PL48874B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 30.XII.1964 K1 12 p, 7/01 MKP C07d *m UKD BIBLIO T Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazyleja (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfaniloamidu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych sulfaniloamidu, o wartosciowych wlas¬ ciwosciach chemoterapeutycznych.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom chloru lub nizsza reszte alkoksylowa, a R2 oznacza nizsza reszte alkilowa wykazuje szczególne przeciwbakteryjne dzialanie.W zwiazkach o wzorze 1, Rx oznacza zwlaszcza chlor lub reszte metoksylowa, a R2 — reszte metylowa.Ponadto Ri i fity niezaleznie od siebie moga ozna¬ czac reszte etoksylowa, n-propaksylowa lub izo- propoksylowa.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega na tym, ze sól, zwlaszcza sól metalu alkalicznego zwiazku, o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe aminowa albo zawierajaca atom azotu reszte, która mozna przeprowadzic w wolna grupe amino¬ wa, zwlaszcza reszte acyloaminowa lub nitrowa wprowadza sie w reakcje z pochodna pirymidyno- wa, o wzorze ogólnym 3 lub 4, przy czym Y oznacza nizsza reszte alkilosulfonylowa, zwlaszcza reszte metylosulfonylowa, atom chloru albo nizsza reszte aUkilomerkapto, przede wszystkim reszte metylo- merkapto, Z oznacza jednowartosciowy anion, zwlaszcza anion chloru lub normalny równowaznik wielowartosciowego anionu, a Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie. Nastepnie w dowolnej kolejnosci poddaje sie produkt reakcji hydrolizie albo redukcji w celu przeprowadzenia grupy X w wolna grupe aminowa i ewentualnie atom chloru Rx zastepuje nizsza reszta alkoksylowa. Reakcje zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2 ze zwiazkiem, o wzorze ogólnym 3 lub 4 prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np dwumetyloformamidzie, acetami¬ dzie, N,N-dwumetyloacetamidzie lub tlenosiarczku dwumetylowym, przy ogrzewaniu.Jako zawierajace azot reszty, które mozna prze¬ prowadzac w wolne grupy aminowe, wchodza w gre te, które mozna przeprowadzac w grupy aminowe przez hydrolize, np. reszta acyloaminowa taka jak acetoaminowa lub nizsza reszta karboalkoksyami- nowa, lub podstawione grupy aminowe, takie jak benzylidenoaminowa lub para-dwumetyloamio-ben- zylidenoaminowa, lub np. reszty fenyloazo-para- -dwumetyloaminofenyloazowa, karbobenzyloksy- aminowa lub benzylidenoaminowa.W kazdym przypadku zastapienie atomu chloru Rx nizsza reszta alkoksylowa nastepuje np. przez reakcje odpowiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 1 z alkoholanem metalu alkalicznego.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Ri oznacza atom chloru otrzymuje sie np* przez reakcje 2,4,5,6-czterochloropirymidyny z 1 molem alkoholanu metalu alkalicznego (Y = chlor) i ewentualnie z 1 molem alkilomerkaptydu metalu alkalicznego (Y *= grupa alkilomerkapto) i ewen¬ tualnie przez ; nastepne utlenianie zwiazku alkilo- sulfonylowego (Y = grupa alkilosulfonylowa).W celu wytwarzania produktów wyjsciowych o wzorze ogójnym 4, wprowadza sie w reakcje np. 488743 2,4,5-trójchloro-6-alkoksypirymidyne z równowaz¬ nikowymi ilosciami trójmetyloaminy w obojetnym organicznym rozpuszczalniku.Dalszy sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym i polega na tym, ze zdolna do reakcji funkcjonalna pochodna zwlaszcza chlorek lub bro¬ mek kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 5, w którym X' oznacza zawierajaca azot grupe, da¬ jac^; sie przeprowadzic w grupe aminowa, zwlasz¬ cza grupe acyloaminowa lub nitrowa, wprowadza sie w reakcje z podstawiona aminopirymidyna, o wzorze ogólnym 6, w którym 1^ i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci czynni¬ ka wiazacego kwas i w dowolnej kolejnosci pod¬ daje sie produkt reakcji hydrolizie lub redukcji w celu przeprowadzenia grupy X' w wolna grupe aminowa i ewentualnie atom chloru Rx zastepuje sie nizsza grupa allkoksylowa.Reakcje zdolnej do reakcji funkcjonalnej po¬ chodnej kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 5 z podstawiona aminopirymidyna o wzorze ogólnym 6 prowadzi sie np. w odpowiednim obojetnym orga¬ nicznym rozpuszczalniku, jak aceton, tetrahydrofu- ran, chlorek metylenu itd., przy czym jako srodek wiazacy kwas stosuje sie np. N,N-dwuizopropylo- etyloamine, trójetyloamine, pirydyne lub kolidyne.Reakcje mozna prowadzic stosujac np. lug sodowy jako srodek wiazacy kwas w jednofazowym ukla¬ dzie jak w wodnym acetonie lub w dwufazowym ukladzie takim jak woda—eter. Koncowa hydroli¬ ze majaca na celu uwolnienie znajdujacej sie w po¬ lozeniu para grupy aminowej prowadzi sie korzyst¬ nie jako hydrolize kwasowa, np. za pomoca rozcien¬ czonego kwasu solnego przy umiarkowanym ogrze¬ waniu. Redakcje wyzej wymienionych grup ulega¬ jacych zredukowaniu np. redukcyjnie odszczepial- nych grup, mozna naogól prowadzic na drodze katalitycznej np. za "pomoca wodoru w obecnosci niklu Raney'a w obojetnym organicznym rozpusz¬ czalniku, jednakze wchodza w gre równiez sposoby redukcji na drodze chemicznej jak np. redukcja grupy nitrowej lub azowej za pomoca zelaza w kwasie octowym lub solnym. Redukujaca sie reszta do grupy aminowej jest równiez zwiazana trzema wartosciowosciami z pierscieniem benzenu grupa nitrylowa N=. Stosowane jako produkty wyjsciowe aminopirymidyny o wzorze 6 otrzymuje sie np. przez reakcje 2,4,5,6-czterochloropirymidy- ny z 1 molem alkoholanu metalu alkalicznego, na¬ stepnie 1 molem amoniaku i ewentualnie przez re¬ akcje z dalszym 1 molem alkoholanu metalu alka¬ licznego.Nowe ipochodne sulfaniloamidów odpowiadajace wzorowi ogólnemu 1 sa odpowiednie do sporzadza¬ nia leków do (stosowania wewnetrznego i zew¬ netrznego. W tym celu miesza sie je z odipowied- nimi nosnikami i wytwarza tabletki, drazetki, czop¬ ki lub syropy, ewentualnie w postaci proszków — pudrów lub wyprowadza je w dawkach jednostko¬ wych do kapsulek. Zwiazki te znajduja równiez za¬ stosowanie w postaci soli, ansp. jako sole sodowe, potasowe, litowe, magnezowe lub wapniowe, albo jako sole z organicznymi zasadami, takimi jak ety- loamina, dwumetyloamina, dwuetyloamina, morfo- lina, etylenodwuamina, aminoetynol, dwuetyloami- 4 noetanol, dwuetanoloamina lub trójetanoloamina, które reaguja obojetnie lub slabo alkalicznie i cze¬ sciowo sa rozpuszczalne w wodzie, np. jako roztwo¬ ry wodne do injekcji.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Temperatury sa podane w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. a) 19,2 g 6-metoksy-2,4,5-trój- chlorppirymidyny rozpuszcza sie w 50 ml absolut- nego eteru i podczas chlodzenia lodem zadaje krop¬ lami roztworem 7 g trójmetyloaminy w 70 ml ab¬ solutnego benzenu. Nastepnie mieszanie reakcyjna pozostawia na pare godzin w lodówce, odsacza bar¬ dzo hydroskopijny osad i suszy nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymany chlorek N-(4,5-dwuchloro-6- -metoksy-2-pirymidylo)-N,N,N- - trójmetyloamo- niowy mozna ewentualnie przekrystalizowac z mieszaniny izopropanolu i eteru. b) Do zawiesiny 29,85 g sulfaniloamidu sodowe- go w 54 ml dwumetyloacetoamidu dodaje sie por¬ cjami podczas mieszania i oziebiania 21 g rzedowej soli, otrzymanej wedlug a). Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna w ciagu 4 godzin. Po roz¬ cienczeniu woda, oziebieniu lodem i zakwaszeniu do wartosci pH = 3 wytraca sie osad, który odsacza sie i ekstrahuje roztworem weglanu sodowego.Wyciag zakwasza sie kwasem solnym lub octowym do wartoscci pH4^5, wydzielony produkt odsa¬ cza i przetorystalizowuje z wodnego acetonu. Otrzy- muje sie 2-sulfaniloamido-4,5-dwuchloro-6-meto- ksypirymidyne o temperaturze topnienia 230—231° (rozklad).Przyklad II. 4,83 g 2-sulfaniloamido-4,5-dwu- chloro-6-metoksypirymidyne (przyklad I) ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z roztworem 1,26 g sodu w 100 ml absolutnego alkoholu, w ciagu godzin. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni, pozostalosc zadaje sie woda i za¬ kwasza wodny roztwór kwasem octowym, do war- 40 tosci pH = 5, przy czym wytraca sie osad. Osad ten odsacza sie, krystalizuje w wodnym etanolu. Otrzy¬ muje sie 2^9ulfaniloamido-4,6-metoksy-5-chloropi- rymidyne, o temperaturze topnienia 227—228° (rozklad). 45 Przyklad III. 34,9 g sulfaniloamidu sodowego i 32,5 g acetamidu miesza sie, mieszanine stapia w temperaturze 160°C i pozostawia do oziebienia do temperatury 90°C. Nastepnie dodaje sie 16 g chlorku N-(4,6-dwumetoksy-5-chloro-2-pirymidylo)- 50 -N,N,N-trójmetyloamoniowego (otrzymanego jak w przykladzie I a z 4,6-dwumetoksy-2,5-dwuchloro- pirymidyny i trójmetyloaminy), miesza w ciagu 10 mimuit w temperaturze 100PC, pozostawia mieszani¬ ne do oziebienia i miesza z woda i zakwasza. Wy- 55 tracony osad odsacza sie, ekstrahuje roztworem weglanu sodowego, wyciag zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pn = 5, wytracona 2-sulfa- niloamido-4,6-dwumetoksy-5-chloropirymidyne od¬ sacza i iprzekrystalizowuje z izopropanolu. 60 PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfa¬ niloamidu o wzorze ogólnym 1, w którym RL oznacza atom chloru lub nizsza reszte alkoksy- 65 Iowa, a R2 oznacza nizsza reszte alkilowa, zna-48874 5 mienny tym, ze wprowadza sie w reakcje sól, zwlaszcza sól metalu alkalicznego zwiazku, o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe aminowa lub grupe, która mozna za pomoca hy-

2. drolizy lub redkucji przeprowadzic w grupe 5 aminowa, przede wszystkim grupe acyloamino- wa lub nitrowa, z pochodna pirymidyny o wzo¬ rze ogólnym 3 lub 4 w których to wzorach Y oznacza reszte alkilosulfonylowa, zwlaszcza reszte metylosulfanylowa, atom chloru lub w nizsza reszte metylomerkapto, przede wszystkim reszte metylomerkapto, Z oznacza jednowar- tosciowy anion, zwlaszcza jon chlorowy lub normalny równowaznik wielowartos- ciowego anionu, a Ri i R2 maja wyzej po- 15 dane znaczenie i w dowolnej kolejnosci ewen¬ tualnie produkt reakcji poddaje hydrolizie lub redukcji w celu przeprowadzenia grupy X 6 w wolna grupe aminowa i w razie zyczenia atom chloru Ri zastepuje sie reszta alkoksyIowa. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zdolna do reakcji funkcjonalna pochod¬ na, zwlaszcza chlorek kwasu sulfonowego o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym X' oznacza grupe za¬ wierajaca azot, dajaca sie przeprowadzic w gru¬ pe aminowa, zwlaszcza grupe acyloaminowa lub nitrowa, wprowadza sie w reakcje z podstawio¬ na aminopirymidyna o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym Rx i R2 maja znaczenie podane wyzej, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas i w dowolnej kolejnosci produkt reakcji poddaje hydrolizie lub redukcji w celu przeprowadzenia grupy X' w wolna grupe aminowa i w razie zyczenia atom chloru Rx zastepuje sie reszta alkoksylowa.48874 AT °R2. wzorJ wzórz A,°»Z wzorS CH^ CH\S /V y^Z wzór 4 wzor 6 ZG „Ruch" W-wa, zam. 1588-64 naklad 250 egz. PL PL PL