Opublikowano: 22.VI.1965 49496 KI. 12 o, 26/01 MKP C 07, UKD h sjoz & I O ?' i; Wspóltwórcy wynalazku: Norman Cooper Brown, Donald Thomas Rollinshead ] Wlasciciel patentu: Cooper, McDougall & Robertson Limited Bericham-^. sted, Herfordshire (Wielka Brytania) jf^i:; ul_:: Sposób wytwarzania zwiazków fosforoorganicznych Stwierdzono, ze zwiazki fosforoorganiczne o wzorze ogólnymi 1, skutecznie zmniejszaja zaro- baczenie nematodami Aspiculuris tetraptera, Ne^ matospiroides dubius i Sypihacia óbvela'ta w prze- wodzie zoladkowo-jelitowym myszy, Cooperia spp., Haemonchus s(pp., Oesophagostomium sp|p., Stron- gyloides spp., Trichostrongylus spip. i Nematcdirus spp. w przewodzie zoladkowo-jelitowym owiec i bydla, Ancylostcma spp, i Toxascar:s spip. w przewodzie zoladkowo-jelitowym psów i Capa- laria obsignata u kurczat.We wzorze 1 i w nastepnych wzorach R1 i R2 sa takie same lub rózne i kazdy z nich oznacza gruipe alkilowa o 1—6 atomach wegla, przy czym kazda grupa alkilowa jest podstawiona atomem chlorow¬ ca, X oznacza atom tlenu lub siarki, a Y1 i Y2 sa takie same lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla lub grupe ibenzylowa alibo fenylo- wa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu jed¬ nym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami nitrowymi, albo Y1 i Y2 tworza grupe Y1 — Y2, oznaczajaca lancuch alkilenowy o 3 — 6 atomach wegla.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1, sa takie, w których kazdy R1 i R2 oznaczaja grupe alkilowa o 2 — 3 atomach wegla i kazdy jest podstawiony atomem chloru lub bromu. Szczególnie korzystny¬ mi zwiazkami sa takie, w których X oznacza atom tlenu, Y1 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu 2 lub grupe metylowa, etylowa albo benzylowa, a Y* oznacza grupe metylowa, etylowa albo fenylowA podstawiona w jednej lub kilku pozycjach atomem chloru. Sa to nastepujace zwiazki: 5 fosforan 0,0^bis-(2-chloroetylo)-0-7-(4-imetylotoumaA rynylowy) fosforan 0,0- tylokumarynyiowy) io fosforan 0,0-ibiis-(3-chloropropylo)-0-7-<4HiietylOk(U- marynylowy) fosforan 0,0-bis-(2-chiloropropylo)-0-7-(4«-metyloku- marynylowy) fosforotionian 0,0-bis-(2-chloroetylo)-0-7-(4-metylo- 15 kumarynylowy) fosforan 0,0-bis-{2-chloroetylo)-0-7-(4-feriylokumat rynylowy) fosforan 0,0-bis-(2-chloroetylo)-0-7-(3-etylo-4-me- tylokumarynylowy) 20 fosforan 0,0-bis-(3-chloropropylo)-0-7-(3-ch'loro^4- -metylokumarynylowy) fosforan 0,0-ibis- (2-ohloroetylo) -0-7-(3-metylo-4- -etylokumarynylowy) fosforan 0,0-tois-(2 - cMoroetyilo) - 0-7-[4-{2,4-dwti- 25 cMorofenylo] kumarynylowy) i fosforan 0,0-bis^(3 - chloroetylo)-0-7-(3 - bromo-4- -metylokumarynylowy).Zwiazki o wzorze 1, wytwarza sie przez ogrz£- 30 wanie zwiazku fosforowego, o wzorze ogólnym 2, 4949649496 3 4 ze zwiazkiem kumarynowym o wzorze ogólnym 3, przy czym w zwiazku o wzorze 2, Z oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a we wzorze 3, M oznacza atom wodoru, w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas, takiego jak weglan metalu alkalicz¬ nego na przyklad weglany sodu lub zasady orga¬ nicznej nip. trójetyloaminy, rozpuszczalnika takie¬ go jak aceton, etylometyloketon, metylopropyloke- ton, toluen, czterochlorek wegla lub benzen i ka¬ talizatora takiego jak rozdrobniona miedz.Zrozumiale jest dla fachowca w tej dziedzinie, ze reakcje mozna prowadzic podolbnie bez czynni¬ ka wiazacego kwas jezeli w zwiazku kumaryno¬ wym o wzorze 3, M oznacza atom metalu alka¬ licznego.Mozna równiez wprowadzac w reakcje zwiazek fosforowy o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru ze zwiazkiem kumarynowym, o wzorze 3, w którym M takze oznacza atom wodoru w obec¬ nosci czynnika wiazacego kwas, takiego jak we¬ glan np. potasowy, lub organicznego czynnika wiazacego kwas np. pirydyny, korzystnie w tem¬ peraturze 10° — 50°C, w rozpuszczalniku takim jak czterochlorek wegla, który dziala jako czynnik, utleniajacy lub w rozpuszczalniku nieutleniajacym takim jak benzen, gdy dodaje sie czynnika utle¬ niajacego, takiego jak czterobromek wegla.Zwiazki fosforoorganiczne wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna stosowac w trak¬ towaniu zarobaczen n-ematodami, w postaci prepa¬ ratów, zawierajacych rozcienczalnik i srodek dys¬ pergujacy lub powierzchniowo — czynny, które moga byc podawane jako napój z woda; w kap¬ sulkach lub oplatkach w stanie suchym lub w nie- wodnej zawiesinie, gdy dodaje sie srodka zawie¬ szajacego; w tabletkach, gdy dodaje sie srodka wiazacego; w zawiesinie w wodzie lub w oleju lub w emulsji woda/olej-, gdy dodaje sie srodki nada¬ jace smak, konserwujace, zageszczajace lub emul¬ gujace oraz w mieszaninie z pozywieniem. Ko¬ rzystne zestawy maja postac dyspergujacych i zwilzajacych sie proszków i ta'bletek.Wynalazek blizej wyjasniaja nastepujace przy¬ klady, w których temperatury sa podane w stop¬ niach Celsjusza, procenty zas sa wagowe.W przykladach zaznaczonych *) otrzymano pro¬ dukt w postaci oleju, który nastepnie ¦¦rozpuszczono •w benzenie (20 ml) i wprowadzano do- kolumny z tlenku glinu (5 cm x 2 cm) eluowano benzenem (40 ml) i otrzymano jedna frakcje. Benzen odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem (100 mm Hg) i pozostalosc przekrystalizowano w etanolu. Tem¬ peratury topnienia krysztalów podane sa w odpo- wdedniich przykladach.1 Przyklad I. Do mieszaniny 17,6 g 4-mety- lo-7-hydroksykumaryny i 22,8 g fosforynu ibis-2- -chloroetylu w 60 ml czterochlorku wegla doda¬ wano powoli 11,2 g trójetyloaminy z szybkoscia taka, zeby utrzymac temperature reakcji 25 — 30°C.Po dodaniu trójetyloaminy mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin i pozostawiono na noc, po czym rozcienczono woda i odsaczono. Staly produkt przemyto woda d przokrystalizowano z etanolu.Otrzymany fosforan 0,0-lbis-(2-chloroetylo)-0-7-(4- -metylokumaryny) topnial w temperaturze 68° 35 40 a wydajnosc jego wynosila 53°/o. Analiza wykazala zawartosc fosforu 8,2%, chloru 18,3% (teoretyczne ilosci fosforu = 8,2%, chloru 18,7%).Przyklad II. Do mieszaniny 42 g 3-chloro-4- -metylo-7-hydroksykumaryny i 45,6 g fosforynu bis-2-ichloroetylu w 120 ml czterochlorku wegla dodawano powoli 22,4 g trójetyloaminy utrzymu¬ jac temperature 25 — 30qC przez dostosowanie szybkosci dodawania trójetyloaminy. Nastepnie mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin i pozosta¬ wiono na noc, po czym rozcienczono woda i odsa¬ czono. Otrzymany staly produkt przemyto woda przed przekrystalizowaniem z etanolu. Fosforan 0,0-bis-(2-chloroetylo)-0-7-(3-chloro - 4 - metyloku- marynylowy) topnial w temperaturze 91°, a wy¬ dajnosc jego wynosila 72%. Analiza wykazala 7,9% fosforu, 26,2% chloru (teoretyczne ilosci P = 7,8%, Cl = 26,6%.Przyklad III. Do mieszaniny 21 g 3-chloro- -4-metylo-7-hydroksykumaryny i 50 g bezwodne¬ go weglanu potasu w 100 ml etylometyloketonie ogrzewanej do temperatury 60 — 65° dodawano powoli mieszajac 26 g zwiazku o wzorze (CTC2H40)2 — PSC1. Po skonczeniu dodawania mieszanine ogrzewano mieszajac do temperatury wrzenia w 'ciagu 4 godzin, po czym odsaczono, staly produkt przemyto etylometyloketonem, któ¬ ry usunieto przez destylacje pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Pozostalosc rozpuszczono w benzenie i przemyto rozcienczonym roztworem weglanu so¬ dowego. Benzen usunieto przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. W trakcie stania pozo¬ stalosc zestalila sie w staly woskowy produkt, fo- sforotionian 0,0-bis-(2-chloroetylo)-0-7-(3-chloro-4- -metylokumarynylu), o temperaturze topnienia 74° po roztarciu z alkoholem, z wydajnoscia 40%. Ana¬ liza wykazala 7,4% fosforu, 24,8% chloru, 7,5% siarki (teoretyczne ilosci fosforu = 7,2%, chloru 24,6%, siarki 7,4%).Przyklad IV. Do mieszaniny 6,8 g 4-(2,4-dwu- chlorofenylo)-7-hydroksykumaryny i 5,1 g fosfo¬ rynu ibis-2-chloroetylu w czterochlorku wegla w temperaturze 10° .dodawano 3,2 g trójetyloaminy z szybkoscia taka, zeby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekraczala 40°. Mieszanine pozo¬ stawiono na noc w temperaturze pokojowej przed rozcienczeniem woda. Warstwe organiczna od¬ dzielono i przemyto kolejno kwasem solnym, roz¬ tworem wodorotlenku potasowego, woda i solan¬ ka. Roztwór osuszono bezwodnym siarczanem so¬ dowym i rozpuszczalnik usunieto przez destylacje.Otrzymano fosforan 0,0-'bis-(2-chloroetylo)-0-7- -[4-<2,4-dwuchlorofenylo)-kumarynylu], który ze¬ stalil sie w temperaturze pokojowej z wydajnoscia 11 g. Analiza wykazala zawartosc fosforu 6,04%, 27,5% chloru (teoretyczne ilosci 6,05% fosforu, 27,6% chloru). Temperatura topnienia 64 — 66°.Przyklad V. Do ogrzewanej i mieszanej mie¬ szaniny 138,6 g 3-'Chloro-4-metylo-7-hydrolksyku- •maryny, 90,0 g weglanu sodowego i 1,5 litra ben¬ zenu dodano w ciagu dwóch godzin 144 g zwiazku o wzorze (ClC2H40)2POi01. Po zakonczeniu tego okresu, ogrzewanie kontynuowano dalej 2 godzi¬ ny, górna warstwe benzenowa oddzielono po do¬ daniu 500 ml zimnej wody, 200 ml roztworu we-49496 glanu, sodowego i wody, po czym -osuszono .nad bezwodnym siarczanem sodowym. -Benzen usunie¬ to przez destylacje i pozostalosc dwukrotnie prze- krys.talizowan©; .z'5Q0 ml „etanolu. Otrzymano fos¬ foran 0,<)T|bis-i(2-ioMoroetylo)-0-7-<3-chiloro-4-mety- lokumarynylu), o temlperaturze.topnienia 91 --92°, w ilosci 170 g.[Przyklad XXIV. Fosforan 0,0-bis-(2-chloro- etylo)-0-7-i(4-Dp-nitrofenylo]Sumarynylowy) wy¬ tworzono w sposób podobny do opisanego w przy¬ kladzie IV. Temperatura topnienia 90 — 912°. Ana¬ liza wykazala zawartosc chloru 14,2°/o, fosforu 6,35°/o (teoretyczne ilosci: chloru 14,'5°/o, fosforu 6,35°/o). PL