PL51407B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 20.XIL1966 51407 KI. 12 o, 25 MKP C 07 c 84 |4o UKD /B»BLlOTEKA| LUrz?dy pnlAflJ owego Wspóltwórcy wynalazku: dr Alicja Swirska, mgr Alicja Raczka Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania chlorowodorku amitryptyliny Chlorowodorek amitryptyliny czyli 5-(3-dwume- tyloamino-propylideno) -dwubenzo-(a,e) -cyklohep- tadienu (wzór 1), jest lekiem antydepresyjnym sto¬ sowanym w psychiatrii.Znany z literatury sposób wytwarzania tego zwiazku polega na kondensacji chlorku 3-dwume- tyloaminopropylo magnezowego z dwubenzo-(a,e)- cykloheptadienonem w srodowisku eteru etylowe¬ go. Literatura patentowa wymienia równiez inne rozpuszczalniki jako srodowisko tej reakcji, a mie¬ dzy nimi czterowodorofuran. W wyniku tej kon¬ densacji i rozkladu zwiazku magnezowego prowa¬ dzonego ogólnie znanymi sposobami powstaje kar- binol (wzór 2), który otrzymuje sie w postaci wol¬ nej zasady po odpedzeniu rozpuszczalnika orga¬ nicznego. Odwadnianie karbinolu srodkami odwad¬ niajacymi prowadzi do amitryptyliny lub jej chlo¬ rowodorku. Wydajnosc globalna uzyskana przez róznych autorów jest podawana w granicach 40- 50% wydajnosci teoretycznej z dwubenzocyklohep- tadienonu.Wynalazek polega na przeprowadzeniu utworzo¬ nego karbinolu w chlorowodorek dzialaniem chlor¬ ku acetylu w srodowisku poreakcyjnym t.j. roz¬ puszczalniku organicznym, w którym przeprowa¬ dzono synteze. Jako srodowisko reakcji stosuje sie czterowodorofuran. Z roztworu karbinolu w czte¬ rowodorofuranie wytraca sie w miare powstawania krystaliczny chlorowodorek karbinolu w stanie bardzo wysokiej czystosci. Dzieki tej czystosci wy- 10 15 20 25 30 dajnosc nastepnej reakcji polegajacej na odwod¬ nieniu karbinolu jest bardzo wysoka co powoduje, ze globalna wydajnosc z dwubenzocykloheptadie- nonu wynosi 80-90 %.Wedlug wynalazku prowadzi sie reakcje Grig- narda w srodowisku czterowodorofuranu stosujac niewielki nadmiar chlorku dwumetyloamino-pro- pylo-magnezowego w stosunku do dwubenzocyklo- heptadienonu w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 2 godzin. Zwiazek magnezowy rozklada sie wodnym roztworem chlorku amonowego. Z od¬ dzielonej warstwy organicznej wytraca sie chlo¬ rowodorek karbinolu chlorkiem acetylu. Odsaczo¬ ny i przemyty czterowodorofuranem chlorowodo¬ rek karbinolu poddaje sie odwadnianiu w cztero- wodorofuranie kwasem mineralnym. Produkt re¬ akcji chlorowodorek amitryptyliny po oddestylo¬ waniu rozpuszczalnika zamienia se w postac krys¬ taliczna przez dodanie octanu etylu.Przyklad. W kolbie trójszyjnej umieszczono 3 g wiórek magnezowych i krysztalek jodu, doda¬ no 15 ml czterowodorofuranu 0,4 ml bromku etylu.Po zapoczatkowaniu reakcji wkroplono roztwór 12,1 g 3-dwumetyloamino-l-chloropropanu w 25 ml czterowodorofuranu, a nastepnie roztwór 15,6 g dwubenzo- wodorofuranu. Ogrzewano w temperaturze wrzenia 1 godzine i po oziebieniu do 20° dodano roztwór 20 g chlorku amonowego w 80 ml wody. Oddzielo¬ no warstwe organiczna. Warstwe nieorganiczna 5140751407 przemyto niewielka iloscia Cztarowodorófuranu.Polaczone ekstrakty czterowodorofuranowe wysu¬ szono siarczanem sodowym. Do roztworu, po od¬ dzieleniu srodka suszacego wkroplono przy mie¬ szaniu i chlodzeniu 10 ml chlorku acetylu, odsa¬ czono chlorowodorek 5^(3-dwumetylo-ami.nopropylo) -5-hydroksydwubenzo (a,e)-cykloheptadienu prze¬ mywajac osad czterowodorofuranem. Otrzymano 22,5 g produktu o temperaturze topnienia 205- 210°C. Wydajnosc reakcji wyniosla 90% w sto¬ sunku do dwubenzocykloheptadienonu.Do 90 ml czterowodorofuranu dodano 20 ml kwasu solnego i 22,5 g otrzymanego uprzednio chlorowo¬ dorku. Ogrzewano w temperaturze wrzenia 3 go¬ dziny, oddestylowano rozpuszczalniki, do pozostalos¬ ci dodano 100 ml octanu etylu i mieszano do wy¬ krystalizowania osadu. Po oziebieniu odsaczono pro¬ dukt i przemyto octanem etylu. Otrzymano 20,8 % chlorowodorku 5-(3-dwumetyloaminopropylideno)- dwubenzo (a,e)-cykieneptatiienu, który po krys¬ talizacji z mieszaniny kwas octowy — octan fcfylu topil sie w 196-8°C. Wydajnosc z dwubenzocySlo- heptadienonu wyniosla 82P/o. 5 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 2. Sposób wytwarzania chlorowodorku amitrypty- liny przez kondensacje chlorku 3. -dwumetyloamino- 10 propylomagnezowego z dwubenzo-(a,e)-cyklohep- tadienonem w srodowisku czterowodorofuranu i dalsze odwadnianie utworzonego karbinolu kwa- sem mineralnym do amitryptyliny, znamienny tym, ze produkt kondensacji stanowiacy karbinol wy- 15 dziela sie najpierw z mieszaniny reakcyjnej w czterowodorofuranie w postaci chlorowodorku dzialaniem chlorku acetylu, a nastepnie poddaje sie odwadnianiu kwasem solnym w czterowodoro- fUrariie. GHOHOliNK^ff HGl Wzóri Wzór

2 Czst. zam. 1399 26.5.60. 310 egz. PL