PL51812B1 - - Google Patents

Description

POLSKA raEGZPiSPMIU IllOOWl USZlD nmmi OPIS PATENTOWY Patent dodatkowy rinmm*tw Wvm.MA 0 m mi Oputlllpw£np; 5.X.196« 51812 JU.. W Fi *v MKP C«4 l/kp OTEKAi j [Urzedu ?'j*ffn*ois.clgoj Wspóltwórcy wynalazku: Tadeusiz Urbanski, Daniela Qurne, Bogumila Orlowska, Marian Mordarski Wla&tmel ptteatu: Gnod&tikfe Zaklady JpEffEpamnWe^SS ,#P9Jfi;; ¥TZ9^ fzabfamtwp Panstwem*, Cfrggfejfek, ^JPÓtete*) Sposób otrzymywania 5-4»logenoHta)iJfr^^ Pochodne 5-nitrotetraihydro-l,3-oksazyny, pod¬ stawione w pozycji 3 alkilami lub aralkilami i w pozycji 5 alkilami stanowia liczna grupe zwiazków biologicznie czynnych. Niektóre z nich posiadaja wlasnosci przeciwrakowe zarówno in vitro jak in vivo (hamuja wzrost guza u myszy bialych w gra¬ nicach 45—70°/o).Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu otrzymy¬ wania nowych nieopisanych w literaturze pochodr nych 5-nitrotetrahydro-l,3-okisazyny o wzorze przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza Br, Cl, J, a R' oznacza alfcil lub aralkil.Zwiazki o wzorze 1, 'posiadajace brom w •cza¬ steczce, odznaczaja sie silnym dzialaniem przeciw pierwotniakom (np. w stosunku do szczepu Tricho- monas vaginalis).Badanie aktywnosci przeciwrzesistkowej prepa¬ ratów przeprowadzono poslugujac sie technika opi¬ sana przez Kurnatowska, przy czym oznaczono LD50 wedlug wzoru podanego przez Kadlubowskie- go. Aktywnosci badanych preparatów porównano z aktywnoscia trichomycyny i oksytetracykliny.Wszystkie badane bromohitro-oksazyny wykazaly bardzo silne dzialanie przeciwrzesistkowe. W po¬ równaniu z trichomycyna wykazuja one po 10 mi¬ nutach okolo 29 razy wieksza aktywnosc, a po 30 minutach dzialaja okolo 87 razy silniej. Jeszcze silniejsze dzialanie przeciwrzesistkowe wykazuja w porównaniu z oksytetracyklina. Aktywnosc ich 10 15 20 25 jest okolo 290 razy wieksza po 10-minutowym dzia¬ laniu, a 750 razy wieksza po 30-minutach.Badanie toksycznosci preparatu 54romo-5 nitro- 3-benzylo-tetrahydro-l,3-oksazyny przeprowadzono na myszach bialych plci zenskiej w wieku okolo 3 miesiecy i wadze 18—20 g. Preparat podano do- otrzewnowo jako zawiesine w 5°/o-owym roztworze skrobii. LD50 oznaczone wedlug metody KSrbera wynosi 381,57 mg/kg wagi.Sposobem wedlug wynalazku 5^hallogeno-5Hnftro- tetrahydro-l,3-oksazyny otrzymuje sie przez bro¬ mowanie lub chlorowanie allbo jodowanie S^nitro- 54iydroiQsymetylotetrahydro-l,3-oksazyn w srodo¬ wisku alkalicznym i bezwodnym metanolowo-chlo- roformowym w temperaimrze O—20X!. W pierw¬ szym istadium reakcji podstawiania chlorowcem w pozycji 5 dziala sie sodem na 5Hnitro-5^hyd'ro-ksjfc- metylotetrahydro-l,3-oksazyne, przy czym tworzy sie sól sodowa 5Hni)trotetrahydro-l,3-oksazyny i od¬ rywa sie czasteczka formaldehydu. Do tak otrzy¬ manej soli sodowej dodaje sie chloroformu i dzia¬ la sie odipowiednio bromem, otrzymujac bromoni- tro-oksazyny lub gazowym chlorem, otrzymujac chloronitrooksazyny albo jodem lub,chlorkiem jodu otrzymujac jodonifcrooksazyny. Produkty wydziela sie w postaci krystalicznej lub cieklej w postaci i chlorowodorku zwiazku podanego we wzorze, a na¬ stepnie przez zalkalizowanie przeprowadza sie w wolna zasade, która destyluje sie bez rozkladu pod zmniejszonym cisnieniem. Sól sodowa oksazyny 5181251812 mozna poza tym oddzielic przez wytracenie eterem a nastepnie zawiesic w chloroformie i chlorowco¬ wac.Przyklad I. Bromowanie. 1 mol 5-nitro-5- Tiydrok|symetyIo-3-benzyllotetrahydro-l,3^oksazyny zadaje sie 1 molem sodu rozpuszczonego w 150 ml metanolu ogrzewa sie na lazni wodnej do 40%!. Na¬ stepnie dodaje sie chloroform, oziebia do OqC i przy silnym mieszaniu wkrapla okolo 1 mola bromu roz¬ puszczonego w chloroformie. Po skonczonym bro¬ mowaniu mieszanine wyklóca sie z wodnym roz¬ tworem weglanu sodu a nastepnie z woda, po czym suiszy sie i chloroform oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie etanolem i oziebia. Otrzymuje sie 5-bromo-5-nitro- 3-benzyflotetrahydro-l,3-oksazyne o temperaturze topnienia 51—52qC. Produkt krystalizuje sie z eta- «nolu. Wydajnosc wynosi 65%. W przypadku, gdy R' podstawiony jest alkiiem broniooksazyny wy¬ dziela sie w postaci chlorowodorków, które kry¬ stalizuje sie z etanolu lub metanolu.Przyklad II. Chlorowanie. Do soli sodowej 5^nitro-3-benzylotetrahydiro-l,3-oksazyny (otrzy¬ manej w analogiczny sposób jak w przykladzie I) dodaje sie chloroformu i przepuszcza suchy, ga¬ zowy chlor w malym nadmiarze, w temperaturze od O0C do pokojowej. Po skonczonej reakcji mie¬ szanine przemywa sie wodnym roztworem wegla¬ nu sodu, a nastepnie woda, po czym suszy sie i rozpuszczalnik oddestylowuje pod próznia na lazni wodnej. Pozostalosc krystalizuje sie z etano¬ lu. Temperatura topnienia 5-chloro-5-nitro-3-ben- 10 15 20 30 zylotetrahydro-l,3-oksazyny wynosi 40—4rC, wy¬ dajnosc okolo 40%. W przypadku podstawienia R' alkiiem, chloroniitrooksazyny wydziela sie przez wytracanie chlorowodorków i krystalizuje z etano¬ lu lub metanolu.Przyklad III. Jodowanie. Do soli sodowej 5-nitro-3-benzylotetrahydro-l,3-oksazyny, otrzy¬ manej analogicznie jak w przykladzie I dodaje sie chloroformu i przy silnym mieszaniu wkrapla sie w temperaturze 5—10°C chlorek jodu, rozpuszczo¬ ny w chloroformie. Chlorku jodu dodaje sie do chwili uzyskania niecalkowitego odbarwienia roz¬ tworu. Postepujac dalej w sposób jak w przykla¬ dzie I i II otrzymuje sie 5-jodo-5-nitro-3-benzylo- tetrahydro-l,3-oksazyne o temperaturze topnienia 80—82°C. Krystalizuje sie z etanolu. Wydajnosc wy¬ nosi 60%. Pochodne jodowe sa nietrwale i przecho¬ wuje sie je w ciemnych sloikach. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Stposób otrzymywania 5-halogeno-5-nitrotetra- hydro-l,3-o!ksazyn, znamienny tym, ze na sól sodowa 5-nitrotetrahydro-l,3-oksazyn podsta¬ wionych w pozycji 3 alkiiem lub aralkilem dzia¬ la sie chlorem, bromem albo jodem lub chlor¬ kiem jodu w bezwodnym alkalicznym srodowi¬ sku metanolowo-chloroformowym, w tempera¬ turze 0—20qC.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól sodowa 5-nitrotetrahydro-1,3- -oksazyn otrzymana dzialaniem sodu na 5-hy- droksymetylo-5-nitrotetrahydro-l,3-oksazyne. ZG „Ruch" W-wa, zam. 865-66 naklad 260 egz. PL