PL50948B1 - - Google Patents

Description

Wegry Opublikowano: 15. IV. 1966 KI. 12p, 13 MKP C 07 d MII2 UKD BIBLIOTEKA Urzedu Patontowogo HUkhj ilzscjgfpmpofiiii Ludniej Wspóltwórcy wynalazku: dr Karoly Nador, dr Lajos Gyorgy, dr Margit Doda Wlasciciel patentu: Egyesult Gyogyszer — es Taipszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób otrzymywania czwartorzedowych zwiazków tropem Wiadomo, ze mozna wytwarzac zwiazki o silnym dzialaniu blokujacym zwoje nerwowe, jezeli tro¬ peiny (estry 3-a- lub 3-/?-tropanolu) albo ich pod¬ stawione pochodne, lub tropine wprowadza sie w reakcje z halogenkami aryloakilowymi, które w pozycji para podstawione sa grupa alkilowa, arylowa lub chlorowcowa. Czesc tych zwiazków oprócz dzialania blokujacego zwoje, wykazuje równiez dzialanie na uklad wspólczulny.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze jezeli jako czwar- torzedujaca grupe alkilowa zastosuje sie grupe podstawiona w pozycji para rodnikiem cykloalifa- tycznym, wytworzone produkty wykazuja dziala¬ nie aksonalnie blokujace. Otrzymane w ten sposób pochodne tropeiny odpowiadaja ogólnemu wzoro¬ wi 1, w którym R oznacza jeden lub kilka jedna¬ kowych lub róznych podstawników, zwiazanych z dowolnym atomem wegla szkieletu tropanu, ko¬ rzystnie grupe lub grupy alkilowa, hydroksylowa, acyloksylowa, karboksylowa, karbolaksylowa, albo mostek epoksydowy w pozycji 6, 7, Ri oznacza rodnik alkilowy lub aralkilowy, R2 — atom wo¬ doru lub usytuowana do N w pozycji syn {«) lub anty 0) alifatyczna, cykloalifatyczna, aromatyczna lub heterocykliczna reszte kwasowa lub hydro¬ ksylowa reszte kwasowa (np. reszte kwasu mig¬ dalowego lub tropanowego), R' oznacza reszte cy¬ kloalifatyczna o 3—6 atomach wegla, która ewen¬ tualnie takze zawiera jeden lub kilka podstawni- 10 15 20 25 30 ków alkilowych, w dowolnym polozeniu, X — o- znacza anion, korzystnie atom chlorowca lub reszte metanosulfonylowa.Nowe czwartorzedowe pochodne tropeiny o wzo¬ rze 1 wedlug wynalazku otrzymuje sie przez reakcje tropeiny o ogólnym wzorze 2 z podsta¬ wiona pochodna benzylowa o wzorze 3, po czym utworzony produkt o wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, przeprowadza ewentualnie w odpowiednia pochodna 3-acylowa otrzymujac czwartorzedowa 'pochodna tropeiny o wzorze 1, w którym pozycja grupy hydroksylowej wobec atomu azotu ewentualnie podstawnika R wobec atomu azotu, albo wobec grupy 3-hydroksylowej lub grupy 3-acylooksylowej albo usytuowanie po¬ szczególnych podstawników R wzgledem siebie mo¬ ze byc zarówno syn jak i anty.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku niepo- larnym, korzystnie w acetonie, metyloetyloketonie lub w acetonitrylu w temperaturze pokojowej, albo w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, albo w temperaturze posredniej miedzy tymi temperaturami, przy czym pochodna aralkilowa stosuje sie korzystnie w malym nadmiarze. Wy¬ dajnosc mozna zwiekszyc przez dodatek niepolar- nego rozpuszczalnika mieszajacego sie ze stosowa¬ nym rozpuszczalnikiem, korzystnie eteru.Mozna równiez acylowanie prowadzic w stopie, w temperaturze 80—1Q0°C w zaleznosci do charak- 5094850948 teru reagentów, po czym chlorek kwasowy ekstra¬ huje sie wrzacym eterem i nastepnie oczyszcza.Jezeli acylowanie prowadzi sie za pomoca hydro- ksykwasu, wówczas jego grupe hydroksylowa chroni sie przejsciowo przez acylowanie w okresie wytwarzania halogenku kwasowego jak tez w cza¬ sie czwartorzedowania, po czym grupe ochrania¬ jaca usuwa sie na drodze hydrolizy.Sposród zwiazków wykazujacych tak jak zwiaz¬ ki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dzialanie blokujace wypustki osiowe komórek ner¬ wowych, znany jest miedzy innymi zwiazek o bu¬ dowie odmiennej od szkieletu tropanu: jest to p-toluenosulfonian dwumetyloetyloetylo-(o-chloro- benzeno)-amoniowy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku byly dotychczas nieznane z literatury chemicznej i stanowia one w tej grupie farmakologicznej cal¬ kowicie nowy typ. Sa one aktywniejsze od zna¬ nych zwiazków i odznaczaja sie przedluzonym dzialaniem obnizajacym cisnienie krwi i nie wy¬ kazuja dzialania porazajacego zwoje, jak tez pra- 15 wie zadnego albo w ogóle zadnego dzialania anty- acetylocholinowego. Ich dalsza zaleta terapeutycz¬ na jest to, ze podwyzszenie cisnienia krwi, po¬ przedzajace spadek tego cisnienia, jest niewielkie i przejsciowe, a u niektórych osób w ogóle nie wystepuje. Poza tym zwiazki te sa bardzo dobrze przyswajalne przez przewód zoladkowo-jelitowy.W nastepujacej tablicy porównano stopien dzia¬ lania blokujacego zwoje tych zwiazków z dziala¬ niem bromku czteroamoniowego, którego dziala¬ nie przyjeto za jednostke; moc dzialania anty- acetylocholinowego podano w porównaniu z atro¬ pina, której dzialanie przyjeto równiez jako jed¬ nostke.Uwagi do tablicy: (1) Dzialanie pobudzajace zwoje jest 2,5-krotnie silniejsze anizeli takie same dzialanie nikotyny; (2) Zwiazek ten posiada slabe dzialanie pobudzajace zwoje, jednak czas tego dzialania jest* 300—500-krotnie krótszy anizeli nastepujace po tym dzialaniu obni¬ zajace cisnienie krwi. (3) Przyklady sa zamieszczone nizej w opisie.R' Br C2H5— CH2H5 wzór 7 wzór 7 wzór 9 wzór 10 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 1 Ri CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— CH3— R2 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 6 wzór 8 wzór 6 wzór 6 wzór 6 wzór 6 wzór 6 wzór 11 Powolanie sie na publikacje opis patentowy NRF nr 1.062.704 Pharmazie 10, 485 (1955) opis patentowy NRF nr 1.062.704 opis patentowy St. Zjednoczonych Ameryki 2.833.775 przyklad VI (3) przyklad XXXVI przyklad XXIV przyklad XXXIV przyklad XV przyklad XXII Dzialanie farmakologiczne dzialanie blokujace wypustki osiowe komórek nerwowych zadne zadne zadne zadne zadne bardzo silne silne bardzo silne bardzo silne silne silne dzialanie blokujace zwoje nerwowe 19,0 9,9 13,3 b. silnie pobudza¬ jace zwoje nerwowe (1) 26,0 pobudza¬ jace zwoje nerwowe (2) 0,48 1,2 3,2 0,6 0,3 dzialanie 1 antyace- tylocho- linowe 0,15 0,37 0,002 0,001 0,2 zadne zadne zadne zadne zadne 0,00150948 25 30 Sposób wyjasniaja blizej nastepujace przyklady nie ograniczajac jednak wynalazku ani do podj stawników ani do warunków reakcji.Przyklad I. 2,8 g tropiny (tropan-3a-ol) roz¬ puszcza sie w 20 ml acetonu. Do roztworu dodaje 5 sie 5,1 g bromku 4-cyklobeksylobenzylowego, roz¬ puszczonego w 120 ml acetonu. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia, wydzielo¬ na sól czwartorzedowa odsacza sie i przemywa acetonem. Wydajnosc wynosi 7,7 g = 98,6% brom- lt} ku N-(4-cykoboksylobenzylo)-tropiniowego. Po przekrystalizowaniu z alkoholu zwiazek ten top¬ nieje w temperaturze 253°, z rozkladem.Przyklad II. 7,8 g 0-acetylo-tropiny roz¬ puszcza sie w 50 ml acetonu i ogrzewa w ciagu 15 kilku godzin na lazni wodnej z bromkiem 4-cyklo¬ heksylobenzylu, rozpuszczonym w 30 ml acetonu.Wydajnosc wynosi 16,6 g bromku N-(4-cykloheksylo- benzylo)-3a-acetylotropiniowego. Po przekrystali¬ zowaniu z alkoholu zwiazek topnieje w tempera- 20 turze 250—255° z rozkladem.Ten sam zwiazek otrzymuje sie równiez wów¬ czas, gdy opisany w przykladzie I bromek N-(4- cykloheksylobenzylo)-tropinowy ogrzewa sie w cia¬ gu 5 godzin w temperaturze lazni wodnej z nad¬ miarem chlorku acetylu, a krystaliczna breje o- trzymana po zdekantowaniu w celu usuniecia chlorku acetylu wielokrotnie ekstrahuje suchym eterem i przekrystalizowuje.Przyklad III. 9 g chlorku 0-trójmetyloace- tylu, otrzymanego przez acylowanie chlorowodorku tropiny chlorkiem trójmetyloacetylu, rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i czwartorzeduje 10,2 g brom¬ ku 4-cykloheksylobenzylu w ciagu 3 godzin w tern- 35 peraturze lazni wodnej. Wydzielona z wydajnoscia 97,9% czwartorzedowa sól wyosobnia sie i prze- krystalizuje z mieszaniny alkoholu i eteru. Otrzy¬ many bromek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-trój- metyloacetylotropiniowy topnieje w temperaturze 40 256°, z rozkladem.Przyklad IV. 9,66 g 3a-laurylotropiny, wy¬ tworzonej przez acylowanie chlorowodorku tropi¬ ny, rozpuszcza sie w 30 ml acetonu i ogrzewa z 7,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu, rozcienczo- 43 nego acetonem, w ciagu 8 godzin w lazni wodnej.Wydajnosc wynosi 16,5 g — = 95,9% surowego bromku N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-laurylotropi- niowego, który po przekrystalizowaniu z alkoholu i po wysuszeniu topnieje w temperaturze 220° 50 z rozkladem.Przyklad V. 10,45 g kwasu tropinocyklopro- panokarboksylowego {temperatura wrzenia: 104— —106°C/0,8 mm, wspólczynnik zalamania w tem¬ peraturze 20°C = 1.9435) rozciencza sie 30 ml ace¬ tonu.Do roztworu dodaje sie 12,8 g bromku 4-cyklo¬ heksylobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml acetonu.Po 5 godzinach ogrzewania odsacza sie wydzielona 60 sól czwartorzedowa i wielokrotnie przekrystalizo¬ wuje z acetonu. Wydajnosc bromku N-(4-cyklohe- ksylobenzylo) - 3a - cyklopropanokarboksytropinio- wego, topniejacego w temperaturze 228—230°C, • wynosi96,1%. es 55 Przyklad VI. 7,35 g dokladnie odwodnionej benzoilotropiny rozpuszcza sie w 50 ml acetonu.Do roztworu dodaje sie 7,7'g bromku 4-cykloheksy¬ lobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml alkoholu. Po 2—3 minutach ogrzewania w lazni wodnej rozpo¬ czyna sie wydzielanie czwartorzedowej soli trwa¬ jace 1 godzine. Zamiast teoretycznej wydajnosci 14,9 g otrzymuje sie 14 g bromku N-(4-cykloheksy- lobenzylo)-3a-benzoilotropiniowego, który po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny n-propanolu i eteru topnieje w temperaturze 216° z rozkladem.Ten sam zwiazek otrzymuje sie równiez z dobra wydajnoscia (92%), jezeli do czwartorzedowania jako rozpuszczalnik zastosuje sie metyloetyloketon.Przyklad VII. 7,4 g 3/?-benzoilotropiny ogrze¬ wa sie z 7,6 g bromku cykloheksylobenzylu, roz¬ puszczonego w 25 ml acetonu w ciagu 3 godzin, w lazni wodnej. Po odsaczeniu, przemyciu aceto¬ nem i wysuszeniu w temperaturze 60°C wydajnosc wynosi 14,7 g = 98,6 bromku N-(4-cykloheksylo- benzylo-3/?-benzoilotropiniowego, który po wielo¬ krotnym, przekrystalizowaniu z mieszaniny alko¬ holu i eteru, topnieje w temperaturze 240—248°C z rozkladem.Przyklad VIII. 7,53 g 3a-heksahydrobenzoilo- tropiny w roztworze przygotowanym z i20 ml ace¬ tonu, czwartorzeduje sie przez ogrzewanie w lazni wodnej z 7,7 g bromku 4-cykloheksylobenzylu, wydzielona z wydajnoscia 97,2% czwartorzedowa sól oddziela sie i przekrystalizowuje z alkoholu i eteru. Otrzymany bromek NJ(4-cykloheksyloben- zylo)-3a-heksahydrobenzoilotropiniowy, topnieje w temperaturze 249°, z rozkladem.Przyklad IX. 7,77 g 3a-o-toluenotropiny, wytworzonej przez stopienie chlorowodorku tro¬ piny z chlorkiem benzylu w temperaturze H20— -^130°C, czwartorzeduje sie w srodowisku acetonu z 7,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu, w lazni wodnej, w ciagu 3 godzin. Czwartorzedowa sól, wydzielona z wydajnoscia 7i2,9% topnieje po jej oddzieleniu i wysuszeniu w temperaturze 215— —<216°C, z rozkladem. Temperatura topnienia tego zwiazku nie podnosi sie nawet po wielokrotnym przekrystalizowaniu.Przyklad X. Wedlug przykladu IX wytwa¬ rza sie bromek 4-cykloheksylobenzylo-3a-m-tolui- lotropiniowy, z wydajnoscia 88,2%. Zwiazek ten, topnieje w temperaturze 221—222°C.Przyklad XI. Bromek N-(4-cykloheksyloben- zylo)-3a-p-toluilotropiniowy, p-izomer zwiazku o- trzymanego wedlug przykladów IX i X, otrzymuje; sie przez czwartorzedowanie p-toluilotropiny top-' niejacej w temperaturze 77°C bromkiem 4-cyklo¬ heksylobenzylu. Zwiazek ten przekrystalizowany z mieszaniny metanolu i eteru topnieje z rozkla¬ dem w temperaturze 238^240°C, rozklad obser¬ wuje sie juz w temperaturze 230°C.Przyklad XII. 9,4 g krystalicznej 3a-m-trój- fluorometylobenzoilotropiny, otrzymanej przez a- cylowanie w temperaturze 130°C chlorowodorku tropiny chlorkiem m-trójfluorómetylobenzoilu,'roz¬ puszcza bromku 4-cykloheksylobenzylu w*35 ml acetonu.50948 8 ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 godzin. Bromek N - {4-cykloheksylobenzylo)-3a-m-trójfluorometylo- benzoilotropiniowy wydziela sie z wydajnoscia 85%. Przekrystalizowany z metanolu, topnieje w temperaturze 221 °C.Przyklad XIII. 8,4 g o-chlorobenzoilotropiny (temperatura wrzenia 14)2°C/0,25 mm Hg: wspól¬ czynnik zalamania przy temperaturze 20°C : 1,5558) w 20 ml acetonu czwartorzeduje sie przez ogrze¬ wanie w ciagu 3 godzin z 7,6 g 4-cykloheksylo- benzylu, rozpuszczonego w 20 ml acetonu. Bro¬ mek N-<4-cykloheksylobenzylo)-3a-o-chlorobenzoilo- tropiniowy, otrzymany z wydajnoscia 92,3% top¬ nieje, po przekrystalizowaniu z absolutnego alko¬ holu w temperaturze 218°C z rozkladem.Przyklad XIV, Bromek N-(4-cykloheksylo- benzylo)-3a-m-chlorobenzoilotropiniowy wytworzo¬ ny analogicznie jak w przykladzie XIII, otrzymu¬ je sie z 82%^owa wydajnoscia. Zwiazek ten top¬ nieje takze ipo wielokrotnym przekrystalizowaniu w granicach 230—240°C.Przyklad XV. Jezeli reakcja prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie XIII zwiazek p-ehlorobenzoilowy analogiczny ze zwiazkiem opi¬ sanym w przykladzie XIV, topnieje w tempera¬ turze 222°C z nieznacznym rozkladem.Przyklad XVI. 8,19 g 4-etylobenzoilotropiny (temperatura topnienia 5'6°C) rozciencza sie 25 ml alkoholu, a nastepnie po rozcienczeniu 7,6 g brom¬ ku 4-cykloheksylobenzylu 25 ml alkoholu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze lazni wod¬ nej. Juz w pierwszych minutach zaczyna sie wy¬ dzielac czwartorzedowa sól. Wydajnosc 15,5 g = = 98,2%.Po trzykrotnym przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny alkoholu i eteru, otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze i225—233°C z rozkladem. Dane analityczne jak tez substancje wyjsciowe potwier¬ dzaja, ze zwiazek tej jest bromkiem N-(4-cyklo- heksylobenzylo)~3a^(4-etylobenzoilo)-tropiniowym.Przyklad XVII. W celu wytworzenia brom¬ ku N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a(3,5-dwumetyloben- zoilo)-tropiniowego, 9 g 3cH(3,5-dwumetylobenzoilo)- -tropiny, {temperatura topnienia: 80—82°C) roz¬ puszcza sie w pieciokrotnej ilosci acetonu i ogrze¬ wa z lfi-g bromku cykloheksylobenzylu. Reakcja jest ukonczona po kilku minutach.Calkowicie skrzepniety produkt reakcji zawiesza sie w acetonie i odsacza. Wydzielony z wydaj¬ noscia 76% czwartorzedowy zwiazek suszy sie na¬ stepnie w temperaturze 60°C. Temperatura top¬ nienia: i222°C. Temperatura topnienia nie wzrasta po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu i eteru i(5 :1).Przyklad XVIII. 9,3 g o-fenoksybenzoilotro- piny, rozpuszczonej w trzykrotnej ilosci acetonu, czwartorzeduje sie za pomoca 6,4 g bromku 4-cy¬ kloheksylobenzylu w sposób analogiczny jak w poprzednich przykladach. Otrzymany produkt z wydajnoscia 95%-owa wykazuje nie zmieniajaca sie temperature topnienia 207°C, mimo dalszego przekrystalizowania z alkoholu. Jak wynika z ele¬ mentarnej analizy i substratów reakcji, zwiazek 15 25 30 ten stanowi bromek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a- Ko-fenoksybenzoilo)-tropiniowy.Przyklad XIX. 9,03 g S«-(4-tert. butylo-ben- zoilo)-tropiny (temperatura topnienia: 81 °C) roz- 5 puszcza sie w 25 ml acetonu i do otrzymanego roztworu dodaje 7,6 g bromku 4-cykloheksyloben¬ zylu, rozpuszczonego w 25 ml acetonu. Reakcja rozpoczyna sie natychmiast po wprowadzeniu sub¬ stratów i przebiega w krótkim czasie. Wydajnosc 10 produktu surowego: 15,7 g = 94,5%. Otrzymany bromek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-(4-tert. buty- lobenzoilo)-tropiniowy przekrystalizowuje sie z 6- -krotnej iloscia absolutnego alkoholu i przyspiesza jego wydzielenie przez dodanie eteru. W ten spo¬ sób otrzymuje sie 11,5 g czystego zwiazku, topnie¬ jacego w temperaturze 238—243°C z rozkladem.Przyklad XX. W celu wytworzenia bromku NH(4-cykloheksylobenzylo) -3a- (3, 4, 5-trójmetoksy- benzoilo)-tropiniowego, rozpuszcza sie 10,5 g 3-(2, 4, 5-trójmetoksybenzoilo)-tropiny w 25 ml acetonu i wprowadza w reakcje z 7,6 g bromku 4-(cyklo- heksylo)-benzylu w roztworze acetonowym, utrzy¬ mujac temperature lazni wodnej. Reakcja zacho¬ dzi po krótkim ogrzewaniu, jednak w celu dopro¬ wadzenia jej do konca, ogrzewa sie jeszcze dalej w ciagu kilku godzin.Po oddzieleniu i wysuszeniu otrzymuje sie po¬ zadany zwiazek od razu o wysokiej czystosci i z wydajnoscia 92,4%.Zwiazek ten po osmiokrotnym przekrystalizo¬ waniu z alkoholu topnieje w temperaturze 208°C.Przyklad XXI. 8,85 g 3a-(il-naftoilo)-tropiny /(temperatura topnienia: 63—65°C) rozpuszcza sie 35 w 25 ml acetonu i dodaje 7,6 g bromku cyklo¬ heksylobenzylu rozpuszczonego w 25 ml acetonu; ogrzewa sie w lazni wodnej, a po 3 godzinach od¬ dziela wytracony surowy zwiazek (15,7 g) i prze¬ krystalizowuje z mieszaniny alkoholu i eteru. 40 Otrzymany bromek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a- -(l-naftoilo)-tropiniowy topnieje w temperaturze 225—232°C z rozkladem.Przyklad XXII. 7,71 g 3a-fenyloacetylotro- piny rozpuszcza sie w 30 ml wprowadza do 49 letniego roztworu 7,72 g 'bromku 4-cykloheksy¬ lobenzylu i ogrzewa 3 godziny w lazni wodnej.Wydzielony czwartorzedowy zwiazek odsacza sie po ochlodzeniu, przemywa acetonem, po czym su¬ szy w temperaturze 60°C. Temperatura topnie- 50 nia: 209°C. Temperatura ta nie podwyzsza sie równiez po przekrystalizowaniu zwiazku z miesza¬ niny alkoholu i eteru (1,5 : '1). Otrzymany bromek N^(4-cykloheksylobenzylo) - 3a - fenyloacetylotropi- niowy jest dobrze rozpuszczalny w wodzie. 55 Przyklad XXIII. 8 g 3a-cykloheksyloacetylo- tropiny otrzymanej przez reakcje kwasu heksahy- drofenylooctowego z chlorkiem tionylu i dalsza reakcje z chlorowodorkiem tropiny (temperatura wrzenia: 119—120°C mm Hg) rozpuszcza sie w 50 60 ml acetonu i ogrzewa z roztworem 7,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu w 25 ml acetonu, w ciagu 3 godzin w temperaturze lazni wodnej. Otrzymany po ochlodzeniu bromek N-(4-cykloheksylobenzylo)- -3a-cykloheksyloacetylotropiniowy przekrystalizo- 65 wuje sie dwukrotnie z mieszaniny alkoholu i eteru.£0948 10 Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 225°C z rozkladem.Przyklad XXIV. 7,8 g N-etylo-3a-benzoilo- tropiny zawiesza sie w 50 ml acetonu i wprowa¬ dza do jeszcze letniego roztworu 7,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu, rozpuszczonego w 25 ml acetonu. W wyniku ogrzewania po kilku minutach zaczyna wydzielac sie sól czwartorzedowa.Po 3 godzinach ogrzewania odsacza sie wydzie¬ lony zwiazek, przemywa acetonem i suszy w tem¬ peraturze 60°C. Wydajnosc wynosi 14,5 g = 94,1%.Temperatura topnienia: 202—208°C, z rozkladem.Otrzymany po przekrystalizowaniu z alkoholu bro¬ mek N-etylo-N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-benzo- ilo-nor-tropiniowy topnieje w temperaturze 203°C zrozkladem. • Przyklad XXV. Z 6,88 g N-etylo-3a-cyklo- heksanoilo-nor-tropiny i 10 ml acetonu przygoto¬ wuje sie roztwór, do którego dodaje sie roztwór sporzadzony z 6,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu i 25 ml acetonu i ogrzewa 5 godzin w lazni wod¬ nej. Wydzielony bialy osad odsacza sie, przemy¬ wa mala iloscia alkoholu i nastepnie suszy w tem¬ peraturze 60°C. Wydajnosc wynosi 11,95%. Otrzy¬ many bromek N-etylo-N-(4-cykloheksylobenzylo)- -3a-cykloheksanoilo-nor-tropiniowy, po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny alkoholu i eteru top¬ nieje w temperaturze 173°C.Przyklad XXVI. 8,7 g zasady atropiny roz¬ puszcza sie w 70 ml acetonu przy lekkim ogrze¬ waniu i dodaje 7,6 g bromku cykloheksylobenzylu rozpuszczonego w malej ilosci alkoholu.Po kilku minutach nastepuje wydzielenie obfi¬ tej ilosci osadu. Wytracony osad odsacza sie po jednogodzinnym ogrzewaniu i suszy w temperatu¬ rze 60°C. Wydajnosc wynosi 97,2%. Przez prze- krystalizowanie z alkoholu albo z mieszaniny al¬ koholu i eteru (3 :1) otrzymuje sie bromek N-(4- -cykloheksylobenzylo)-atropiniowy, topniejacy z Tozkladem w temperaturze 133°C.Przyklad XXVII. Z 8,3 g zasady homoatro- piny (migdalilotropiny) i 80 ml acetonu sporzadza sie roztwór, do którego wprowadza sie 7,7 g brom¬ ku 4-cykloheksylobenzylu, rozpuszczonego w 20 ml acetonu. Wydzielona po 3 godzinach ogrzewania sól czwartorzedowa odsacza sie, a nastepnie prze¬ rabia w zwykly sposób. Wydajnosc wynosi 12,4 g (74,8%). Otrzymany bromek N-(4-cykloheksylo- benzylo)-3a-(±)-migdalilotropiniowy, po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny alkoholu i eteru topnieje w temperaturze 207°C.Przyklad XXVIII. 10,5 g estru kwasu tro- pinobenzylowego {temperatura topnienia 148°C) rozpuszcza sie w 50 ml metyloetyloketonu i utrzy- g5 muje we wrzeniu w ciagu 3 godzin z roztworem przygotowanym z 7,6 g bromku 4-cykloheksylo¬ benzylu i 30 ml acetonu. Juz w pierwszych minu¬ tach ogrzewania zaczyna wydzielac sie zwiazek czwartorzedowy. Wydajnosc wynosi 17,7 g (97,7%). ^ Otrzymany bromek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3cc- -benzoilotropiniowy topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 210°C. Temperatura topnienia nie pod¬ wyzsza sie takze po przekrystalizowaniu z alko¬ holu. 65 10 *5 20 25 30 35 40 45 50 Przyklad XXIX, W celu wytworzenia brom¬ ku N-etylo-N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-benzoilo- nor-tropiniowego, rozpuszcza sie 3,6 g trzeciorze¬ dowej tropeiny w 10-krotnej ilosci acetonu i ogrze¬ wa 4 godziny w lazni wodnej z roztworem 2,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu w 10 ml acetonu.Czwartorzedowa sól, wydzielona z wydajnoscia 71,2% odsacza sie i suszy. Temperatura topnienia: 195°C z rozkladem. Temperatura topnienia nie podwyzsza sie równiez po dalszym przekrystali¬ zowaniu.Przyklad XXX. W celu wytworzenia brom¬ ku N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-(fenylocykloheksyT loetylo)-tropiniowego, rozpuszcza sie w 10,2 g 3oH(fenylocykloheksyloacetylo)-tropiny w 50 ml acetonu i ogrzewa z roztworem 7,7 g bromku 4-cykloheksylobenzylu w 25 ml acetonu 2 godziny w lazni wodnej. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa acetonem i suszy. Wydajnosc 15,4 g.Po wielokrotnym przekrystalizowaniu otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 241°C z rozkla¬ dem.Przyklad XXXI. 8,2 g N-izopropylo-3a-ben- zoilo-nor-tropiny (temperatura topnienia 88°C, z eteru naftowego), w znany sposób wytworzonej, rozpuszcza sie w 30 ml nitrylu kwasu octowego, przedestylowanego nad pieciotlenkiem fosforu i ogrzewa z roztworem 6,7 g bromku 4-cykloheksy¬ lobenzylu w 10 ml acetonu w ciagu 3 godzin w zatopionej rurze w temperaturze 80°C. Wydzie¬ lony produkt odsacza sie, przemywa mieszanina acetonu i eteru (1 :1) i suszy.Wydajnosc: 7,5 g <61,"2%) surowej soli czwarto¬ rzedowej, która topnieje z rozkladem w tempera¬ turze 183°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu i eteru otrzymuje sie bromek N-izopro- pylo-N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-benzoilo - nor- tropiniowy, który topnieje w temperaturze 185°C z rozkladem.Przyklad XXXII. W celu wytworzenia bromku N-etylo-N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-p-to- luilo-nor-tropiniowego rozpuszcza sie w 50 ml ace¬ tonu 9,2 g N-etylo-3a-p-toluilo-nor-tropiny (tem¬ peratura wrzenia: 138—140°C/0,08 mm Hg) i w zwykly sposób czwartorzeduje z 7,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu i dalej przerabia. Wydaj¬ nosc produktu surowego: 14,6 g. Zwiazek ten po trzykrotnym przekrystalizowaniu z alkoholu i ete¬ ru topnieje z rozkladem w temperaturze 207°C.Przyklad XXXIII. 8,3 g 3a-benzoilotropiny rozpuszcza sie w 60 ml acetonu i ogrzewa z roz¬ tworem acetonowym 8,3 g chlorku 4-cykloheksylo¬ benzylu (temperatura wrzenia: 142—143°C/0,5 mm Hg), który to zwiazek otrzymuje sie przez chloro- metylowanie fenylóchloroheksanu, w ciagu 8 go¬ dzin w lazni wodnej. Po 3-godzinnym ogrzewaniu zaczyna wydzielac sie sól czwartorzedowa. Suro¬ wa sól czwartorzedowa odsacza sie, przemywa ace¬ tonem i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymany11 po przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu i ete¬ ru chlorek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a-benzoilo- tropiniowy posiada te sama temperature topnienia.Przyklad XXXIV. Z 7,35 g 3a-benzoilotro- piny przygotowuje sie roztwór'w-46 ml acetonu.Do roztworu dodaje sie 7,2 g bromku 4-cyklo- heksylobenzylu, który otrzymano przez brómome- tylowanie fenylocyklopentenu (temperatura wrze¬ nia: 100°C/0,06 mm Hg, wspólczynnik zalamania przy 20PC = 1,5742). Mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie dalszymi 25 ml acetonu i ogrzewa nastep¬ nie w ciagu 3 godzin. Wydzielony z wydajnoscia 95,1% surowy bromek N-(4-cyklofenylobenzylo)-3a- -benzoilotropiniowy, topnieje w temperaturze 223— —224°C. Temperatura topnienia nie podnosi sie równiez po przekrystalizowaniu zwiazku z miesza¬ niny alkoholu i eteru.Przyklad XXXV. Przez reakcje cyklopen- tanu z benzenem otrzymuje sie cykloheptyloben- zen, który bromometyluje sie i otrzymany bro¬ mek 4-cykloheptylobenzylu (temperatura wrzenia: 110^112°C/0,l6 mm Hg). Otrzymany produkt roz¬ puszcza sie w 8,1 g acetonu, a nastepnie czwarto- rzeduje w zwykly sposób za pomoca roztworu acetonowego 7,35 g benzoilotropiny. Wytraco¬ na N-4^(cykloheptylobenzylo)-3a-benzoilotropme oddziela sie. Wydajnosc wynosi 94%. Otrzymany zwiazek po przekrystalizowaniu z alkoholu izo¬ propylowego, topnieje w temperaturze 201—203°C z rozkladem.Przyklad XXXVI. 7,4 g benzoilotropiny roz¬ puszcza sie w 50 ml acetonu. Do roztworu dodaje sie 8,1 g l-metylo-l-(4-bromometylofenylo)-cyklo- heksanu i ogrzewa w lazni wodnej w ciagu 4 go¬ dzin. Wydzielona z wydajnoscia 84,4% czwarto¬ rzedowa sól stanowi bromek N-4-(l-metylo)-cyklo- beksylobenzylo-3a-benzoilotropinowy. Temperatura topnienia: 211°C. Temperatura topnienia nie pod¬ wyzsza sie równiez po dalszym przekrystalizowa¬ niu.Przyklad XXXVII. 8 g 3a-6/?-cyjanoetoksy- propanu rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i z 8,5 g bromku 4-cykloheksylobenzylu ogrzewa sie w cia¬ gu 4 godzin w lazni wodnej. Otrzymany z wydaj- 45 noscia 13,6 g bromek N-(4-cykloheksyIobenzylo)- -3a-6/?-dwuacetoksytropiniowy, po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny alkoholu i eteru topnieje w temperaturze 186°C.Przyklad XXXVIII. 1,5 g 6^-hydroksy-3a- 50 -acetylotropiny rozpuszcza sie w 9 ml acetonu.Do roztworu dodaje sie 2 g bromku 4-cykloheksy¬ lobenzylu iw roztworze acetonowym i ogrzewa w ciagu trzech godzin w temperaturze lazni wodnej.Wydzielona z wydajnoscia teoretyczna sól odsacza 55 sie i przekrystalizowuje w pieciokrotnej ilosci ace¬ tonu. Otrzymuje sie bromek N-(4-cykloheksyloben- zoilo)-5^-hydroksy-3a-acetylotropiniowy, o tempe¬ raturze topnienia 227°C P r z y k l a d XXXIX. 8,25, g 3a-benzoilo-6-me- 60 toksytropiny rozpuszcza sie w 35 ml acetonu. Do roztworu dodaje sie 7,6 g bromku 4-N-cykloheksy- lobenzoilu w 15 ml acetonu i ogrzewa 3 godziny w temperaturze lazni wodnej. Nastepnie' rozpusz¬ czalnik dekantuje sie w nizszej temperaturze i w 65 12 prózni, a wydzielony mikrokrystaliczny bro¬ mek N-(4-cykloheksyIobenzoilo)-6-metoksy-3a-ben- zoilotropiniowy przemywa eterem. Wydajnosc jest prawie teoretyczna, a temperatura topnienia wy¬ nosi 115^130°C z rozkladem.Przyklad XL. 6,28 g 3a-(3rtenoilotropinyX przekrystalizowanej z benzyny, o temperaturze top¬ nienia 58°C rozpuszcza sie w acetonie i czwarto- rzeduje 6,3 g bromku 4-cykloheksylobenzylu, roz¬ puszczonym w 15 ml acetonu. Wytracony bro¬ mek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3cH(2-tenoilotropi- niowy) przekrystalizowuje sie z mieszaniny alko¬ holu i eteru. Temperatura topnienia: 212—213°C, z rozkladem.Przyklad XLI. Chlorowodorek 1-metylotro- piny, o temperaturze topnienia 296—302°C, acy¬ luje sie w stanie stopionym nadmiarem chlorku benzylu w temperaturze 150°C, a otrzymane w ten sposób 7,77 g l-metylo-3a-benzoilotropiny, przede¬ stylowanej w temperaturze 137—139°C/0,5 mm Hg, rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i ogrzewa w lazni wodnej z 7,6 g bromku 4-cykloheksylobenzylu roz¬ puszczonego w 25 ml acetonu. Po kilku minutach wydziela sie czwartorzedowy zwiazek. Po kilku godzinach wytracony zwiazek odsacza sie, prze¬ mywa acetonem i suszy w temperaturze 60°G.Otrzymany bromek N-(4-cykloheksylobenzylo)-3a- -benzoilo-(metyloatropiniowy) wazy 14,75 g (96% Wydajnosci). Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu i eteru, zwiazek ten top¬ nieje w temperaturze 230°C, z rozkladem. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe iSposóo otrzymywania czwartorzedowych zwiaz¬ ków tropein o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza jeden lub kilka jednakowych lub róznych podstawników, zwiazanych z dowolnym atomem wegla szkieletu tropenu, korzystnie grupe lub gru¬ py alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa, acylo- ksylowa, karboksylowa, karboalkoksylowa albo mostek epoksy zwiazany z atomami wegla w po¬ zycji 6, 7, Ri oznacza rodnik alkilowy lub aral- kilowy, R2 oznacza atom wodoru lub umieszczona w stosunku do N w pozycji syn (a) lub anty (/ff), alifatyczna, cykloalifatyczna, aromatyczna lub he- torocykliczna reszte kwasowa lub hydroksykwa- sowa, R1 oznacza reszte cykloalifatyczna o 3—6 ato¬ mach wegla, która ewentualnie takze zawiera je¬ den lub kilka podstawników alkilowych w dowol¬ nym polozeniu, X oznacza anion, korzystnie atom chlorowca albo reszte metanosulfonylowa, zna¬ mienny tym], ze tropeiny o ogólnym wzorze 2 wprowadza sie w reakcje z podstawiona pochodna benzylowa o wzorze 3 i otrzymany czwartorzedo¬ wy zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru ewentualnie przeprowadza w znany sposób w odpowiednia pochodna 3-acyloksylowa o wzorze 1, przy czym czwartorzedoiwanie prowa¬ dzi sie w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w acetonie, metyloetyloketonie lub w nitrylu kwasu octowego w temperaturze lezacej pomiedzy tem¬ peratura pokojowa i temperatura wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej.50948 CH CH \ I H R-VCH2rR1 ?¦ CH, CH \ CH. 0R- CH: CH; WZdR 1 CH CH- n-r-1 c: ~0R, -CH CH2 WZdR 2 WZÓR 3 11 r^, -C-CH^J OH WZdR 4 -CH I CH20H WZdR 9 -C-CH^-^3 WZdR 10 PL