PL47299B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania nowych pochodnych tiokolchicyny o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym A oznacza grupe alkilowa, alkenyiowa lub ary- lOWa.Zgodnie z wynalazkiem nowe pochodne otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze dezacetylotiokolchicy- ne poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji po¬ chodna nasyconego ftub nienasyconego kwasu dwukarboksylowego i produkt wymiany zna¬ nymi metodami, na przyklad przez krystalizacje, oczyszcza sie i ewentualnie na drodze reakcji z wodorotlenkiem lub weglanem metalu alka¬ licznego przeprowadza w sól metalu alkalicz¬ nego.Proces prowadzi sie zasadniczo w nastepuja¬ cy sposób: dezacetylotiokolchicyne rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przyklad pirydyna, benzen lub chlorek me¬ tylenu, traktuje zdolna do reakcji pochodna kwasu dwukarboksylowego (najczesciej bez¬ wodnik) i pozostawia na 24—48 godzin w ciem¬ nosci w temperaturze 20°C. Z roztworu reakcyj¬ nego otrzymuje sie produkty przez wytracenie z chlorku metylenu na przyklad eterem lub pentanem. Otrzymuje sie krystaliczny lub bez¬ postaciowy proszek, który oczyszcza sie przez rozpuszczenie i ponowne wytracenie z odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny roz¬ puszczalników, jak na przyklad benzen-eter.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie substancji w obliczonej ilosci nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego a nastepnie liofilizacje. Substancje oznacza sie przez pomiar skrecalnosci wlasciwej i adsorpcje w podczer¬ wieni. Sprawdzenie czystosci jest mozliwe za pomoca chromatografii bibulowej.Nowe pochodne tiokolchicyny wykazuja silne i selektywne dzialanie hamujace procesy po¬ dzialu w jadrze komórkowym lub specyficznewlasciwosci hamujace mitoze. W próbach in vitro na kulturach fibroblastów hamuja one podzial komórki we wczesnym stadium metar fazy równie silnie, a czesciowo nawet silniej niz znane pochodne kolchicyny. Próby in vivo przeprowadzone na doswiadczalnych nowotwo¬ rach Ehr licha u myszy: przy dootrzewnym po¬ dawaniu substancji, podzial komórki we wczes¬ nym stadium metafazy zostaje calkowicie za¬ hamowany w przeciagu 10—40 godzin. Przy tym dlugotrwalym dzialaniu nowe zwiazki nie wykazuja cytotoksycznosci i na ogól sa malo tok¬ syczne. Z powodu tej malej toksycznosci i braku znanych dzialan ubocznych kolchicyny, jak mdlosci, wymioty i biegunka, sa one w rozmai¬ tych klasycznych zakresach stosowania kolchi¬ cyny skutecznie stosowane.Prócz tego substancje te wywieraja dziala¬ nie pobudzajace na obojetnochlonne leukocyty.Hamuja one wzrost leukocytów patologicznych (leukemia 1210). Hamuja tworzenie sie nasienia.Dalej nowe substancje wykazuja dzialanie wy¬ wolujace bóle porodowe i równoczesnie prze- ciwskurczowe.Nowe substancje moga znalezc zastosowanie w terapii, stanowia one jednak równiez pro¬ dukty przejsciowe do otrzymywania leków.Nowe substancje stosuje sie równiez do otrzy¬ mywania odmian poliploidowyeh albo przez rozpylanie wodnych roztworów lub zawiesin produktów na uprawianie gleby lub przez ob¬ róbke wstepna nasion samymi zwiazkami lub w rozpuszczalniku albo rozcienczonymi na nos¬ niku.W nastepujacych przykladach, które Wyja¬ sniaja przeprowadzenie sposobu, nie ogranicza¬ jac jednak zakresu wynalazku, podane sa wszy¬ stkie warunki temperaturowe w stopniach ? Celsjusza. Temperatury topnienia oznaczone sa w rurkach prózniowych i nie sa korygowane.Przyklad I. N-(sukcynylo)-dezacetylotio- kolchicyna 4,5 g dezacetylotiokolchicyny i 5,0 g bezwod¬ nika kwasu bursztynowego rozpuszcza sie w 50 ml pirydyny i pozostawia w ciagu 3 dni w ciemnosci w temperaturze 20°.Nastepnie roztwór reakcyjny rozciencza sie 1000 ml benzenu i ekstrahuje 0,2-n roztworem NaOH. Przemyte eterem zasadoiwe wyciagi do¬ prowadza sie za pomoca zimnego 20°/o-owego kwasu siarkowego do wartosci pH 2 i ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu. Po kilkakrotnym wytra¬ ceniu z chlorku etylenu eterem otrzymuje sie 6,27 g czystej, bezpostaciowej pochodnej. Zólty proszek, temperatura topnienia okolo 150°, [a] " = —196,5° (c = 0,83 w chloroformie).Widmo w podczerwieni wykazuje charaktery¬ styczne pasma w zakresie drgan C = 0.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie substancji w obliczonej ilosci nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego i nastepnie poddanie liofilizacji. Zólty proszek jest latwo rozpuszczalny w wodzie.Przyklad II. N-(glutarylo)-dezacetylotiokol- chicyna. 4,5 g dezacetylotiokolchicyny i 5,0 g bezwod¬ nika kwasu glutarowego rozpuszcza sie w 50 ml benzenu i 50 ml chlorku metylenu i pozostawia na 45 godzin w ciemnosci w temperaturze 20°.Roztwór reakcyjny zageszcza sie nieco w próz¬ ni i nastepnie wkrapla do pentanu. Po kilka¬ krotnym wytraceniu z chlorku metylenu penta¬ nem, substancje poddaje sie krystalizacji.Z mieszaniny benzenu i eteru otrzymuje sie zólte graniastoslupy, o temperaturze topnienia 222—222,5° [a] g = —229,5° (c = 0,87 w chlo¬ roformie). Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma w zakresie drgan C = 0.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie substancji w obliczonej ilosci nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego i nastepnie poddanie liofilizacji. Zólty proszek jest latwo rozpuszczalny w wodzie.Przyklad III. N-(maleinylo)-dezacetylotio- kolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie II otrzymuje sie z bezwodnikiem kwasu maleinowego wymie¬ niona w tytule pochodna. Zólty bezpostaciowy produkt topnieje w temperaturze okolo 185°, [a] ** = —248,5° (c = 0,815 w chloroformie).Widmo w podczerwieni wykazuje charaktery¬ styczne pasma w zakresie drgan C = 0.Sól sodowa otrzymuje sie iprzez rozpuszczenie substancji w obliczonej ilosci nasyconego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego i nastepnie poddanie liofilizacji. Zólty proszek jest latwo rozpuszczalny w wodzie.Przyklad IV. N-(fitalilo)-dezacetylotiokolchi- cyna. 4,5 g dezacetylotiokolchicyny i 5,0 g bezwod¬ nika kwasu ftalowego rozpuszcza sie W 50 ml benzenu i 50 ml chlorku metylenu i pozostawia sie na 45 godzin w ciemnosci w temperaturze 20°. Roztwór reakcyjny zageszcza sie nieco w prózni, a nastepnie wkrapla do pentanu. Po — 2kilkakrotnymi Wytraceniu z chlorku metylenu pentanem, substancje poddaje sie krystalizacji.Z mieszaniny chlorku metylenu i eteru otrzy¬ muje sie zólte krysztaly, o temperaturze top¬ nienia 184—186° la] g = —262° (c = 1,07 w chloroformie). Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma w zakresie drgan C=0. Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpusz¬ czenie substancji w obliczonej ilosci nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i podda¬ nie nastepnie liofilizacji. Zólty proszek jest la¬ two rozpuszczalny w wodzie. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiokolehicyny o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym A oznacza grupe alki¬ lowa, alikenyloiwa lub arylowa, (znamienny tym, ze dezacetylotiokolchicyne poddaje sie reakcji ze zdolna do reakcji pochodna na¬ syconego lub nienasyconego kwasu karbo- iksylowego i produkt wymiany znanymi me¬ todami, korzystnie przez krystalizacje, oczy¬ szcza sie i ewentualnie przez reakcje z wo¬ dorotlenkiem lub weglanem metalu alkalicz¬ nego przeprowadza w sól metalu alkalicz¬ nego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dezacetylotiokolchicyne poddaje sie. reakcji z bezwodnikiem kwasu ftalowego w celu wytworzenia N- (ftalilo)^dezacetylotiokolchi- cyny. Sandoz A.G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy /Do opisu patentowego nr 47299 CH,0 ¦COA — COOH SCH: ZG „Ruch" W-wa, zam. 691-63 naklad 100 egz. PL