PL48662B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL48662B1 PL48662B1 PL101354A PL10135463A PL48662B1 PL 48662 B1 PL48662 B1 PL 48662B1 PL 101354 A PL101354 A PL 101354A PL 10135463 A PL10135463 A PL 10135463A PL 48662 B1 PL48662 B1 PL 48662B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ester
- nicotinic acid
- citrate
- carried out
- environment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- -1 nicotinic acid diethylaminoethyl citrate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N Nicametate citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTMXQOVUQZNYBU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCN(CC)CCC1=NC=CC=C1C(O)=O XTMXQOVUQZNYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- JVWOCHRRAWHKLT-UHFFFAOYSA-N nicametate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 JVWOCHRRAWHKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004148 unit process Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Opublikowano: 20.XI.1964 48662 KI 12 p, 1/01 KPC07d J J13IBL KD/ 1'JrLH 'W ". ¦; a Wspóltwórcy wynalazku: Witold Hahn, Romuald Bartnik, Marian Bo¬ rówka, Piotr Liberski, Roman Szymanski Wlasciciel patentu: Farmaceutyczna Spóldzielnia Pracy „Isopharm", Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania cytrynianu estru dwuetyloaminoetylowego kwasu nikotynowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania cy¬ trynianu estru dwuetyloaminoetylowego kwasu ni¬ kotynowego stosowanego w lecznictwie jako sro¬ dek pobudzajacy oddychanie komórkowe, rozsze¬ rzajacy naczynia krwionosne, przyspieszajacy kra¬ zenie i regulujacy dzialanie serca.Zasadniczym problemem w syntezie tego zwiaz¬ ku jest dogodny technologicznie sposób wytwarza¬ nia estru ^-dwuetyloaminoetylowego kwasu niko¬ tynowego, z którego sporzadza sie cytrynian we¬ dlug ogólnie znanych metod postepowania.Wolny ester ^-dwuetyloaminoetylowy kwasu ni¬ kotynowego oraz jego chlorowodorek sa opisane w J. Pharm. and Pharmacol. 6, 55—9 (1954); C. A., 49, 1708; J. Am. Chem. Soc. 64, 1722; oraz J. Am.Chem. Soc. 66, 745. W publikacjach tych podane sa dwie metody wytwarzania estru /?-dwuetylo-ami- noetylowego kwasu nikotynowego lub jego chloro¬ wodorku. Pierwsza z nich polega na reakcji chlor¬ ku nikotynylu (otrzymywanego z kwasu nikotyno¬ wego i chlorku tionylu) z dwuetyloaminoetanolem.W wyniku reakcji otrzymuje sie chlorowodorek estru. Druga metoda polega na otrzymywaniu chlo¬ rowodorku estru /?-dwuetyloaminoetylowego kwasu nikotynowego w wyniku reakcji kwasu nikotyno¬ wego i /?- chlorotrój etyloaminy. Otrzymany tymi metodami chlorowodorek trzeba nastepnie przepro¬ wadzic w wolny ester dzialaniem weglanu potaso¬ wego w wodnym roztworze i wydzielac przez eks¬ trakcje eterem. Wydajnosc surowego estru uzyski- 10 15 20 25 30 wana tymi metodami nie przekracza zwykle 60% wydajnosci teoretycznej. Z tego tez wzgledu, jak równiez z powodu, ze metody te skladaja sie z kil¬ ku procesów jednostkowych nastreczaja one trud¬ nosci.Wynalazek usuwa wspomniane niedogodnosci i umozliwia otrzymywanie wolnego estru wprost, w jednej operacji.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze prowadzac pro¬ ces estryfikacji kwasu nikotynowego /?-chlor otrój- etyloamina w stosunkowo lagodnych warunkach i w obecnosci srodków wiazacych chlorowodór otrzymuje sie z duza wydajnoscia wolny ester.Wedlug wynalazku, poddaje sie reakcji kwas nikotynowy z /?-chlorotrójetyloamina w obecnosci srodków wiazacych chlorowodór zwlaszcza wegla¬ nu potasowego lub sodowego w srodowisku nisko- wrzacych bezwodnych rozpuszczalników, w których srodek wiazacy chlorowodór jest nierozpuszczalny, przy czym otrzymany surowy wolny ester po wy¬ dzieleniu ze srodowiska poreakcyjnego traktuje równowaznikowa iloscia kwasu cytrynowego, ko¬ rzystnie rozpuszczonego w tym samym rozpusz¬ czalniku, w którym prowadzono proces syntezy estru.Proces syntezy prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie ponizej tern-' peratury 70°C. W wyzszych temperaturach obser¬ wuje sie obnizenie czystosci koncowego produktu, CO mozna tlumaczyc tym, ze prawdopodobnie sród- 486623 48662 4 ki wiazace chlorowodór odszczepiaja chlorowodór z /?-chlor otrójetyloaminy z wytworzeniem niena¬ syconego N-dwuetyloaminoetylenu. Jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie eter, aceton, benzyne itd.Traktowanie estru roztworem kwasu cytrynowego równiez prowadzi sie w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika. Mieszanine poreakcyjna pozostawia sie do ostygniecia i skrystalizowania oleistego pro¬ duktu, po czym przez dekantacje oddziela sie od niego rozpuszczalnik. Rozpuszczalnik ten po prze¬ destylowaniu stosuje sie ponownie do syntezy estru. Surowy produkt oczyszcza sie przez krysta¬ lizacje np. w wodnych roztworach nizszych al¬ koholi alifatycznych, odbarwiajac roztwór przez ogrzewanie z weglem aktywowanym.W nizej podanych przykladach wyjasniono blizej istote sposobu wedlug wynalazku bez ogranicza¬ nia go.Przyklad I. 123,1 g (1 mol) kwasu nikoty¬ nowego, 135,7 g (1 mol) /?-chlorotrójetyloaminy, 200 g bezwodnego weglanu potasu oraz 1000 ml bezwodnego acetonu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 10 godzin, a nastepnie mieszanine reakcyj¬ na saczy sie i do przesaczu dodaje nasyconego' acetonowego roztworu 210,2 g (1 mol) jedno wod¬ nego kwasu cytrynowego. Wypada olej, który krzepnie po dwugodzinnym ogrzewaniu do wrze¬ nia, a nastepnie ochlodzeniu mieszaniny.Wydajnosc surowego produktu: okolo 390 g (95% wydajnosci teoretycznej).Po zlaniu acetonu znad zakrzepnietego oleju su¬ rowy produkt krystalizuje sie z mieszaniny eta¬ nol— woda (4:1) z dodatkiem wegla aktywowa¬ nego.Temperatura topnienia czystego produktu: 111—113°.Przyklad II. 123,1 g (1 mol) kwasu nikoty¬ nowego, 135,7 g (1 mol) /?-chlorotrójetyloaminy, 200 g bezwodnego K2COs oraz 1000 ml bezwodne¬ go acetonu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 10 go¬ dzin, a nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie.Z przesaczu oddestylowuje sie aceton (który na- 5 stepnie moze byc uzyty powtórnie) i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 166—168°C przy cisnieniu 15 mm Hg. Otrzymany ester rozpuszcza sie w 600 ml acetonu i dodaje równowazna ilosc acetonowego roztworu czystego jednowodnego kwa¬ su cytrynowego. Wypada bialy olej, który niemal natychmiast krzepnie. Temperatura topnienia pro¬ duktu: 112—114°C.Wydajnosc: 340 g czystego produktu (82% wy¬ dajnosci teoretycznej). PL
Claims (2)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania cytrynianu estru dwuetylo-
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pro¬ ces estryfikacji prowadzi sie korzystnie w tem¬ peraturze ponizej 70°C. 15 20 25 30 Sposób wytwarzania cytrynianu estru dwuetylo- aminoetylowego kwasu nikotynowego na drodze estryfikacji kwasu nikotynowego za pomoca /?-chlorotrójetyloaminy i przez przeprowadzanie otrzymanego estru w cytrynian, znamienny tym, ze proces estryfikacji kwasu nikotynowego pro¬ wadzi sie w srodowisku niskowrzacych rozpusz¬ czalników w obecnosci srodków wiazacych chlo¬ rowodór, zwlaszcza weglanu potasowego lub so¬ dowego nierozpuszczalnych w tym srodowisku, przy czym otrzymany surowy wolny ester wy¬ dziela sie ze srodowiska reakcji i nastepnie traktuje równowaznikowa iloscia kwasu cytry¬ nowego, korzystnie rozpuszczonego w tym sa¬ mym rozpuszczalniku, w którym prowadzono proces estryfikacji, a w koncu oczyszcza pro¬ dukt przez krystalizacje w znany sposób. 25 ZG „Ruch" W-wa, sam. 1281-64 naklad 266 ogz. PL
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL48662B1 true PL48662B1 (pl) | 1964-10-15 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH03118355A (ja) | １―アミノメチル―１―シクロヘキサン酢酸の調製方法 | |
| US3733352A (en) | Preparation of d-threo-1-p-methyl-sulfonylphenyl-2-dichloro-acet-amidopropane-1,3-diol | |
| CH639369A5 (fr) | Benzamides heterocycliques substitues et leurs procedes de preparation. | |
| US1995709A (en) | Hydroxyphenylpropanolamine hydrochloride | |
| DE2127851B2 (de) | Verfahren zur gewinnung von reinem hydrochinon aus dem durch spaltung von p-diisopropylbenzoldihydroperoxid erhaltenen reaktionsgemisch | |
| IL26661A (en) | Propagation of Acid 2 - Acetic Alkylidene and their Preparation | |
| JPS5848554B2 (ja) | ニコチン酸アミドの製法 | |
| PL48662B1 (pl) | ||
| US3176029A (en) | Preparation of vitamin d3 | |
| JPH08225485A (ja) | アジピン酸を得るための方法 | |
| US3301900A (en) | Method of manufacturing acrylamide | |
| US3168535A (en) | Preparation of crystalline vitamin d3 and vitamin d3 benzoate | |
| US3478055A (en) | Production of optically active n-acylprolines and prolines | |
| US2729678A (en) | Phenyl halo-substituted salicylamide | |
| DE2521040C3 (de) | p-Iobutylhydratropasäure-(4-acetamidophenyl)-ester und Verfarhen zu dessen Herstellung | |
| US3075997A (en) | 3, 5-dihydroxy-3-fluoro-methylpentanoic acid and the delta lactone thereof | |
| US3474142A (en) | Processes for preparation of acrylamide | |
| US4418016A (en) | Method for recovering omega-amino-dodecanoic acid from crystallization mother liquors | |
| EP0152799A1 (en) | Compounds having peripheral calcium antagonist, anticonvulsive and eumetabolic activity, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US1063099A (en) | Acidylsalicylic acid ester and process of making same. | |
| US2380444A (en) | Chemical process and products | |
| US3705921A (en) | Method of preparing {62 -methyl adipic acid | |
| KR800001177B1 (ko) | 초산유도체류의 제조방법 | |
| JP3959798B2 (ja) | １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学分割方法 | |
| Kon et al. | 167. The synthesis of dicyclic α-ketones with an angular methyl group |