Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych 4-azatioksantenu o ogólnym wzorze 1, w którym Rlt R2, R3, R6 i R7 ozna¬ czaja wodór lub nizsze grupy alkilowe, a R4 i R5 oznaczaja po jednej grupie alkilowej lub razem lancuch alkilenowy, który ewentualnie moze byc przerwany przez atom tlenu lub przez atom azotu, podstawiony jedna z nizszych grup alkilowych, albo dwa z podstawników Rl9 Rz i Rs oznaczaja wodór, a trzeci razem z R4 ozna¬ cza lancuch alkilenowy, zawierajacy 2—4 atomy wegla w prostym lancuchu, przy czym R$ ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, polegajacego na tym, ze 4-azatioksanton o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, wpro¬ wadza sie w reakcje ze zwiazkiem metaloorga¬ nicznym o ogólnym wzorze 3, w którym Rx do R5 maja wyzej podane znaczenie, Me oznacza dwu-* wartosciowy metal a Hal oznacza chlor, brom lub jod, nastepnie produkt reakcji hydrolizuje sie do pochodnej 9-hydroksy-4-azatioksantenu, o ogólnym wzorze 4, w którym Rx do R7 maja wyzej podane znaczenie, która traktuje sie srodkami odciagajacymi wode i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 rozdziela sie zna¬ nym sposobem na jego formy stereoizomeryczne i(lub) przeprowadza w jego addycyjne sole z kwasami.Wedlug wynalazku korzystnie jest, gdy 4-aza¬ tioksanton poddaje sie reakcji z zwiazkiem magnezoorganicznym o ogólnym wzorze 6, w którym R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru albo grupy metylowe, a Rio i Ru oznaczaja badz to po jednej grupie metylowej, badz Jez razem ozna¬ czaja lancuch alkilenowy zawierajacy najwyzej 5 atomów wegla w lancuchu prostym, którymoze ewentualnie byc przerwany przez atom tlenu lub a^pAi azotu podstawiony reszta mety¬ lowa, lub |e$Kx oznacza grupe metylowa, a Rio wraz z R8 oznaczaja grupe etylenowa albo pro¬ pylenowa, lub Rft razem z R9 oznaczaja grupe propylenowa lub n-butylenowa, przy . czym kazdorazowo drugi z podstawników R8 i'R9 ozna¬ cza wodór, a produkt reakcji hydrolizuje sie do pochodnej 9-hydroksy-4-azatioksantenu o ogól¬ nym wzorze 7, w którym R8, R9, R10 i Rn maja wyzej podane znaczenie, która nastepnie traktu¬ je sie srodkami odszczepiajacymi wode, po czym otrzymany zwiazek ewentualnie rozdziela sie / w znany w zasadzie sposób na jego formy ste- reoizomeryczne i(lub) przeprowadza w jego sole addycyjne z kwasami.Przeprowadzenie sposobu odbywa sie naste¬ pujaco: Do wiórków magnezowych pokrytych eterem lub czterohydrofuranem dodaje sie roztwór za¬ sadowo podstawionej pochodnej chlorowcoalki- lu w eterze lub czterohydrofuranie.Zgodnie z wynalazkiem jako zasadowo pod¬ stawione pochodne chlorowcoalkili odpowiednie sa takie zwiazki, w których odstep pomiedzy grupa aminowa i atomem chlorowca wynosi trzy atomy wegla, na przyklad chlorek dwume- tyloaminopropylu, chlorek 3-dwumetyloamino- butylu, chlorek dwumetyloaminopropylu, bro¬ mek dwuetyloaminopropylu, y-chloropropylo- piperydyna, y-jodopropylopiperydyna, y-chloro- propylopirolidyna, ^-bromopropylopirolidyna, l-(y-chloropropylo)-4-metylopiperazyna, y-chlo- ropropylomorfolina, chlorek 2-metylo-3-pipery- dynopropylu, l-metylo-4-chloropiperydyna, chlo¬ rek 1-metylopiperydylo-(3)-metylu, chlorek l-metylopirolidylo-(3)-metylu, chlorek 1-metylo- piperydylo-(2)-etylu lub chlorek 1-metylopiro- lidylo-(2)-etylu.Utworzenie zwiazku Grignarda ulatwia doda¬ tek malych ilosci bromku etylenu, bromku etylu lub jodku metylu oraz sladów jodu. Mieszani¬ ne reakcyjna w celu zakonczenia reakcji ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna.Zamiast wiórków magnezowych mozna rów¬ niez stosowac stop miedzi z magnezem (wedlug Gilmana).Do tak otrzymanego roztworu Grignarda do¬ daje sie nastepnie pochodna 4-azatioksantonu o wzorze 2 i mieszanine miesza jeszcze przez pewien czas lub ogrzewa. Nastepnie mieszanine reakcyjna hycjrolizuje sie na zimno wodnym roztworem chlorku amonowego i ekstrahuje nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem or¬ ganicznym, korzystnie chloroformem, chlorkiem metylenu lub eterem dwuetylowym. Otrzyma¬ na jako produkt posredni pochodna 4-aza-9-hy- droksytioksantenu oczyszcza sie w razie po¬ trzeby przez krystalizacje i przeprowadza w od¬ powiednie sole za pomoca kwasów organicznych lub nieorganicznych lub tez bezposrednio prze¬ rabia -dalej.Odszczepienie wody zachodzi korzystnie przez ogrzewanie z silnymi kwasami, takimi jak na przyklad kwas solny lub siarkowy. Uda¬ je sie to równiez z innymi srodkami odszczepia¬ jacymi wode, takimi jak na przyklad bezwod¬ nik octowy, tlenochlorek fosforu, chlorek tiony- lu lub chlorek cynku. Produkt koncowy wydzie¬ la sie znanymi metodami i oczyszcza oraz ewen¬ tualnie rozdziela na formy stereoizomeryczne i(lub) ewentualnie przeprowadza w addycyjne sole z kwasami.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne 4-aizatioksantenu sa w tempsraturze po¬ kojowej oleiste lub krystaliczne. Sa one zasa¬ dowymi zwiazkami, które z kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi daja krystaliczne sole, trwale w temperaturze pokojowej, które w razie potrzeby moga byc rozdzielone na ich postacie stereoizomeryczne.Nowe pochodne 4-azatioksantenu otrzymywa¬ ne zgodnie z wynalazkiem odpowiednie sa ze wzgledu na swe wybitne wlasciwosci farmako- dynamiczne do stosowania jako srodki leczni¬ cze, wykazujac róznorodne dzialanie na uklad nerwowy. Stwierdzone zostalo ich dzialanie ha¬ mujace wobec histaminy, potegujace narkoze, adrenolityczne, uspokajajace, przeciwgoraczko¬ we i hipotermiczne, przy czym dzialania te zmieniaja sie w zaleznosci od stosowanych pod¬ stawników lub budowy zasadowych bocznych lancuchów. Dlatego powinny one znalezc zasto¬ sowanie terapeutyczne. Prócz tego sluza rów¬ niez jako produkty przejsciowe przy otrzymy¬ waniu leków.Stosowane jako materialy wyjsciowe pochod¬ ne 4-azatioksantonu o wzorze 2, w którym R6 i(lub) R7 oznaczaja nizsze grupy alkilowe, sa no¬ wymi zwiazkami i otrzymuje sie je w naste¬ pujacy sposób: 5-cyjano-6-chlorowcopirydyne, podstawiona w polozeniu 2- i(lub) 4 przez niz¬ sze grupy alkilowe, w której chlorowiec ozna¬ cza chlor lub brom, kondensuje sie w podwyz¬ szonej temperaturze z tiofenolanem metalu al¬ kalicznego, a otrzymana pochodna 5-cyjano-6- -fenylomerkaptopirydyny, o ogólnym wzorze 5 hydrolizuje sie do pochodnej 5-karboksylowej, a nastepnie poddaje cyklizacji. — 2 —W nizej podanych przykladach, które Wyjas¬ niaja przeprowadzenie wynalazku, nie ograni¬ czajac jego zakresu, temperatury podane sa w stopniach Celsjusza; sa one skorygowane. , Przyklad I. a) 9-(3'-dwumetyloaminopropylo)- -4-azatioksantohydroL 2,5 g aktywowanego stopu miedzi z magnezem (87% Mg, 13% Cu, wedlug Gilmana) pokrywa sie 15 ml czterohydrofuranu i dodaje 0,3 ml bromku etylenu. Gdy reakcja przebiega inten¬ sywnie wkrapla sie roztwór 11,3 g chlorku dwu- metyloaminopropylu w 20 ml eteru i ogrzewa sie 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie do ochlodzonej do temperatury 30° mieszaniny dodaje sie porcjami ogólem 5 g 4-azatioksantonu (temperatura topnienia 234°); po czym jeszcze 10 ml czterohydrofuranu. W celu zakonczenia reakcji calosc ogrzewa sie jeszcze w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna; Ochlodzona mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie nastepnie do 250 ml 10%-owego roztworu chlorku amonowego. Nie¬ rozpuszczalne pozostalosci metaliczne odsacza sie i przesacz wytrzasa z chloroformem. Po wy¬ suszeniu wyciagu chloroformowego nad wegla¬ nem potasowym odparowuje sie rozpuszczalnik w prózni i pozostalosc rozciera z eterem nafto¬ wym, przy czym wydzielaja sie krysztaly zawie¬ rajace wewnatrz czesci maziste. Rozpuszczalnik dekantuje sie, a krysztaly przekrystalizowuje z acetonu i octanu etylenu. 9-(3'-dwumetylo- aminopropylo)-4-azatioksantohydrol topnieje w temperaturze 128—129°. b) 9-(3'-dwumetyloaminopropylideno)-4-aza- tioksanten. 45 g otrzymanego 9-(3'-dwumetyloaminopropy- lo-4-azatioksantohydrolu ogrzewa sie w 45 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w wodzie, wodny roztwór alkalizuje lugiem sodowym i wytrzasa z chloroformem. Po wysuszeniu wyciagu chloroformowego nad we¬ glanem potasowym i odparowaniu rozpuszczal¬ nika pozostalosc roztwarza sie w heksanie. Nie¬ rozpuszczalne klaczki odsacza sie i roztwór po¬ nownie odparowuje. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w metanolu, roztwór doprowadza do wartosci pH 5,8 za pomoca bromowodoru i od¬ parowuje w prózni. Krystaliczna w wiekszej czesci pozostalosc przekrystalizowuje sie w eta¬ nolu, przy czym izomer A 9-(3'-dwumetyloami- nopropylideno)-4-azatioksantenu wydziela sie w postaci bromowodorku,- Po krystalizacji z eta¬ nolu zwiazek ten topnieje w temperaturze 223—225*.Izomer B 9-(3,-dwumetyloaminopropylideno)- -4-azatioksantenu wyodrebnia sie nastepujaco: otrzymany po wydzieleniu izomeru A metano¬ lowy lug macierzysty odparowuje sie. Pozosta¬ losc wytrzasa sie nastepnie z chloroformem i rozcienczonym lugiem sodowym, faze chlo¬ roformowa suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostaly olej rozpuszcza sie w etanolu i dodaje obliczona ilosc kwasu fu- marowego. Po dodaniu eteru krystalizuje izo¬ mer B 9-(3,-dwumetyloaminopropylideno)-4-aza- tioksantenu w postaci kwasnego fumaranu. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z izopropa- nolu sól topnieje w temperaturze 151—153° (rozklad).Przyklad II. a) 9-[l'-metylopiperydylo-(4,)]-4- -azatioksantohydrol. 3 g aktywowanego stopu miedzi i magnezu (87% Mg, 13% Cu, wedlug Gilmana) pokrywa sie warstwa z 15 ml czterohydrofuranu i dodaje 0,4 ml bromku etylenu. Gdy reakcja przebiega intensywnie wkrapla sie roztwór 15 g 1-metylo- 4-chloropiperydyny w 30 ml czterohydrofuranu, po czym ogrzewa w ciagu 2 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna. Nastepnie dodaje sie porcjami do ochlodzonej do 40° mieszaniny 8 g 4-azatioksan¬ tonu (temperatura topnienia 234°). W celu cal¬ kowitego zakonczenia reakcji ogrzewa sie jesz¬ cze w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna.Ochlodzona mieszanine reakcyjna wlewa sie na¬ stepnie do 300 ml roztworu chlorku amonowego.Metaliczne pozostalosci odsacza sie i przesacz wytrzasa z chloroformem. Po wysuszeniu wy¬ ciagu chloroformowego nad weglanem potaso¬ wym rozpuszczalnik odparowuje sie, a oleista pozostalosc ogrzewa do wrzenia z eterem. Po dekantacji z nad zywic roztwór traktuje sie we1 glem pochodzenia zwierzecego. Z przesaczu, po ochlodzeniu, wydzielaja sie bardzo powoli krysztaly zmieszane z duza iloscia mazistych czesci, które poddaje sie dwukrotnej krystali¬ zacji z acetonu. 9-[l,-metyIopiperydylo-(4')]-4- -azatioksantohydrol topnieje w temperaturze 174^175*. b) 9-[r-metylopiperydylideno-(4')] -4-azatiok- santen. 4,5 g otrzymanego 9-[r-metylopiperydylo-(4']- -4-azatioksantohydrolu ogrzewa sie w 45 ml 85%-owego kwasu siarkowego w ciagu 25 minut w temperaturze 140°. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna wylewa sie do wody z lodem, raztwós — *^-alkfflizirje *wodorotlenkiem potasowym i al¬ kaliczny wodny roztwór ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu wyciagu w chlorku metylenu nad weglanem potasowym odparowu¬ je sie rozpuszczalnik i pozostaly 9-[r-metylopi- perydylideno-(4,)]-azatipksanten przekrystalizo¬ wuje dwukrotnie z acetonu. Temperatura top¬ nienia 166—167°.Przyklad III. 3-metylo-9-(3'-dwumetylo- aminopropylo)-4-azatioksantohydrol. 6 g aktywowanego stopu miedzi i magnezu (87% Mg, 13% Cu, wedlug Gilmana) pokrywa sie 20 ml eteru i 20 ml czterohydrofuranu i do¬ daje 0,5 ml bromku etylenu. Gdy reakcja prze¬ biega intensywnie, skrapla sie roztwór 27 g chlorku dwumetyloaminopropylu w 30 ml eteru w ciagu 20 minut i w dalszym ciagu ogrzewa 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie do ochlodzonej do temperatury 30° mieszaniny do¬ daje sie porcjami ogólem 12 g 3-metylo-4-aza- tioksantonu (temperatura topnienia 150—151°).W celu calkowitego zakonczenia reakcji ogrze¬ wa sie calosc jeszcze w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Ochlodzona mieszanine prze¬ lewa sie nastepnie do 600 ml 10%-owego roz¬ tworu chlorku amonowego. Nierozpuszczalne po¬ zostalosci metaliczne i przesacz ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem. Po wysuszeniu po¬ laczonych wyciagów chloroformowych nad we¬ glanem potasowym, odparowuje sie rozpuszczal¬ nik,- pozostalosc ogrzewa do wrzenia z heksa¬ nem, roztwór dekantuje z nad nierozpuszczal¬ nych zywic i traktuje weglem zwierzecym. Po- ochlodzeniu przesaczu krystalizuje 3-metylo-9- -^'-dwumetyloaminopropylo)- 4-azatioksantohy- drol, który po krystalizacji z acetonu topnieje w temperaturze 145—146,5°. b) 3-metylo-9-(3'-dwumetyloaminopropylide- no)-4-azatioksanten. 11 g 3-metylo-9-(3,-dwumetyloaminopropylo)- ^-4-azatioksantohydrolu w 100 ml stezonego kwa¬ su solnego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór odparo¬ wuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w wo¬ dzie, alkalizuje lugiem sodowym i roztwór eks¬ trahuje trzy razy chloroformem. Po wysuszeniu polaczonych wyciagów chloroformowych nad weglanem potasowym i odparowaniu rozpusz¬ czalnika pozostalosc rozpuszcza sie w heksanie.Przesaczony roztwór odparowuje sie ponownie, pozostaly olej rozpuszcza w etanolu, roztwór do¬ prowadza do wartosci pH 5,8 za pomoca bromo- wodoru i odparowuje w . prózni do suchosci.Z mieszaniny izopropanoi/eter krystalizuje izo¬ mer A 3-metylo-9- (S^dwumetyloaminopropyli- deno)-4-azatioksantenu w postaci bromowodor- ku. Sól przekrystalizowuje sie dwukrotnie z eta¬ nolu. Temperatura topnienia 188—189°.Izomer B 3-metylo-9-(3'-dwumetyIoaminopro- pylideno)-4-azatioksantenu wydziela sie naste¬ pujaco: pozostaly po oddzieleniu izomeru A izo- propanolowo-eterowy lug macierzysty odparo¬ wuje sie. Pozostalosc wytrzasa sie z chlorofor¬ mem i rozcienczonym lugiem sodowym, faze chloroformowa suszy sie nad weglanem potaso¬ wym i odparowuje. Pozostaly olej rozpuszcza sie w czterokrotnej ilosci etanolu, dodaje obli¬ czona ilosc kwasu fumarowego i tak dlugo ogrzewa az calosc rozpusci sie. Po oziebieniu krystalizuje izomer B 3-metylo-9-(3,-dwumety- loaminopropylideno)-4-azatioksantenu w postaci kwasnego fumaranu. Sól przekrystalizowuje sie trzy razy z etanolu. Temperatura topnienia 183—185°.Stosowany jako material wyjsciowy 3-mety- lo-4-azatioksanton otrzymuje sie nastepujaco: 76,2 g 2-metylo-5-cyjano-6-pirydyny i 72 g su¬ chego fenolanu sodowego ogrzewa sie w 600 ml dioksanu w ciagu 20 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Z ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej wytra¬ cone sole oddziela sie przez saczenie i przesacz odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje. Pozostalosc, 2-metylo-5-cyja- no-fenylomerkaptopirydyne przekrystalizowuje sie nastepnie z metanolu. Temperatura topnie¬ nia otrzymanego zwiazku wynosi 80—81°. 90 g otrzymanego zwiazku ogrzewa sie w 800 ml wodnego roztworu stezonego kwasu siar¬ kowego (1:1) w ciagu 16 godzin w temperaturze 140°. Nastepnie mieszanine wlewa sie do wody z lodem i doprowadza do wartosci pH 4 za po¬ moca lugu sodowego, przy czym wydziela sie 2-metylo- 5-karboksy-6- fenylomerkaptopirydy- na. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 180— 181°. 25 g 2-metylo-5-karboksy-6-fenylomerkaptopi- rydyny ogrzewa sie z 200 g kwasu fosforowego w ciagu 1 godziny do temperatury 120°, a na¬ stepnie w ciagu 15 minut do temperatury 150°.Do ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie dobrze mieszajac 800 ml wody z lodem. Wy¬ tracona substancje odsacza sie, przeprowadza w zawiesine w 1-n lugu sodowym, ponownie sa¬ czy, przemywa dobrze woda i przekrystalizowu¬ je z metanolu. 3-metylo-4-azatioksanton topnie¬ je w temperaturze 150^151°. -4-Przyklad IV. 3-metylo-9- [r-metylopipery- dylideno-(4')] -4-azatioksanten.W podobny sposób jak opisano w przykla¬ dzie II otrzymuje sie zwiazek Grignarda z 2,7 g stopu miedzi i magnezu oraz 13,4 g 1-metylo- -4-chloropiperydyny w 40 ml czterohydrofura- nu. Do zwiazku Grignarda dodaje sie nastepnie w temperaturze okolo 30° porcjami 6 g 3-mety- lo-4-azatioksantonu (temperatura topnienia 150— 151°) i miesza w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze pokojowej. Mieszanine reakcyjna przele¬ wa sie nastepnie do 300 ml 10%-owego roztwo¬ ru chlorku amonowego, nierozpuszczalne pozo¬ stalosci metaliczne odsacza sie i przesacz eks¬ trahuje chloroformem. Po wysuszeniu wyciagu chloroformowego nad weglanem potasowym i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z eterem, odsacza zywi¬ ce i roztwór ponownie odparowuje. Zólta, lep¬ ka pozostalosc, 3-metylo-9-[r-metylopiperydylo- -(4,)]-4-azatioksantohydrol, przerabia sie bezpo¬ srednio dalej w ten sposób, ze zwiazek ogrzewa sie z 60 ml 85%-owego kwasu siarkowego w cia¬ gu 25 minut do temperatury 140°. Nastepnie wlewa sie do wody z lodem, alkalizuje stezo¬ nym amoniakiem i ekstrahuje wodny roztwór chloroformem. Po wysuszeniu wyciagu chloro¬ formowego nad weglanem potasowym odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik i krystaliczna pozosta¬ losc po zadaniu weglem zwierzecym przekrysta¬ lizowuje z etanolu. 3-metylo-9-[r-metylopipe- rydylideno- (4')]-4- azatioksanten krystalizuje w postaci bardzo cienkich igiel, o temperaturze topnienia 195—196°.Jednochlorek topnieje po krystalizacji z eta¬ nolu w temperaturze 300—303° z rozkladem.Otrzymywanie materialu wyjsciowego, 3-me- tylo-4-azatioksantenu opisano w przykladzie III.Przyklad V. a) l,3-dwumetylo-9-(3'-dwu- metyloaminopropylo)-4-azatioksantohydrol.W podobny sposób jak opisano w przykladzie III otrzymuje sie zwiazek Grignarda z 5 g stopu miedzi i magnezu oraz 22,5 g chlorku dwumety- loaminopropylu w 40 ml eteru i 20 ml cztero- hydrofuranu. Do ochlodzonej do temperatury 40° mieszaniny reakcyjnej dodaje sie porcjami ogó¬ lem 10 g l,3-dwumetylo-4-azatioksantonu (tem¬ peratura topnienia 147—148°) i ogrzewa w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Ochlodzony roztwór wlewa sie nastepnie do 500 ml 10%-o¬ wego roztworu chlorku amonowego. Nierozpusz¬ czalne pozostalosci metaliczne odsacza sie i roz¬ twór ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu wyciagu chloroformowego nad weglanem pota¬ sowym roztwór odparowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu. 1,3-dwumetylo- -9-(3'-dwumetyloaminopropylo)- 4-azatioksanto- hydrol topnieje w temperaturze 121—122,5°. b) 1,3-dwumetylo-9-(3'-dwumetyloaminopropy- lideno)-4-azatioksanten. 11,8 g l,3-dwumetylo-9- (3'-dwumetyloamino- propylo)-4-azatioksantohydrolu ogrzewa sie z 100 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparo¬ wuje sie roztwór w prózni, pozostalosc rozpusz¬ cza w wodzie, alkalizuje lugiem potasowym i wytrzasa trzy razy z eterem. Po wysuszeniu polaczonych wyciagów eterowych nad wegla¬ nem potasowym i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu, roztwór doprowadza do wartosci pH 5,5 za pomoca bro- mowodoru i odparowuje w prózni do suchosci.Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z 25 ml eta¬ nolu, przy czym krystalizuje izomer A bromo- wodorku l,3-dwumetylo-9- (3'-dwumetyloamino- propylideno) -4-azatioksantenu, który topnieje po przekrystalizowaniu z etanolu w temperatu¬ rze 240—243° (rozklad).Izomer B otrzymuje sie nastepujaco: po sil¬ nym zageszczeniu etanolowego lugu macierzy¬ stego krystalizuje wpierw mieszanina izomerów A i B. Odsacza sie ja i traktuje przesacz eterem, przy czym krystalizuje izomer B bromówodorku l,3-dwumetylo-9- (3'-dwumetyloaminopropylide- no)-4-azatioksantenu, który przekrystalizowuje sie z acetonu, a nastepnie z mieszaniny eta¬ nol/eter. Temperatura topnienia 208—212° (roz¬ klad).Stosowany jako material wyjsciowy 1,3-dwu- metylo-4-azatioksanton otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób: a) 59 g 2,4-dwumetylo-5-cyjano-6-chloropiry- dyny i 43,5 g suchego tiofenolanu sodowego ogrzewa sie w 300 ml dioksanu w ciagu 15 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Otrzymany osad odsacza sie i przesacz odparowuje w prózni.Nastepnie roztwarza sie pozostalosc po pdparo- waniu w chlorku metylenu, suszy przemyty wo¬ da roztwór nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z me¬ tanolu, przy czym otrzymuje sie 2,4-dwumetylo- -5-cyjano-6-fenylomerkaptopirydyne o tempe¬ raturze topnienia 90—91°. b) 54 g 2,4-dwumetylo-5-cyjano-6-fenylómer- kaptopirydyny ogrzewa sie z 500 ml stezonego wodnego roztworu kwasu siarkowego (1:1) w ciagu 15 godzin w temperaturze 140°. Nastepnie — 5 —wkrapla sie/ do roztworu w temperaturze 5° w ciagu 30 minut roztwór 28 g azotynu sodowego w 28 ml wody, po czym pozostawia w tempera¬ turze pokojowej, potem ogrzewa w ciagu 1 go¬ dziny do temperatury 55° i utrzymuje roztwór w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. W dal¬ szym ciagu ochlodzony roztwór rozciencza sie 2000 ml wody z lodem i doprowadza amonia¬ kiem do wartosci pH 4. Wytracona 2,4-dwume- tylo- 5-karboksy- 6-fenylomerkaptopirydyne od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z metanolu. Tem¬ peratura topnienia 193—195°. c) 52 g 2,4-dwumetylo- 5-karboksy- 6-fenylo- merkaptopirydyny ogrzewa sie z 250 g kwasu fosforowego w ciagu 1 godziny w temperaturze 120°, a nastepnie w ciagu 15 minut w tempera¬ turze 150°. Mieszanine miesza sie nastepnie z 2000 ml wody. Po ochlodzeniu odsacza sie wy¬ tracona substancje, sporzadza zawiesine w roz¬ cienczonym lugu sodowym, ponownie saczy i su¬ szy. l,3-dwumetylo-4-azatioksanton topnieje po krystalizacji z etanolu w temperaturze 147—148°.Przyklad VI. a) ljS-dwumetylo^-IT-me- tylopiperydylo-(4,)]-4-azatioksantohydrol.Do roztworu Grignarda wytworzonego z 3 g stopu miedzi i magnezu, 15 g l-metylo-4-chloro- piperydyny w 35 ml czterohydrofuranu (otrzy¬ manego jak w przykladzie II) dodaje sie w tem¬ peraturze 40° porcjami, ogólem 8 g 1,3-dwume- tylo-4-azatioksantonu (temperatura topnienia 147—148°), po czym ogrzewa 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Ochlodzony roztwór wlewa sie nastepnie do 300 ml 10%-owego roztworu chlorku amonowego. Nierozpuszczalne pozosta¬ losci metaliczne odsacza sie i przesacz wytrzasa z chloroformem. Po wysuszeniu wyciagu chlo¬ roformowego nad siarczanem magnezu odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik i surowy 1,3-dwumety- lo- 9-[10-metylopiperydylo- (4')]-4-azatioksanto- hydrol krystalizuje z acetonem. Czysty zwiazek topnieje w temperaturze 204—206°. b) 1,3-dwumetylo- 9-[l'-metylopiperydylideno- -(4')]-4,-azatioksanten. 6 g 1,3-dwumetylo- 9-[l'-metylopiperydylo- -(4')]-4-azatioksantohydrol ogrzewa sie z mie¬ szanina 12 ml wody i 36 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 45 minut w temperaturze 140°. W dalszym ciagu wlewa sie do wody z lo¬ dem, alkalizuje amoniakiem i odsacza wytraco¬ ny 1,3-dwumetylo- 9-[l'-metylopiperydylideno- -(4,)]-4-azatioksanten. Zwiazek suszy sie i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Temperatura top¬ nienia 212—213°.Jednochlorowodorek topnieje po krystalizacji z mieszaniny etanol/eter lub z izopropanolu w temperaturze 287—289° (rozklad).Otrzymywanie stosowanego jako material wyjsciowy l,3-dwumetylo-4-azatioksantonu opi¬ sano w przykladzie V.Przyklad VII. a) 9-(3'-piperydynopropylo)- -4-azatioksantohydrol. 1,82 g aktywowanych jodem wiórków magne¬ zowych pokrywa sie 5 ml czterohydrofuranu i dodaje sie 0,2 ml bromku etylenu. Gdy re¬ akcja juz przebiega intensywnie, wkrapla sie roztwór 13 g y-chloropropylopiperydyny w 20 ml czterowodorofuranu i ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie ochlodzonej do temperatury 30—40° miesza¬ niny reakcyjnej porcjami ogólem 10,65 g 4-aza¬ tioksantonu (temperatura topnienia 234°), a na¬ stepnie jeszcze 15 ml czterohydrofuranu. W celu calkowitego ukonczenia reakcji calosc ogrzewa sie jeszcze 1 godzine pod chlodnica zwrotna.Ochlodzona mieszanine reakcyjna miesza sie na¬ stepnie z 150 ml 10%-owego roztworu chlorku amonowego i wytrzasa z chlorkiem metylenu.Po wysuszeniu wyciagu w chlorku metylenu nad weglanem potasowym odparowuje sie roz¬ puszczalnik i pozostalosc, 9-(3'-piperydynopro- pylo)-4-azatioksantohydrol przekrystalizowuje sie z acetonu. Temperatura topnienia 142—144°. b) 9-(3,-piperydynopropylideno)-4-azatioksan- tein. 10 g otrzymanego zwiazku ogrzewa sie w 100 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w wodzie. Roztwór wodny alkalizuje sie i wy¬ trzasa z eterem. Po wysuszeniu wyciagu etero¬ wego nad weglanem potasowym i odparowaniu rozpuszczalnika pozostaly olej rozpuszcza sie w etanolu i dodaje obliczona ilosc kwasu solne¬ go dla przeprowadzenia w jednochlorowodorek.Nastepnie odparowuje sie calosc w prózni i roz¬ puszcza pozostalosc w goracym acetonie, przy czym po ochlodzeniu roztworu krystalizuje chlo¬ rowodorek 9-(3'-piperydynopropylideno)-4-aza- tioksantenu. Temperatura topnienia 219—221° (rozklad) z izopropanolu.Przyklad VIII. a) 9-(3'-pirolidynopropylo- -4-azatioksantohydrol.W podobny sposób jak opisano w przykladzie VII a), otrzymuje sie zadany produkt z y-chlor0- propylopirolidyny i 4-azatioksantonu za pomoca reakcji Grignarda i nastepujaca po nim hydro- — 6 —lize. Temperatura topnienia 113—115° po prze- krystalizowaniu z acetonu. b) 9-(3,-pirolidynopropylideno)- 4-azatioksan- ten. Postepuje sie w podobny sposób jak opisa¬ no w przykladzie VII b), ogrzewajac 9-(3'-piroli- dynopropylo)-4-azatioksantohydrol z stezonym kwasem solnym.Chlorowodorek 9-(3'-pirolidynopropylideno)- -4-azatioksantenu topnieje po przekrystalizowa¬ niu z izopropanolu w temperaturze 228° (roz¬ klad).Przyklad IX a) 9-[3'-(4"-metylopiperazy- no)-propylo]-4-azatioksantohydrol.W podobny sposób jak to opisano w przykla¬ dzie VII a), otrzymuje sie z 1-(y-chloropropylo)- -4-metylopiperazyny i 4-azatioksantonu za po¬ moca reakcji Grignarda i nastepujaca po nim hydrolize 9-[3'-(4"-metylopiperazyno)-propylo]- -4-azatioksantohydrol jako brunatno zabarwio¬ ny olej. W celu oczyszczenia olej ten przesacza sie przez kolumne z tlenkiem glinu, przy czym wydziela sie nieco zywic. Otrzymana jasnobru- natna, lepka zasade rozpuszcza sie w etanolu i do roztworu dodaje obliczona ilosc kwasu fu- marowego w roztworze etanolowym, przy czym natychmiast krystalizuje kwasny fumaran 9-[3'-(4"- metylopiperazyno)-propyla]- 4-azatio- ksantohydrolu, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 178—180° (rozklad). b) 9-[3'-(4"-metylopiperazyno)- propylideno]- -4-azatoksanten. 15 g otrzymanego kwasnego fumaranu ogrze¬ wa sie z 100 ml lodowatego kwasu octowego i 100 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna i postepuje dalej jak opisano w przykladzie VII b). Dwuchloro- wodorek topnieje po przekrystalizowaniu z 95Vo-owego etanolu w temperaturze 244—247° (rozklad).Przyklad X a) 9-(3'-morfolinopropylo)- -4-azatioksantohydrol.W podobny sposób jak opisano w przykladzie VII a) otrzymuje sie zadany produkt z y-chloro- propylomorfoliny i 4-azatioksantonu za pomoca reakcji Grignarda i nastepujaca po nim hydro¬ lize. Temperatura topnienia 141—142° po prze¬ krystalizowaniu z acetonu. b) 9-(3,-morfolinopropylideno)-4-azatioksanten.Postepuje sie w podobny sposób jak opisano w przykladzie VII b), ogrzewajac 9-(3'-morfolino- propylo)-4-azatioksantohydrol z stezonym kwa¬ sem solnym. Chlorowodorek izomerycznej mie¬ szaniny cis-trans 5-(3,-morfolinopropylldeno)-4- -azatioksantenu topnieje po przekrystalizowa¬ niu z etanolu w temperaturze okolo 160—180° (rozklad).Przyklad XI a) 9-[[l,-metylopiperydylo- -(3')]-metylo]-4-azatioksantohydrol. 2,43 g aktywowanych jodem wiórków magne¬ zowych pokrywa sie warstwa z 5 ml czterohy- drofuranu i dodaje 0,3 ml bromku etylenu. Sko¬ ro reakcja przebiega juz intensywnie, wkrapla sie roztwór 16,2 g chlorku 1-metylopiperydylo- -(3)-metylu w 30 ml bezwodnego czterohydrofu- ranu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, az do rozpuszczenia magnezu (1—2 godzin). Nastepnie calosc ochladza sie, dodaje w temperaturze 10— 20° 10,65 g 4-azatioksantonu i miesza jeszcze w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie mieszanine wprowadza sie do 300 ml 10°/o-owego roztworu chlorku amonowego, wy¬ trzasa z chlorkiem metylenu, wyciag suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc 9-[[l' - metylppiperydylo- (3')]-metylo]-4-azaitio- ksantohydrol przekrystalizowuje sie z etanolu.Temperatura topnienia 201—202°. b) 9-[[r-metylopiperydylo- (ioi-metylenol-4- -azatioksanten.Do roztworu 10 g 9-[[^-metylopiperydylo-{3,)]- -metylo]-4-azatioksantohydrolu w 100 ml lodo¬ watego kwasu octowego dodaje sie 40 ml stezo¬ nego kwasu solnego i ogrzewa w ciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie calosc odpa¬ rowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w etanolu i do roztworu dodaje sie obliczona ilosc kwasu fumarowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie krótko az do rozpuszczenia kwasu fumarowego i ochladza, przy czym natychmiast krystalizuja obojetne fumarany (mieszanina izo¬ merów cis-trans). Temperatura topnienia 231— 232° (rozklad) po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu.Przyklad XII a) 9-[[l'-metyloipirolidylo- -<3,)]-metylo]-4-azatioksantohydrol.Zwiazek ten otrzymuje sie z chlorku 1-mety- lopirolidylo-(3)-metylu i 4-azatioksantonu w po¬ dobny sposób jak to opisano w przykladzie XI a).Temperatura topnienia 177—178° po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru na¬ ftowego (2:1). b) 9- [[r-metylopirolidylo - (3')]- metyleno] -4- -azatioksanten.Zwiazek otrzymuje sie z 9-[[l,-metylopirolidy- l,o-(3,)]-metylo]-4-azatioksanitohydrolu w podob-ny sposób jak opisano w przykladzie Xl b). Mie¬ szanina izomerów cis-trans kwasnych szczawia¬ nów topnteje po krystalizacji z mieszaniny me¬ tanolu i 15% wody w temperaturze 217—219° (rozklad).Przyklad XIII a) 9-[[l,-metylopiperydylo- -(2,)]-etylo]-4-azatioksantohydrol.Zwiazek otrzymuje sie z chlorku 1-metylopi- perydylo-(2)-etylu i 4-azatioksantonu w podob¬ ny sposób jak opisano w przykladzie XI a).Zwiazek jest lepkim olejem i moze byc dalej przerabiany bez dalszego oczyszczania. b) 9-IIT-metylopiperydylo -(2')]-etylideno]-4- -azatioksanten.Zwiazek otrzymuje sie z 9-[[lametylopiipefy- dylo-<2,)]-etylol-4-azatioksantohydrolu w podo¬ bny sposób jak opisano w przykladzie XI b).Surowa mieszanine izomerów rozpuszcza sie na¬ stepnie w metanolu i dodaje obliczona dla jed- nobromowodorku ilosc bromowodoru. Nastepnie calosc odparowuje sie w prózni i krystalizuje pozostalosc z metanolu, przy czym wykrystali- zowuje bromowodorek izomeru A. Po dwukrot¬ nym przekrystalizowaniu z metanolu zwiazek ten topnieje w temperaturze 227—229°.Lugi macierzyste krystalizuje sie z etanolu, przy czym otrzymuje sie mieszanine wzbogaco¬ na w bromowodorek izomeru B. Mieszanine te wytrzasa sie z rozcienczonym lugiem sodowym i chlorkiem metylenu i roztwór w chlorku me¬ tylenu po wysuszeniu nad weglanem potaso¬ wym odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i do roztworu dodaje przeliczona na obojetny fumaran ilosc kwasu fumarowego, przy czym po dodaniu eteru krystalizuja obo¬ jetne fumarany. Po kilkakrotnym przekrystali- zowaniu z mieszaniny 95% etanolu i eteru (1:1) otrzymuje sie czysty obojetny fumaran izome¬ ru B. Temperatura topnienia 161—164° (rozklad).Przyklad XIV a) 9-[[l,-metylopirolidylo- -(2')]-etylo]-4-azatioksantohydrol.Zwiazek otrzymuje sie z chlorku 1-metylopi- rolidylo-(2)-etylu i 4-azatioksantonu w podobny sposób jak to opisano w przykladzie XI a). Tem¬ peratura topnienia po przekrystalizowaniu z ace¬ tonu wynosi 140—142°. b) 9- [[r-metylopirolidylo- (2')] - etylideno]-4- -azatioksanten.Zwiazek ten otrzymuje sie z 9-[[r-metylopi¬ rolidylo-(2,)]-etylo]-4-azatioksantohydrolu w po¬ dobny sposób jak opisano w przykladzie XI b).Surowa mieszanine izomerów rozpuszcza sie na¬ stepnie w metanolu i dodaje obliczona na je- dnobromowodorek ilosc bromowodoru. Nastep¬ nie calosc odparowuje sie w prózni i krystalizu¬ je pozostalosc z metanolu, przy czym po trzy¬ krotnym przekrystalizowaniu otrzymuje sie czy¬ sty jednobromowodorek izomeru. Temperatura topnienia 205—206°.Lugi macierzyste odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje, a wytracona zasade roztwarza w chlorku mety¬ lenu. Po wysuszeniu nad weglanem potasowym i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc roz¬ puszcza sie w metanolu, a do roztworu dodaje obliczona na obojetny fumaran ilosc kwasu fu- marowego, przy czym krystalizuje obojetny fu¬ maran izomeru A. Topnieje on po kilkakrotnym przekrystalizowaniu z metanolu w temperaturze 196—197°.Przyklad XV a) 9-(2'-metylo-3'-piperydy- nopropylo)-4-azatioksantohydrol.Zwiazek ten otrzymuje sie z chlorku 2-mety- lo-3-piperydynopropylu i 4-azatioksantonu w podobny sposób jak to opisano w przykladzie XI a). Zwiazek ten jest lepkim olejem, który bez dalszego oczyszczania moze byc dalej prze¬ rabiany. b) 9-(2,-metylo-3,-piperydynopropylideno)-4- -azatioksanten.Zwiazek otrzymuje sie z 9-(2'-metylo-3'-pipe- rydynopropylo)-4-azatioksantohydrolu w podob¬ ny sposób jak to opisano w przykladzie XI b).Surowy produkt destyluje sie najpierw w rurze kulkowej^ przy czym przy 0,05 mm Hg i tempe¬ raturze lazni 200—220° przedestylowuje zólty, lepki olej. Rozpuszcza sie go w metanolu, doda¬ je obliczona na jednochlorowodorek ilosc kwasu solnego, odparowuje w prózni i pozostalosc kry¬ stalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Produkt krystalizacji przekrystalizowuje sie dwukrotnie z etanolu. Jednochlorowodorek izomeru A top¬ nieje w temperaturze 235—237°. Lugi macierzy¬ ste odparowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkalizuje, a wytracona sub¬ stancje roztwarza w chlorku metylenu. Pozosta¬ losc po wysuszeniu nad weglanem potasowym i odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza sie w etanolu, przy czym po ochlodzeniu krystalizuje izomer B 9-(2'-metylo-3,-piperydynopropylide- no)-4-azatioksantenu. Temperatura topnienia po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu wy¬ nosi 122—124°. Otrzymany chlorowodorek izo¬ meru B topnieje po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru w temperaturze 207—208°.Przyklad XVI a) 9-(3'-dwumetyloamino- butylo)-4-azatioksantohydrol. — a—Zwiazek itrzymuje sie z chlorku 3-dwumety- loaminobutslu i 4-azatioksantonu w podobny sposób jak opisano w przykladzie XI a). Tem¬ peratura topnienia po przekrystalizowaniu z ace¬ tonu wynosi 145—158°. b) 9-(3,-dwumetyloaminobutylideno)-4-azatio- ksanten. Zwiazek otrzymuje sie z 9-(3'-dwume- tyloaminobutylo)-4-azatioksantohydrolu w po¬ dobny sposób, jak to opisano w przykladzie XI b). Mieszanina izomerów cis-trans obojet¬ nym fumaranów topnieje po krystalizacji z me¬ tanolu w temperaturze 185—192°. PL