PL51598B1 - - Google Patents

Description

Reakcja zachodzi bardzo latwo w srodowisku rozpuszczalników organicznych nie reagujacych z ketenami np. w ketonach, dioksanie, dwumetoloformaimidzie, chloroformie w zakresie temperatur —20° h250C, najkorzystniej w tem- peraiturze —10° — +25°C.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze ze wzgledu na niezwykla reaktywnosc ketenów acy- lowanie gmipy aminowej w pozycji 6 kwasu peni- cylanowego zachodzi szybko i nie wymaga stoso¬ wania katalizatorów. Wydajnosc reakcji jest wyzsza anizeli uzyskiwana w dotychczas znanych spo¬ sobach.Przyklad I. Do roztworu 20,1 g (0,15 mola) fenoksyketenu w 200 mi bezwodnego dwumetylo- formarnidu schlodzonego do temperatury —12°C dodano podczas stalego intensywnego mieszania ochlodzony do tdmperatury 0°C wodny roztwór soli trójetyloarninowej kwasu 6-aminopenicylano- wego, otrzymanej przez reakcje 32,4 g (0,15 mola) kwasu 6-amdncipeniiicylanowego w 60 mi wody z 15,2 g 1xójerfyloaiminy i miesza 2—3 godzin sto¬ pniowo podnoszac temperature do 25°C. Nastepnie dodano 2,5 g kwasnego weglanu sodowego rozpu¬ szczonego w 100 ml wody i ekstrahowano dwukro¬ tnie eterem porcjami ipo 100 ml. Ekstrakt eterowy odrzucono, a faze wodna po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 0°C i zakwaszeniu do pH = 2,0—2,5 10% kwasem solnym, ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 70 ml metyloizobutyloketonu. Polaczone ekstrak¬ ty ketonowe dwukrotnie przemyto destylowana wo¬ da i osuszono bezwodnym siarczanem sodowym.Z bezwodnego ekstraktu wytracono sól potasowa przez dodanie 155 mi 10% bezwodnego roztworu octanu potasowego w butanolu. Wytracona sól po¬ tasowa odsaczono, przemyto bezwodnym acetonem i suszono 3 godziny pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50—60°C. Wydajnosc reakcji w przeliczeniu na uzyty kwas 6-aminopenicylano- wy wyniosla 71,5%.Przyklad II. Otrzymana jak w przykladzie I sól potasowa kwasu 6-N(-fenoksyacetylo) aminope- nicylanowego w ilosci 19,4 g (0,05 mola) rozpusz¬ czono w 200 ml destylowanej wody i schlodzono do temperatury okolo 5°C. Nastepnie podczas sta¬ lego mieszania wkroplono 0,5 n kwas solny az do osiagniecia pH = 2,2. Wykrystalizowany wolny kwas 6-(N-fenoteyacetylo)-aniinopenicylanowy od¬ saczono, kilkakrotnie przemyto zimna destylowana woda i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymany wolny kwas po¬ siadal temperature topnienia 127—128°C (zgodnie z danymi literaturowymi).Przyklad III. Do roztworu 22,4 g (0,15 mola) fenoksy-a-metyloketenu w 180 ml dioksanu i 20 ml acetonu ochlodzonego do temperatury —10°C pod¬ czas energicznego mieszania dodano jedna porcje ochlodzonego do temperatury 0°C wodnego roztwo¬ ru soli trójetyloaminowej kwasu 6Hamanopenicyla- nowego otrzymanej z 21,6 g kwasu 6-amLnopenicy- 9 lanowego i 10,1 g trójetyloaminy w 50 ml wody, mieszano jeszcze 3 godziny podnoszac stopniowo temperature az do 25°C. Dalsze postepowanie jak w przykladzie I prowadzi do otrzymania soli pota¬ sowej kwasu 6-(N-fenoksy- i Hpropionylo)aminope- 10 nicylanowego z wydajnoscia 72,1%.Przyklad IV. Do roztworu 21 g (0,1 mola) 3 m'etylio-4^chloriO^!nioksyetyloketenu w 200 ml bez¬ wodnego chloroformu schlodzonego do temperatu¬ ry —10°C, dodano 21,6 g kwasu 6-aminopenicyla- 15 nowego oraz 10,1 g trójetyloaminy i mieszano 6 godzin podnoszac powola temperature az do 25°C.Nastepnie osad wykrystalizowanej soli trójetylo- aminowej kwasu 6-(N-3-metylo-4-chlorofenoksybu- tyrylo) aminopenicylanowego odsaczono, przemyto 20 bezwodnym eterem etylowym i rozpuszczono w 200 ml zfcnej destylowanej wody. Roztwór schlodzony do temperatury 0°C, zakwaszono do pH = 2,5 przez dodanie 10% kwasu solnego i ekstra¬ howano dwukrotnie ketonem metyloizobutylowym 25 porcjami po 100 ml. Polaczone ekstrakty organiczne dwukrotnie przemyto destylowana zimna woda i osuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Z bez¬ wodnego ekstraktu wytracono sól potasowa przez wkroplenie podczas stalego mieszania 100 ml 10% 30 roztworu octanu potasowego w butanolu. Wykrysta¬ lizowana sól odsaczono, przemyto bezwodnym ace¬ tonem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Wydajnosc w przeliczeniu na uzyty kwas 6-aminopenicylanowy wyniosla 68,7%. 35 Przyklad V. Do roztworu 21,9 g (0,1 mola) chlorku kwasu 3-metylo-4-chlorofenoksyoctowego w 150 ml bezwodnego dioksanu ochlodzonego do temperatury —15°C wkroplono podczas stalego 40 mieszania 10,5 g trójetyloaminy rozpuszczonej w 20 ml acetonu i mieszano jeszcze 30 minut. Na¬ stepnie dodano w jednej porcji ochlodzony do temperatury 0°C wodny roztwór soli trójetyloami- nowej kwasu 6-ammopenicylanowego (21,6 g kwasu 45 6-aminopenicylanowego, 10,1 g trójetyloaminy w 100 ml wody) i mieszano 1,5 godziny podnoszac stopniowo temperature do 25°C. Dalej postepowa¬ no analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymano sól potasowa kwasu 6-(N-3-metylo-4^chlorofenoksy) 50 acetajmidopenicylanowego z wydajnoscia 79.9%. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-ami- nopenicylanowego o wzorze 1, w którym Ar — oznacza pierscien benzenowy, naftalenowy, an¬ tracenowy, acenaftenowy, cykloalkilowy lub he¬ terocykliczny, X — oznacza pojedyncze wiaza- 60 nie, tlen lub siarke, R — oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub jest identyczny z Ar, przy czym odpowiednie pierscienie moga zawierac w swoim ukladzie jako podstawniki jeden lub wiecej atomów chlorowca, grupy karboksylowe, 65 sulfonowe, karbonylowe, karbonamidowe, karbo-51598 hydroksyamidowe, nitrowe, alkoksylowe umiesz¬ czone w polozeniach warunkujacych wysoka aktywnosc jak np. w polozeniach 3,4 w piers¬ cieniu benzenowym, a n — oznacza liczbe calkowita od 0—12, znamienny tym, ze wolny kwas 6-aminopenicylanowy o wzorze 2 badz tez jego sole z metalami I lub II grupy ukladu okresowego pierwiastków albo z pierwszo-, dru¬ go- lub trzeciorzedowymi aminami poddaje sie reakcji z ketenamli o ogólnym wzorze 3, w któ- 3. 10 rym symbole Ar, X, R i n maja znaczenie wyzej podane. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do procesu stosuje sie keteny uprzednio wyizo¬ lowane, badz tez bezposrednio wytworzone w mieszaninie reakcyjnej. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ ników nie reagujacych z ketenami w tempera¬ turze —20° — +25°C, korzystnie —10° — +25°C. A^Mj-Cf-COMy^^"^ Wzór/ car 0 HzórZ Ar-X-/Cfy-C-C-0 R Hzór3 PL