PL46673B1 - - Google Patents

Description

puMJkawano dnia 20 marca 1963 r.POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nt 46673 KI. 12 p, 7/01 Ki. interaat. C 07 d F. Hoffmann-La Roche & Co*) Aktiengesellschaft Bazyleja, Szwajcaria Sposób wytwarzania nowych sulfonamidów szeregu pirymidynowego Patent trwa od dnia 10 lutego 1961 r.Pienwszenisittwo: 12 lutego 1960 r. dla zasta. 2, 3, 15 marca 1960 r. dla zastrz. 1, 4 i 5 (Szwajcaria) Wynalazek doityczy sposoibu wytwarzania no¬ wych sulfonamidów szeregu pirymidynowego i ich sofi.Sfrjo&óib, wedJiug wynaiazjfcu polega na tym, ze 4-cMoriowc«|»rymidya*e podteltawiona w polo¬ zeniu 6 iproez aitom chlorowca lub gruipe alko- ksylowa kondensuje sie z sola metalu alka- liicziaego isufliaililloajfttiidu lub jego podhbdna N^^cylowa, a nastepnie znajdujacy sie ewen¬ tualnie w polozeniu 6 atom chlorowca zaste¬ pie sie grujpa alBcoksylowa Jak równiez znaij- dlujajca. sie owieinltualtoie grujpe N4-acylojwa od- szczepiia sie albo tez* 4-aanino -6*alkoksypiry- midyne konidensuje sie z haloidkiem benzeno- isufcfotiowytaft, htfóry w 'polozeniu para posiada *} Wlafl&icfe! patentu o#mad»ozyl, ze twórca wynja4«*U j&st Hermann Breftschneider. podstawnik dajacy sie pirzeiprowadzic w gtVE&e anilinowa, nastte|p!nie ten podlsiiawjnik w p&&* zemiu para przeprowaldza sie w grupe amino¬ wa i oltrzytaiaina 4-^suilLfanilloamido S~atteo- ksypirymidyne ewentualnie przeprowadza w soi.Wedlug jeldnego z przebiegajacych z dobfa wy|daj'noscia sposobów wykonania "wj^iaffazlfti 4;6-d(wucMorowc(o)pirymidyne kondenisuje sie z sola metalu alikalioznegjo soilifannoamitHr lufo jeigo pochodna N4-alcyll]Oiwa do 4-suilfanilc*aftia«MI- e^chlorowcopirytmidyfiy lub do 4-[N4-acyldSul- faniloamido]- 6-<&lorowrtx^iiryimidyny, garoduHt kondehisacfli ogrzewa sie w celu zaisitaferinhia £*ciniiu chlorowca w polozeniu 6 przez $H#e aikoksytoiwa z r<)0&woteni allkó^Kriatlu i zurirfjtM- jaca sie ewenfttretote grupe N4-acylówa tiós&fSiS- pia sie, przy cz^im otrzymuje sie A-k\ni&fiii&- amido^alkotey^iryin^Jako 4,(6Kiwuohlorowcopiryirnidyny uzywa sie najczesciej 4,6-dwuchloropii3rc&udyny, jednak mozliwe jest równiez stosowanie odpowiednich zwiazków bromowych i jodowych. Jako, sól metalu attkalicznego sulfanifloaimidu lub N4-acy- losul£ani|oamidu mozna na przyklad stosowac sól sodowa. Grupa N4-acylowa jest przede wszystkim grupa acetylowa, jednak wchodza równiez w rachube na przyklad grupy formy- lowa lulb propdonyllowa.Kondensacje 4,6^wu<±lorowcopdrymidyny z suLfaniloaimidem ptrzeprowadza sie korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalni¬ ka, przede wszystkim w obecnosci bezwodnego dwumetyfloformamidu, w temperaturze 80 — 120°C. W celu zastapienia atomu chlorowca w polozeniu 6 przez grupe alkoksylowa, pro¬ dukt kondensacja ogrzewa sie w roztworze al¬ koholanu, przede wszystkimi w roztworze me¬ tylami sodowego w autoklawie w temperaturze okolo 120°C. Znajdujaca sie ewentualnie grupe N4-acylawa odszczepia sie na przyklad hydro- litycznie przez ogrzewanie do wrzenia zwiazku N4-acylowego z lugiem sodowym.Wedlug innej iostaci wynalazku jako ma¬ terial wyjsciowy stosuje sie 4-chlorowco -6- alkoksypiryimidyne, przede wszystkim 4Hchloro- 6nmeitoksy|pirymadyne i sól metalu alkalicznego sulfaniloamidu lub jego pochodna N4-acylowa, na przyklad sól sodowa sulfaniloamidu liub sól sodowa N4-acetyaosulfaniloaimidu. Do konden¬ sacji tej substancji wyjsciowej korzystne jest równiez stosowanie rozpuszczalnika lub roz¬ cienczalnika, na przyklad bezwodnego dwume- tyloformamidu i ogrzewanie do temperatury i powyzej 100°C, na przyklad okolo 150°C. Ist¬ niejaca ewentualnie w produkcie kondensacji goupe N4-acylowa odszczepia sie w sposób juz opisany. Wymieniona wyzej jako substancje wyjsciowa 4-chloro -6Hmetoksypiiyimidyne moz¬ na na przyklad otrzymac przez allkoholize me¬ tanolem jednego atomu chloru 4,6-dwuchloro- pdrymidytny.Wedlug jednego z dalszych zaslugujacych na wyróznienie sposobów przeprowadzenia pro¬ cesu wedlug wynalazku 4-aimino -6-alkoksypi- rymidyne, w szczególnosci 4-amino -6nmetok- sypiryimidyne kondesuje sie w obecnosci za¬ sadowego srodka kondensujacego z haloiid- kdem benzenosulfonowyim* który w polozeniu para posiada podstawniki dajace sie przepro¬ wadzic w grupe aminowa, na przyklad z ha- Joidkiem p-benzeiiosuQifonowyim lub haloidkiem p-acyloaminobenzenosulfonowyni, przede wszyst¬ kim z chlorkiem p-aimdnotoenzenosulfonowym i nastepnie przeksztalca sie podstawniki w po¬ lozeniu para w grupy aminowe, przy czym otrzymuje sie 4-sulfaniloaniiido -G-alkcksypdry- modyne. Jako zasadowy srodek kortdensujacy moze byc na przyklad stosowana pirydyna.Wystepujaca w polozeniu para grupa acyloami- nowa mozna zmydilic do walnej grupy amino¬ wej przez ogrzewanie do wrzenia z rozcien¬ czonym luigiem sodowym.Szczególnie odpowiednia jako substancja wyjsciowa 4-amino ^-metoksypirymidyna mo¬ ze byc na przyklad otrzymywana przez reak¬ cje 4-amino -6-dhlorowcopdrymidyny, na" przy¬ klad 4-aimino -6-jodopiryimiidyny lufo przede wszystkim 4-amlino -6K5hloropirymidyny z me- tylanem sodowym. 4-amino -6-chloro~pirymiidy- ne otrzymuje sie w prawie ilosciowej wydaj¬ nosci przez reakcje 4,6Jdwuchlorowcopirymidy- ny z cieklym amoniakiem w autoklawie, w temperaturze bliskiej pokojowej.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 4-sulfaniloamido -G-attkoksypiryimidyny odzna¬ czaja sie silnymi dzialaniem antybatoteryjnym, na przyklad, 4-suHfaniloaimido -6-metoksypiry- midyna jest wysoce aktywna przeciw zakaze¬ niem spowodowanym przez gronkowce, pneu- mokeki lulb bakterie Cola.Otrzymane produkty moga znalezc zastoso¬ wanie jako srodki lecznicze pod postacia pre¬ paratów fanmaceutycznycli, które zawieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z odpo¬ wiednim, do stosowania jelitowego lub pozaje¬ litowego organicznym lub nieorganicznym obo¬ jetnym nosnikiem, jak na przyklad woda, ze¬ latyna; cukier mleczny, skrobia, stearynian maigmezu, talk, oleje roslinne, guma, gOiikole polialkilenowe, wazelina, cholesteryna itd. Pre¬ paraty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci na przyklad tabletek, drazetek, czopi- ków, pigulek, kapsulek lub w postaci cieklej jako roztwory, za/wiesiny lufo emulsje. Mozna je sterylizowac lufo dodawac do nich substancje pomocniozCj jak srodki konserwujace, stabilizu¬ jace, Ttwilzajace lufo emiulgujiace, sole zmienia¬ jace cisnienie osmotyczne lub buforujace. Moga one równiez zawierac jeszcze inne wartoscio¬ we terapeutycznie sulbtstancje.Przyklad I. a) 4^suQifaniloamido -6-aWo- ropidymidyna. 38,8 g (2 równowazniki molowe) soli sodowej sulfaniloamidu wprowadza sie do 75 ml bez- - 2 -wodnego dwuanetyloformamadu. Nastepnie do ogrzanej do temperatury 90—95°C mieszaniny wprowadza sie czesciami mieszajac 14,8 g/liitr równowaznik molowy) 4,6-^wuchloropiry- midyny, starajac sie o to, aby temperatura nie przekroczyla 95°C. Mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia sie jeszcze w ciagu 3/4 godziny na wrzacej lazni wodnej z wykluczeniem dostepu wilgoci. Powstaje jednorodny roztwór. Nastep¬ nie dwumetyloformaimid oddestylowuje sie w prózni (12 mm) i pozostalosc uciera z 40 ml wody. Wytracajacy sie przy tym nadmiar sul- familoaimidu odsacza sie. Z przesaczu po 7a- kwaszeniu 50%-owym kwasem octowym wy¬ traca sie surowa 4nsulfani!loaimido -C-chlorcpi- rymddyne. Otrzymuje sie 25,6 g surowego pro- dmkltu (90% wydajnosci teoretycznej), liczac na 4,6-dwiucMoropirymidyne. Temperatura topnie¬ nia 205°C (z metanolu).W celu przeprowadzenia w chlorowodorek 1 g 4-sulfanttoamido -6r puszcza sie w 25 ml absolutnego metanolu i do¬ daje 10 ml metanolowego roztworu kwasu sol¬ nego. Przy dodaniu albsoilutnego eteru wytraca sie krystaliczny chlorowodorek 4-sullifainiilo- amido -6-chloropirymidyny, trudno rozpusz¬ czalny w zimnej wodzie. Chlorowodorek roz¬ puszcza sie w nadmiarze roztworu weglanu i 4nsulfam ca kwasem octowym. Temperatura topnienia 216°C (rozklad). 4-sulltariiloamido -6-ohloropi- rymidyna jest rozpuszczalna bardzo slabo w zimnej wodzie, nieco lepiej w goracej, miernie w roztworze kwasnego weglanu sodowgo, na¬ tomiast w roztworze weglanu sodowego jest latwo rozpuszczalna. to) 4-sulfaniloamido -6-metoksypirymidyna. 2,8 g 4-sulfaniloamido -6-chloropirymidyny dodaje sie do roztiworu 0,9 g sodu w 17 ml absolutnego metanolu. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie w ciagu 4 godzin w autoklawie w temperaturze 120°C ^temperatura lazni). Przy ochlodzeniu wytraca sie sól kuchenna. Metanol oddestylowuje sie w prózni, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 25 ml wody, ;przy czym calosc przechodzi do roztworu. Po zakwaszeniu 50%-owym kwasem oHowytm i przekrystalizo- waniu z acetonu otrzymuje sie 2,4 g (86% wy¬ dajnosci teoretycznej) 4-sulfanilbaimido -6-me- toksypirymidyny, o temperaturze topnienia 206°C.Przyklad II. a) 4-(N4-acetylosulfanilo- amido) -6H^oropirymidyina. 19 g (2 równowazniki molowe) soli sodowej N4-acetylosulfaniloamidu wpirowadza sie do 40 ml bezwodnego diwumetyloformamidu. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie do temperatury 95°C. W ciagu 15 minut dolewa sie malymi por¬ cjami mieszajac 6 g 4,6Hdwuchloropirymidyny (1 równowaznik molowy). Mieszanine reakcyj¬ na uitrzymuje sie w temperaturze okolo 100°C.W celu ukonczenia reakcji pozostawia sie na¬ stepnie mieszanine na 45 minut na lazni wnd- nej. Nastepnie nadmiar dwumetyloformamidu oddestylowuje sie przy 12 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody. Po kitku minu¬ tach wyltraca sie przy tym nadmiar N4-acety- losullfaniloamidu, który odsacza sie. Przesacz zakwasza sie 50%-owym kwasem octowym, wy¬ traca sie 4-(N4-acetylosutfaniloamido) -6-chlo- ropirymiidyna. Wydajnosc surowego produktu 12,4 g (94% teoretycznej), Z lugów pokrysta- licznych, do których dla odbarwienia dodaje sie nieco wegla zwierzecego, mozna przez za¬ geszczenie uzyskac dalsze 1,5 g substancji.Ogólna wydajnosc czystego produktu o tamjpe- raturze [topnienia 245 — 247° = 11,3 go od¬ powiada 86% teoretycznej. Aby uzyskac pro¬ dukt czyisty analitycznie rozpuszcza sie go w etanolu, dodaje nieco wegla zwierzecego i prze¬ sacza. Temperatura topnienia czystego anali¬ tycznie produktu 249°C. to) 4nsuilfaniloamido -6-metoksypirymidyna. 5 g 4-(N4-acetylosulljfaniloamido) -6-chlorópi- rymidyny dodaje sie do roztworu 1,76 g sodu w 35 ml bezwodnego metanolu. Mieszanine ogrzewa sie w ciajgu 5 godzin w autoklawie w tem|peraturze 120°C (temperatura lazni). Przy oohlodlzeniu wytraca sie sól kuchenna. Metanol oddestylowuje sie w prózni. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 15 mil 1 ii lugu sodowego i zmy- dlla na lazni wodnej w ciagu godziny w tem¬ peraturze 98°C. Dodaje sie nieco wegla zwierze¬ cego i przesacza. Nastepnie zakwasza sie 50%^owym kwasem octowym. Otrzymuje sie 3,94 g (92% wydajnosci teoretycznej) 4-sulfa¬ niloamido -6nmetokisypirymiidyny, o temperatu¬ rze topnienia 206—207°C.Przyklad III. 4-sulfanilbamido -6-meto¬ ksypirymidyna. 0,6 g 4ncihjloiro -6Hmetoksypirymidyny miesza sie z 1,95 g soli sodowej N^ac^yiosulfamloami- du (2 równowazniki molowe) i 8 ml suchego dwumetylbfomiamidu i ogrzewa na lazni ole¬ jowej w ciagu 3 godzin w temperaturze 150°C.Dwumetyloformamid oddestylowuje sie nastep- - 3 -nie w prózni i pozostalosc rozpuszcza w 7 ml wody. Wytracajacy sie, wprowadzony w nad¬ miarze acelyflosutfamloajniid odsacza sie. Przy zakwaszeniu 50%-owyim kwasem octowym wy¬ traca sie 4-(N4-acetylosuilfaniJoaim'ido) -6^metok- sypirymidyna która odsacza sie, przemywa ma¬ la iloscia wody i t przekryistalizowuje z metano¬ lu. Temperatura topnienia 231—232°C; wydaj¬ nosc 0,7 g (52% teoretycznej). Produkt ten zmy- dla sie za pomoca 1 n lugu sodowego do 4-sul- faniloamido -6- Stosowana jako substancja wyjsciowa 4-chlo- ro ^-metoksypirymidytna moze byc otrzymy¬ wana w nasitepujacy sposób: 3,2 g 4,6Hdwuchloropiryirniidyny rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego metanolu. Do tego roatworu przy ochladzaniu lodem wkrapia sie w ciagu 20 rndnuit roztwór metylanu (0,5 g so¬ du w 30 ml absolutnego metanolu). Po trzech godzinach stania roztwór wykazuje reakcje obo¬ jetna. Po oddestylowaniu metanolu w prózni poaoetalosc rozpuszcza sie w eterze, naftowym (temperatwra wrzenia 60—70°C) 4 przesacza.Pozostaje 1,27 g chlorku sodowego. W dalszymi ciagu oddestyilowuije sie eter naftowy, po czym pozostalosc destyluje w prózni. W temperatu¬ rze 68°C4l2 mm przechodzi 4^chloro -6-irnetiok- sypLrytnidyna. Otrzymany olej krzepnie przy ochlodzeniu, dajac bezbarwne krysztaly. Tem¬ peratura topnienia 34°C. Wydajnosc 2,75 g (88% wydajnosci teoretycznej).Przyklad IV. 4-sulfaniloamido -6-metok- sypiiryradyna. 6,5 g 4-aimino -6-metoksypdirymidyny i 11 g . p^acetaondnobenzenosuMocMorku rozpuszcza sie w 60 ml pirydyny i ogrzewa w ciagu 45 minut na lazni wodnej bez dostepu wilgoci tak, aby tempera/tura nie przekraczala 80:C. Pirydyne oddestylowtuje sie pod próznia w mozliwie ni- sfciej temperaturze, zywiczna pozostalosc alka- lizuje sie 20%^owym roztworem sody do #aT- tasci psH okolo 8, roztwór ogrzewa sie do tem¬ peratury 60°C, wytraca z 5 g wegla zwierzece¬ go i przesacza. Jeszcze zólto zabarwiony prze¬ sacz oziebia sie i zakwasza sie kwasem octo¬ wym do wartosci pH okolo 4—5. Otrzymuje sie 14,T g $8% wydajnosci teoretycznej) surowej 4-(N4-acetyloisulfaniloanilidlo) -^matcksypirymi- dymy, która oczyszcza sie przez rozpuszczenie i ponówcie wyttracenie z mieszaniny metanol- weda 1:1. Te!rafcerafcuira tqp(nienia czystego pro- 14 g tak otrzymanej 4-(N4-acetylosulfani]o- amido) -6Hmetoksypirymiidyny rozpuszcza sie w 140 ml 2 n NaOH. Roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na lazni wodnej w tempe¬ raturze (roztworu) 80—85°C. Nastepnie jes7.lze goracy brunatny roztwór wytraca sie z we¬ glem zwierzecym1, przesacza i przesacz zakjwia- sza kwasem octowym* do wartosci pH 4—5, przy czyni wytraca sie sulfonamid. Po dwóch godzinach stania w temperaturze 0°C odsacza sie i przemywa zimna woda. Uzyskuje sie oko¬ lo 9, g (74% teorii) 4nsnillifaniaoamido ^6-metok- sypirymidyny, o temperaturze topnienia 204— 206°C. Temperatura topnienia rozpuszczonego i ponownie wytraconego produktu: 206—208°C.Stosowana jako substancja wyjsciowa 4-ami- no -6nmetoksypiirymidyna moze byc otrzymana na przyklad w sposób nastepujacy. 32,8 g (0,2 mola) 2,6^dwuchloro -4-aminopi- rymidyny wprowadza sie czestiami, mieszajac w ciagu 40 minut do ogrzanej do temperatuiry 75°C miielszainiiny 42 g jodku potasu (0,2 mola + 26%) i 18 g sproszkowanego, czerwonego fos¬ foru (0,6 motta) w 200 ml kjwasu fóteforoiwego, o gestosci 1,7. Temperatura odpowiednio nie przekracza 85°C Wolny wystepujacy w prze¬ strzeni parowania jod ulega ponownie zwia¬ zaniu w toku reakcji. Miesza sie jeszcze w cia¬ gu 10 minut i ochladza do temperatuiry 10°C.-Nastepnie dodaje sie powoli mieszajac 200 ml wody, przy czym temperatura wzrasta do 30°C. Lekko cieply roztwór odsacza sie i po¬ zostalosc przemywa goraca woda. Jasnozólty, klarowny przesacz ochladza sie do temperatu¬ ry 10°C i zobojetnia stezonym amoniakiem (okolo 300 mil) do wartosci p(H okolc 6—7. Za¬ chodzi przy tyim wytracenia dobrze saczacej sie 4-amiino -6-jodopirymidyny, podczas gdy sole kwasu fosforowego pozostaja w roztwo¬ rze. Wydajnosc 25 g (57% teoretycznej). 12,5 g tego surowego produktu, o temperaturze top¬ nienia 205—211°C, wlprowadza sie do goracego kwasu octowego, mieszanine przesacza sie, i przesacz zageszcza. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób 10 g 4-amitno -6-jodopirymidytny, o tempe- raiturze topnieniia 211°C. 11,5 g tak otrzymanej, dólbrze wysuszonej 4-a- mino — 6-jodopifl^mMyny (temperatura topnie¬ nia 208-211°C) ogrzewa sie z roztworem metyla¬ nu sodowego (4,6 g sodu w 120 ml metanolu) w ciagu 5 godzin w autoklawie w temperaturze 120° (temperatura lazni). Po destylacji w próz¬ ni sporzadza sie zawiesine suchej .pozostalosci - 4 -w 50 nil wody i ekstrahuje 3 razy po 60 ml kwasu octowego. Wydzielona z wyciagu w kwa¬ sie octowym 4-amdno^HmetokBypirymidyna zar wiera najczesciej jeszcze nieco jodku sodowego, z której moze ibyc on wydzielony przez krysta¬ lizacje z benzenu. Otrzymuje sie 6,2 g (95,7% wydajnosci teoretycznej) 4-amino-6-metoksypi- rymidyny, która topnieje w temperaturze T58- 159°C. Sucha (pozostalosc otrzymana przez alko¬ holize metanolem i destylacje w prózni wygoto¬ wuje sie równiez z benzenem. Po zageszczeniu ekstraktu benzenowego do okolo 1'3 objetosci pierwotnej wyfcrystalizowuje prawie czysta 4-a- mmo-6-nietoksypiryimidyna, o temperaturze top¬ nienia 158-160°C.Stosowana jako substancja wyjsciowa 4-ami- no-e^metoksypiiryimidyna moze byc otrzymana w nastepujacy sposób: 19 g wodzdanu 2nmerkap(to-4-aniano-6Hhydrok- sypijrymidyny rozpuszcza sie na lazni wodnej w 200 ml wody i 25 mil stezonego amoniaku. Na- stejplnie wjprowadza sie 70 g slwiezo przyrzajdzo- nego, wilgotnego niklu Raney'a i mieszanine ogrzewa do wffizenia w, ciagu 30minut pod chlod¬ nica zwrotna. Saczy sie na goraco, przesacz od¬ parowuje w prózni, stala pozostalosc traktuje alkoholem i odsacza. Otrzymuje sie 12,5 g (95% wydajnosci teoretycznej) czystej 4-amino-6-hyd- roksypirylnddyny, która topnieje w temperatu¬ rze 278-260°C. 1 g otrzymanej 4-amino-6-hydro- tosypdrymidymy miesza sie z 10 ml tlenochlorku fosforu i 3 ml dwumetyloaniliny i mieszanine ogrzewa do wrzenia 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nadmiar tienochlorku fosforu oddesty- lowuje sie nastepnie w prózni, do pozostalosci dodaje lodu i rozciencza woda do objetosci 40 ml. Nastepnie doprowadza sie za pomoca amo¬ niaku do wartosci pH:4, krótko zagotowali]e i saczy sie. Z przesaczu ekstrahuje sie eterem 4-aminoH6-chtt nienia po przekryistallizoiwaniu z wody: 222— 224°C. Wydajnosc 67% teoretycznej. 2 g suro¬ wej 4-aniino^-cMo(ix)|pirymddyny (temjperatura topnienia 21l80C) ogrzewa sie z roztworem me- Ayllanu sodowego (1 g sodu w 40 ml metanolu) 'w ciagu 5 godzin w autoklawie (tam|peratura lazni odejjowej 130°C). Nastepnie oddestyilowuije sie metanol, pozostalosc rozpuszcza sie w 40 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Jako su¬ cha plozostalosc otrzyimulje sie czysta 4-aimino- 6Hmetotasy|piryhiidyine, o temperaturze topnie¬ nia 188—H60°C. Wydaljnosc 1,84 g (95% teore¬ tycznej).Stosowana jako substancje wyjsciowa 4-aml- no-6nmetoksypirymidyne mozna w korzystny sposób otrzymywac równiez z 4,6^wuchloropi- rymidyny przez reatodje z amoniakiem w auto¬ klawie w temperaturze polldojowej i przezogrze¬ wanie do wrzenia otrzymanej przy. tym 4-amd- no-6-chloropirymidyny z roztworem metylami sodowego pod chlodnica zwrotna. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych sulfonoami- dów szeregu pirymidowego, znamienny tym, ze 4-chlorowcopirymidyne podstawio¬ na w polozeniu 6 przez atom chlorowca luib grupe alkoksylowa kondensuje sie z sola metalu alkalicznego sulfaniloamidu luib jego N4^acylowa pochodna i nastepnie istniejacy ewentualnie w produkcie kon¬ densacji atom chlorowca w polozeniu 6 zastepuje sie przez grupe alkoksylowa, jak równiez obecna grupe N^cylowa odszcze- pia sie, lub 4^amino-6-a3Ikoksypirymidyne kondensiuje sie z haloidikiern benzenosulfio- nowym, który w polozeniu para posiada podstawnik, dajacy sie przeprowadzic w grupe anilinowa, w produkcie kondensacji podstawnik ten przepirowadza sie w grupe aminowa i otrzymana 4-sul£aniloaimido-6- alkoksypirymidyne ewentualnie przeksztal¬ ca sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tvm, ze 4,6-dwuchloropirymddyne lub jej N4Hace- tylopochodna kondensuje sie z sola rodo¬ wa sulfaniloamidu do 4nSulfaniloamido-6- chlorop' ymidyny luib do 4 — (N4-acetylo- sulfaniloamido) - endhloropirymidyny, po czympirc^iiukltikondenisacji w celu zastajpte- nda atomu chloru w potozeniu 6 przez gru¬ pe mettoksylowa, ogrzewa sie w roztworze metyHanu sodowego i ewentualnie istnie¬ jaca grupe N4-acetylowa odszczepia sie hydiiollitycznie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-cMoro-6-metoksypirymidyne konden¬ suje sie z sola sodowa sulfaniloamidu lub jego pochodna N4-acyltowa do 4-«ulianilo- amMo-6-metoksylpirymidyny luib do 4-(N4- -acetylosulfaniloamido) -S^metoksypirymi^ dyny i z tej ostatniej odszczepia sie hyd- rolitycznie grupe N4-acetylowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-amdno-6-alkoksypdryniidyne konden- - 5 -suje sie z halloidlkiem p-acyloamiinó^benze- nasulfonowym w oibecnosici zasadowego srodka koaderosi4jtqoegk do 4-(J^4-acyaosul- fainiloamido) S-alkoksypirymidyny, która przez liydrofljize grupy N^acylowelj prze¬ prowadza* sie w 4-soillifairiilloa!niido-6-ailkok- sypirymddyne.

5. Sjposób wedlug zastrz. 1 i 4, znaimieniny tym, ze 4-amioo-6-metoiksypi!rymiblyne kandensuje sie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacago z p-acetaminobeai- zonosulMachllorfciem do 4- niloamido, (^-metoksypiryniidyny), która hydralizuje sie do 4-sulfaniloa«nido§-me- toksypirymidyny. F. Hoffimann-La Roche & Co, Afcitiemgesellschaf t Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy 2941. R9W „Prasa" Kielce. PL