologiczna, a przede wszystkim prze- ciwnowotworowa. Wlasciwosci te wykazuje np. 1-nitro -9-(3'-dtwumetyloaminopropyloamino)-akry- dyna. Pochodna ta byla wielokrotnie badana np. w ponizej podanych metodach zastosowanych jako 15 wstepna, przedkliniczna ocena wartosci nowych le¬ ków przeciwnowotworowych: I. Metody in vitro: w hodowli tkanki nowotwo¬ rowej linii KB (nowotwór ludzki) powoduje calko¬ wite zahamowanie wzrostu komórek, hamuje wzrost kielków rzezuchy w 80%, w próbie Myjamu- ry wykazuje bardzo silne dzialanie (0 40 mm).II. Metody badan in vivo: hamuje wzrost miesa- ka Crockera (Sa 180) u myszy do 90%, zaleznie od 25 dawki, wplywa silnie hamujaco na wzrost raka wy¬ siekowego Ehrlicha (Ehrlich Asc. Ca), hamuje wzrost miesaka raka Walkera 256 u szczurów, prze- - de wszystkim przy stosowaniu miejscowym droga perfuzji naczyniowej. 30 20 Wedlug wynalazku zwiazki tej grupy otrzymuje sie przez ogrzewanie l-nitro-9-chloroakrydyny (o temperaturze topnienia 150—151°C) z 2—10-krotna wagowo iloscia fenolu lub jego pochodnych np. kre¬ zolu, p-chlorofenolu i ewentualnie z rozpuszczalni¬ kiem organicznym takim jak chloroform, cztero¬ chlorek wegla, benzen itd. w ciagu 5—30 minut w temperaturze 20—100°C dodanie równomolowej ilosci, ewentualnie w niewielkim nadmiarze aminy o wzorze ogólnym (R2)2N—Ri • NH2 i dalsze ogrze¬ wanie przez 15—60 minut w temperaturze 80—100°C Jesli czas reakcji jest zbyt krótki lub jej tempera¬ tura zbyt niska, reakcja w ogóle nie zachodzi lub nie przebiega do konca. Przy przedluzeniu czasu lub podwyzszeniu temperatury reakcji powstaja sub¬ stancje smoliste, które obnizaja wydajnosc i utrud¬ niaja wyodrebnianie i oczyszczanie produktu.Wyodrebnianie l-nitro-9-dwualkiloaminoalkilo- amino)-akrydyn prowadzi sie przez zalkalizowanie mieszaniny poreakcyjnej, ekstrakcje eterem, osu¬ szenie i wytracenie pochodnej w postaci dwuchlo- rowodoiiku dzialaniem eterowego roztworu chloro¬ wodoru oraz przez koncowa krystalizacje z bez¬ wodnego etanolu przez stopniowe dodawanie eteru az do zapoczatkowania krystalizacji.Potrzebna do powyzszej kondensacji l-nitro-9- -chloroakrydyne otrzymuje sie przez dzialanie POCl3 na kwas N-Z^-nitrofenylo-antrariilowy [Lehmstedt i Schrader, Ber. 70, 838, (1937)]. Powsta¬ je wówczas mieszanina izomerów 1- i 3-nitro-9- 5185451854 -chloroakrydymy. Mieszanine te rozdzielano na dro¬ dze wstepnej krystalizacji z CC14 oraz przez dwu¬ krotna frakcyjna krystalizacje z benzenu wydzie¬ lonego izomeru 3-initro i 3-krotna krystalizacje z octanu etylu izomeru 1-nitro. W ten sposób otrzy¬ mano izomer 1-nitro o temperaturze topnienia 140- —14PC z wydajnoscia 31%.Okazalo sie, ze substancja ta po dalszej krysta¬ lizacji w sposobie wedlug wynalazku z mieszaniny cykloheksanu z chloroformem w stosunku okolo 1 :1 lub z benzenu daje izomer 1-nitro o tempe¬ raturze topnienia 150—151°C z wydajnoscia 25%.Zwiazek ten kondensowany z aminami daje po¬ chodne, których wytwarzanie jest przedmiotem wynalazku. Jednorodnosc i budowa tych zwiaz¬ ków zostala udowodniona.Przyklad. 10,3 g kwasu N(3'-nitrofenylo)- -antranilowego ogrzewano z 20 ml POCl3 w ciagu 5—io minut w temperaturze 100°C, a nastepnie 10 minut w temperaturze 125°C, przy czym czesciowo oddestylowano POCl3. Mieszanine poreakcyjna roz¬ cienczono za pomoca CHC13 i powoli zobojetniono woda amoniakalna z lodem. Otrzymano mieszani¬ ne izomerów 1- i 3-nitro-9-chloroakrydyny z wy¬ dajnoscia okolo 00%. Rozpuszczono ja w 100 ml CC14 i po ochlodzeniu odsaczono osad z którego po dwóch krystalizacjach z 70 ml benzenu uzyska¬ no 3-nitro-9-chloroakrydyne o temperaturze top¬ nienia 214°C z wydajnoscia 20%. Przesacz odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem i przekrysta- lizowano z 70 ml octanu etylu, otrzymujac 3 g krzysztalów o temperaturze topnienia 139—141°C (wydajnosc 30%). Po drugiej krystalizacji z octanu etylu obok krysztalów o temperaturze topnienia 139—141°C wyodrebniono grube, zólte igly o tem¬ peraturze topnienia 150—151°C. Przy dalszej kry¬ stalizacji mieszaniny o temperaturze topnienia 139—141°C z mieszaniny cykloheksanu z chloro¬ formem w stosunku 1:1 lub z benzenu otrzymano równiez zwiezek o temperaturze topnienia 150— —151°C. Jest to l-nitro-9-chloroakrydyna. Laczna jej wydajnosc wynosi 25%. 10,4 g (0,04) mola) l-nitro-9-chloroakrydyny i 30 g suchego fenolu ogrzewano 15 minut w tem¬ peraturze 80°C. Nastepnie dodano 6 ml (0,04 mola) dwuimetyloaminopropyloaminy i calosc ogrzewano 30 minut w temperaturze 90°C. Po oziebieniu doda¬ lo 15 20 35 40 45 no okolo 50 ml eteru i powoli zoboj^tniotó) za po¬ moca 2,5 n KOH. Nastepnie przeprowadzono ek- . strakcje eterem, wyciag osuszono bezwodnym Na2S04, i dodano suchego eterowego roztworu chlo¬ rowodoru. Wydzielil sie oleisty dwuchlorowodorek l-nitro-9-(3,-dwumetyloaminopropyloamino)-akry- dyny.Po zdekantowaniu eterowego roztworu pozostaly olej rozpuszczono w 200 ml suchego etanolu i do¬ dano suchego eteru az do zapoczatkowania kry¬ stalizacji. W podobny sposób jeszcze dwukrotnie rozpuszczono substancje w bezwodnym etanolu, po czym dodawano stopniowo eter az do zapoczatko¬ wania krystalizacji. Otrzymano 10,5 g zóltych kry¬ sztalów dwuchlorowodorku l-nitro-9-(3,-dwumety- loaminopropyloamino)-akrydyny o temperaturze topnienia 223—224^C. Wydajnosc 65%. (Z lugów macierzystych mozna wyodrebnic dalsze ilosci pro¬ duktu). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l-nitro-9-(dwualkiloamino- alkiloaniino)-akrydyn o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym Ri oznacza (CH2)n, R2 — al- kil, o wlasciwosciach biologicznych, zwlaszcza przeciwnowotworowyeh, znamienny tym, ze 1-ni- tro-9-chloroakrydyne o temperaturze topnienia 150—151°C, otrzymana przez rozdzielenie mieszani¬ ny izomerów I-i 3-nitro-9-chloroakrydyny ; kon¬ cowa krystalizacje z mieszaniny cykloheksan-chlo- roform w stosunku okolo 1 :1 lub z benzenu, ogrze¬ wa sie z 2—10-krotna wagowo iloscia fenolu lub jego pochodnych i ewentualnie z rozpuszczalnikiem organicznym takim jak chloroform, czterochlorek wegla, benzen itd. w ciagu 5—30 minut, w tempe¬ raturze 20—100°C i nastepnie dodaje sie równo- molowa ilosc ewentualnie niewielki nadmiar aminy o wzorze ogólnym^JRgjgN—-Ri - NH2 i dalej ogrzewa przez 15—60 minut w "temperaturze 80—100°C, po czym mieszanine reakcyjna alkalizuje sie, a pro¬ dukt koncowy wyodrebnia przez ekstrakcje eterem, wytracenie z suchego roztworu eterowego w posta¬ ci dwuchlorowodorku dzialaniem eterowego roz¬ tworu chlorowodoru oraz przez koncowa krystali¬ zacje z bezwodnego etanolu przez -stopniowe doda¬ wanie eteru az do zapoczatkowania krystalizacji. NOL HH'*?H(*$t ZG „Ruch" W-wa, zam. 866-66, naklad 260 egz. PL