PL46411B1 - - Google Patents

Description

i Opublikowano dnia 30 listopada 1962 r.POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 46411 J. R. Geigy A. G.Bazyleja, Szwajcaria eon ^\Qt KI. 12 p, 5 KI. internat. C 07 d 44jK Sposób wytwarzania nowych zwiazków N-helerocyklicznych Patent trwa od dnia 10 listopada 1960 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków N-heterocyklicznych o war¬ tosciowych wlasciwosciach formakologicznych.Podstawione w pierscieniu azepinowym przez reszte weglowodorowa 5 H-dwubenzo (b,f) aze- pina i 10,11-dwuhydro- 5 H-dwubenzo (b,f) azepina, jak i ich pochodne, byly dotychczas nie¬ znane. Stwierdzono, ze N^pochodne zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym Ki oznacza re¬ szte alkilowa, alkenylowa, arylowa lub aral- kilowa, przy czym grupy metylenowe moga byc zastapione przez atom tlenu, a rdzen benzeno¬ wy moze byc podstawiony przez chlorowiec, K2 oznacza wodór lub reszte alkilowa albo alkenylowa, Xi i X2 oznaczaja wodór lub ra¬ zem dodatkowe wiazanie, Yi i Y2 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, atom chlorowca lub nizsza reszte alkilowa i jeden, z tych symboli oznacza takze nizsza reszte alkoksylowa, z ozna¬ cza reszte alkilenowa, o lancuchu prostym lub rozgalezionym i o 2—6 atomach wegla, a Am oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, przy czym jedna z dwóch reszt alkilowych w Am moze byc zwiazana bezposrednio z reszta al¬ kilenowa z lub obydwie reszty alkilowe w Am moga byc zwiazane miedzy soba wprost lub przez atom tlenu, nizsza grupa alkiloanowa, hydroksyalkiloaminowa lub alkanoiloksyalkilo- iminowa, posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, szczególnie dzialanie przeciw- alergiczne, przeciwwymiotne, przeciwkonwulsyj- ne i uspokajajace oraz potegujace dzialanie in¬ nych leków, zwlaszcza narkotyków.Czwartorzedowe sole amoniowe, które po¬ chodza od poprzednio zdefiniowanych III rzed. zasad, dzialaja jako Ganglloplegica.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwa¬ rza sie przez wprowadzenie w reakcje zwiazku, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, Rt, Xi, X*, Yi i Yi maja wyzej podane znaczenie, w obec^ nosci srodka kondensujacego, ze zdolnym do reakcji estrem aminoalkoholu, o wzorze ogól- \nym 3, w którym Z i Am maja wyzej podane znaczenie.Jako srodki kondensujace nadaja sie szcze¬ gólnie amidek sodowy, amidek litowy, amidek potasowy, sód, potas, butylolit, fenylolit lub wo¬ dorek litowy. Reakcja moze zachodzic w obec¬ nosci lub nieobecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika, takiego jak benzen, toulen i ksyleny.Produktami wyjsciowymi, ó wzorze ogólnym 2 sa np. 10-metylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 10-etylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 10-benzy- lo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 10,11-dwume- tylo-5 H-dwubenzo (b,f azepina, 10-etylo-ll- metylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 10-etylo- -10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 10-n-butylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) -azepina, 10-fenylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwu¬ benzo (b,f) azepina, 10-benzylo-10,ll-dwuhydro -5 H-dwubenzo (b,f) azepina i 10,11-dwumetylo -10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina.Te zwiazki mozna wytwarzac wychodzac z ewentualnie podstawionych 5-acylo-10,ll-dwu- hydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepin, gdy sie je poddaje bromowaniu w polozeniu 10 za pomoca bromosukcynimidu, odszczepieniu bromowodoru* np. przez ogrzewanie z III rzed. zasadami orga¬ nicznymi lub traktowanie alkoholowym lu¬ giem potasowym na zimno i przez przeniesie¬ nie bromu do powstajacego podwójnego wia¬ zania przeprowadza w 5-acylo-10,ll-dwubromoi- 10,1I-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine.Te ostatnia mozna przez traktowanie co naj¬ mniej podwójna iloscia molowa zwiazków me¬ talu alkalicznego niskoczasteczkowych alkano- li przy jednoczesnym odszczepieniu bromowo- doru i grupy acylowej, przeprowadzic w 10- alkoksy-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, Te najpierw alkiluje sie w polozeniu 5, np. metyluje lub) benzyluje i zwiazki 5-alkilo- ewentualnie 5- benzylo — poddaje sie hydrolizie, korzystnie kwasnej do ewentualnie podstawionych 5-al¬ kilo- lub 5-benzylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepin -10 (11 Ifl-onów. W razie zyczenia wprowa¬ dzenia odmiennej od wodoru reszty R2 za po¬ moca amidku sodowego w obojetnym organicz¬ nym rozpuszczalniku przeprowadza sie otrzy¬ mane zwiazki w pochodne sodowe w polozeniu 11, po czym te ostatnie wprowadza sie w re¬ akcje ze zdolnymi do reakcji estrami nizszych alkanoli lub alkenoii, np. nizszymi haloidkami alkilowymi lub haloidkami allilowymi. Otrzy¬ mane wówczas 11- podstawione 5-alkilo- lub 5- "benzylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepin 10 (11 H) -ony ewentualnie wyzej wymienione 5-alkilo- lub 5-benzylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepin -10 (11 H)-ony w celu prowadzenia reszty Ri po4- daje sie reakcji Grignard'a z organicznymi ha¬ loidkami magnezowymi, otrzymane 10- pod¬ stawione ewentualnie 10,11- dwupodstawione 10-hydroksy-10,ll-dwuhydro-5-alkilo- lub 5- benzylo-5 H-dwubenzo (b,f)-azepiny przez od- szczepienie wody przeprowadza sie w podsta¬ wione w pozycji 10 lub dwupodstawione, w pozycjach 10,11 5-alkilo- lub 5-benzylo-5 H- dwubenzo (b,f) azepiny i te ' ewentualnie po uwodornieniu niearomatycznego podwójnego wiazania przez traktowanie stezonym kwasem bromowodorowym na goraco, odalkilowuje sie ewentualnie , odbenzylowuje. Poniewaz reszte benzylowa mozna odszczepic w nizszej tempe¬ raturze niz np. grupe metylowa, a z drugiej strony przy dzialaniu stezo*nym kwasem bro¬ mowodorowym w 10,11-nienasyconych zwiaz¬ kach w wyzszych temperaturach np. przy ogrze¬ waniu do wrzenia ze stezonym kwasem bromo¬ wodorowym, moga wystapic przegrupowania, stosuje sie do wytwarzania 10,11- nienasyco¬ nych zwiazków, o wzorze ogólnym 2 celowo pro¬ dukty posrednie' z reszta benzylowa w polo¬ zeniu 5.Zdolnymi do reakcji estrami aminoalkoholi, 0 wzorze ogólnym 3 sa przede wszystkim ha- loidki, np. nastepujace: Chlorek dwuamindetylowy, chlorek dwuetylo- aminoetylowy1, chlorek metyloetyloaminoetylo- wy, chlorek P-dwumetyloaminopropylowy, chlo¬ rek P-dwumetyloaminoizopropylowy chlorek Y-dwumetyloaminopropylowy, chlorek y-dwu- metyloaminobutylowy, 6-dwumetyloaminobuty- lowy, chlorek Y-dwumetyloamino-P-metylopro- pylowy, chlorek a-metylo-Y-dwurnetyloamino-n -amylowy, chlorek fl-(dwu-n-propyloamino)- etyIowy, chlorek P-(dwu-n-butyloamino)-etylo¬ wy, chlorek P-(dwu-izobutyloamino)-etylowy, chlorek pirolidynoetylowy, chlorek piperydyno- etylowy, chlorek Y-pirolidyno-propylowy, chlo¬ rek Y-piperydynopropylowy, chlorek morfolino- etylowy, chlorek Y-morfolinopropylowy, chlorek P-(4-metylopiperazynylo-l)-etylowy, chlorek y- (4-metylopiiperazynylo-l)-propylowy, chlorek (5- (4-acetoksyetylopiperazynylo-l)- etylowy, chlo- ek Y-(acetoksyetylopiperazynylo-l)- propylowy i chlorek 1-metylopiperydylo-(3)-metylowy oraz odpowiednie bromki i jodki.Wedlug innego sposobu, wytwarza sie nowe zwiazki N-heterocykliczne, o wzorze ogólnym 1 przez ogrzewanie zwiazku, o wzorze ogólnym 4,w którym Rt, Rj, Xi, H,, Ylf Y2, Z i Am maja wyzej podane znaczenie, az do odszcze- pienia 1 mola dwutlenku wegla. Zwiazki o — i —wzorze ogólnym 4 mozna otrzymywac ni* przez dzialanie fosgenem na zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2 i reakcje utworzonych 10-podstawionych lub 10,11-dwupodstawionych 5-chlorokarbonylo -5 H-dwubenzo (b,f) azepin ewentualnie od¬ powiednich 10,11- dwuhydrozwiazków z amino- alkoholami, o wzorze ogólnym 3.Nastepny sposób wytwarzania zwiazków, o wzorze ogólnym 1 polega na wprowadzeniu w reakcje zdolnego do reakcji estru zwiazku, o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, R2 Xi, Xi Ylt Y2 i Z maja wyzej podane znaczenie, szcze¬ gólnie haloidku, z II rzed. amina o wzorze ogól¬ nym 6, w którym Am ma wyzej podane zna¬ czenie, przy czym zgodnie z natura tego zwiaz¬ ku, nie moze byc wiazania miedzy reszta alki¬ lowa w Am i Z. Reakcja moze nastepowac w umiarkowanie wysokiej temperaturze np. 60—120° w obojetnym rozpuszczalniku np. ni- skoczasteczkowym alkanolu lub alkanonie, przy czym celowy jest nadmiar wprowadzonej w reakcje aminy jako srodka wiazacego kwas.W zaleznosci od, temperatury wrzenia stoso¬ wanej aminy i rozpuszczalnika, jak i wymaga¬ nej temperatury reakcji, nalezy ewentualnie reakcje prowadzic w zamknietym naczyniu. Zdol¬ ne do reakcji estry zwiazków o wzorze ogól¬ nym 5 otrzymuje sie np. przez reakcje pochod¬ nych metalu alkalicznego zwiazków, o wzorze ogólnym 2 z tlenkiem alkilenowym I reakcje otrzymanych pochodnych hydroksyalkilowych z nieorganicznymi haloidkami kwasów, chlor¬ kiem kwasu metanosulfonowego lub kwasu arylosulfonowego. Otrzymuje sie 10-podstawio- ne lub 10,11-dwupostawione 5-chlorowcoalkilo-; 5-metanosulfonoloksyalkilo — ewentualnie 5- arylosulfonyloksyalkilo-5 H-dwubenzo (b, f) aze- piny ewentualnie odpowiednie 10,11-dwuhydro- zwiazki. Do tych zwiazków mozna dojsc takze w jednym stadium przez reakcje zwiazków metalu organicznego zwiazków, o wzorze ogól¬ nym 2 z dwuchlorowcoalkanami, szczególnie takimi, które maja dwa rózne atomy chlorowca lub z estrami chlorowcoalkilowymi kwasu ary- losulonowego. Zdolne do reakcji estry zwiaz¬ ków, o wzorze ogólnym 5 moga reagowac np. z dwumetyloamina, metyloetyloamina, dwuety- loamina, dwu-n-butyloaminopirolidyna, pipery¬ dyna, morfiolina, 4-metylopiperazyna, 4-((J-hy- droksyetylo)-piperazyna lub 4-(p-acetoksyetylo) -piperazyna.Wedlug jeszcze innego sposobu wytwarza sie zwiazki, o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie zwiazku, o wzorze ogólnym 7, w którym Am\ oznacza I rzed. grupe aminowa lub grupe mo- noalkiloaminowa, R1, R2, Xlt X2, Yly Y2 i Z maja wyzej podane znaczenie, za pomoca niz¬ szego srodka alkilujacego. Substancje wyjscio¬ we, o wzorze ogólnym 7 otrzymuje sie np. jesli analogicznie do poprzedniego sposobu zamiast II-rzed. aminy, o wzorze ogólnym 6 wprowadzi sie w reakcje amoniak, lub nizsza monoalkilo- amine ze zdolnym dc reakcji estrem zwiazku, O wzorze ogólnym 5, lub np. przez redukcje lub uwodornienie 10-podstawionej lub 10,11- dwupodstawionej 5-cyjanoalkilo-10,l 1-dwuhydro -5 H-dwubenzo (b,f)-azepiny. Jako nizsze srod¬ ki alkilujace stosuje sie np. siarczan dwume- tylowy, siarczan dwuetylowy, jodek metylowy, jodek etylowy, bromek etylowy, bromek n- propylowy, ester metylowy kwasu p-toluenosul- fonowy i ester metylowy kwasu 2,4'-dwunitro- benzenosulfonowy, w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, np. weglanu sodowego lub potaso¬ wego i obojetnego organicznego rozpuszczalni¬ ka np. formaldehydu w obecnosci kwasu mrów¬ kowego.W koncu otrzymuje sie zwiazki, o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie zwiazków, o wzo¬ rze ogólnym 8 w którym Zj i Am2 oznaczaja reszty, odpowiadajace resztom Z i Am, z ta róznica, ze w co najmniej jednej z nich za¬ miast grupy metylenowej wystepuje grupa kar- bonylowa zwiazana z atomem azotu. Ri, R2, Xi, X2, Yi i Y2 maja wyzej podane znaczenie, wodorkiem metalu alkalicznego — metalu ziem, szczególnie wodorkiem litowo-glinowym. Ten sposób ma specjalne znaczenie w wytwarzaniu 10-podstawionych lub 10,11-dwupodstawionych 5-(a-IH rzed. aminometyloalkilo)-dwubenzo (b,f) azepin i ich 10,11-dwuhydropochodnych, poniewaz te zwiazki wytwarzane np. poprzed¬ nio podanym sposobem otrzymuje sie razem z powstajacymi przez przegrupowanie izome¬ rycznymi 5-(p-III rzed. aminoalkilo)-zwiazkami.Do wytwarzania poprzednio wymienionych zwiazków potrzebne 10-podstawione lub 10,11 -dwupodstawione 5-(a-HI rzed. aminokarbony- loalkilo)-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny i ich 10,11 -dwuhydro-pochodne, otrzymuje sie np. przez reakcje pochodnych metalu alkalicznego zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2 z niskoczasteczkowymi dwualkiloamidami kwasu a-bromoalkanokarbo- ksylowe/go-pirolidydami, -piperydydami, -morfo- lidami lub -4-alkilopiperazydami kwasu a-bro- moalkanokarboksylowego. Dalszymi produktami wyjsciowymi, o wzorze ogólnym 8 sa np. ewentu¬ alnie podstawione 5-(dwualkiloaminoalkanoile)-, 5-(piperydynoalkanoilo)-, 5-(N'-alkiloalkanoilo- aminoalkilo)-, 5-(N: N'-dwualkanoiloaminoalki- — 3 —lo)-, pochodne 5-sukcynimidoalkilo- i 5-gluta- rimidoalkilowe dla odpowiedniego znaczenia Ri, R2 Yi» Y2 podstawionych 5 H-dwubenzo (b,f) azepin i 10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepin. Pochodne 5-dwualkiloamincalkanc- ilowe, otrzymuje sie np. przez reakcje pochod¬ nych metalu alkalicznego zwiazków, o wzorze ogólnym 2 z haloidkami kwasów chlorowcoal- kanokarboksylowych i dalsza reakcje otrzyma¬ nych 5-chlorowcoalkanoilowych zwiazków z odpowiednimi aminami, o ogólnym wzorze 6.Dalsze wyzej wymienione produkty wyjsciowe otrzymuje sie np. przez reakcje zdolnego do reakcji estru zwiazków o wzorze ogólnym 5 ze zwiazkami metalu alkalicznego nizyszych. N- alkiloamidów kwasu alkanokarboksylowego, imidów kwasu dwualkanokarboksylowego, suk- cynimidu lub glutarimidu lub przez acylowanie ewentualnie podstawionych 5-monoalkiloamino- alkilo- lub 5-aminoalkilo-10-alkilo-10,ll-dwu- hydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepin, o wzorze ogólnym 7.Przez przegrupowanie zdolnych do reakcji estrów, szczególnie haloidków i siarczanów ali¬ fatycznych lub aralifatycznych alkoholi, np. jodku metylu, siarczanu dwumetylu, bromku etylu, jodku etylu lub chlorku benzylu, pow¬ staja z III rzed. amin, o wzorze ogólnym 1 w zwykly sposób czwartorzedowe zwiazki amo¬ niowe, przy czym reaguje grupa Am.Z nieorganicznymi lub organicznymi kwasa¬ mi, jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfo- nowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas bursz¬ tynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas benzoesowy i kwas ftalowy, two¬ rza sie III rzed. sole zasadowe, które sa czes¬ ciowo rozpuszczalne w wodzie.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ twarzanie nowych zwiazków. Czesci oznaczaja czesci wagowe, które maja sie do czesci obje¬ tosciowych jak g do cm8. Temperatury sa po¬ dane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Do roztworu 600 czesci 5-acetylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny w 1200 czesciach objetosciowych chloroformu podczas mieszania w temperaturze 5—10° wkrapla sie 407 czesci bromu w 250 czesciach objetoscio¬ wych chloroformu. Odbarwiony roztwór, mie¬ sza sie dalej i oziebia do temperatury —10°, przy czym wystepuje krystalizacja 5-acetylo- 10,ll-dwubromo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny, która odsacza sie i suszy w próz¬ ni. Temperatura topnienia 136—138°. b) Do roztworu 135 czesci sodu w 1000 czes¬ ciach objetosciowych destylowanego metanolu wprowadza sie przy silnym mieszaniu 125 czes¬ ci 5-acetylo-l 0,1f^dwubromo-10,11-dwuhydro-5 H-dwubenzo-(b,f) azepiny i roztwór ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 16 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna* Nastepnie oddestylowuje sie 500 czesci objetosciowych metanolu i roztwór re¬ akcyjny ogrzewa sie dalej w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu dodaje sie powoli 500 czesci wody, przy czym wypada krystaliczny surowy produkt, który odsacza sie gruntownie woda przemywa i w prózni su¬ szy w temperaturze 60°. Przez przekrystalizo- wanie w 350 czesciach objetosciowych absolut¬ nego alkoholu otrzymuje sie 10-metoksy-5 H- dwiubenzo (b,f) azepine. Temperatura topnienia 124°. c) 111,5 czesci 10-metoksy-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny i 95 czesci jodku metylu rozpuszcza sie w 500 cm3 absolutnego wolnego od tiofenu benzenu. W ciagu 1 i V* godziny wkrapla sie w temperaturze 43—45° zawiesine z 26 czesci amidku sodowego w toulenie. Nastepnie ogrze¬ wa sie mieszanine reakcyjna w ciagu 1 godziny do temperatury 55° i w koncu ogrzewa do wrzenia 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu zadaje sie woda, oddziela warstwa benzenowa i gruntownie przemywa woda, po czym suszy nad siarczanem' sodowym i steza, wystepuje krystalizacja. Krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia zimnego benzenu. O- trzymana 5-metylo-10-metoksy-5 H-dwubenzo d) 116 czesci 5-metylo-10-metoksy-5 H-dwu¬ benzo (b,f-azepiny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 506 czesciach 2 n kwasu solnego w ciagu 1 godziny. Po oziebie¬ niu ekstrahuje sie wydzielone krysztaly ben¬ zenem. Roztwór benzenowy przemywa sie wo¬ da, suszy i steza, wykrystalizowuje przy tym 5-metylo-5 H-dwiibenzo (b,f)-azepin-10 (11 H) -on, który odsacza sie go i przemywa mala iloscia benzenu* Temperatura topnienia +04°. e) Do roztworu Grignard'a z 18,7 czesci ma¬ gnezu i 168 czesci jodku metylu w 250 czes¬ ciach objetosciowych absolutnego eteru, w tem¬ peraturze 5—8° wkrapla sie roztwór 85 czesci 5-metylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepin-10 (11 H) -onu w 200 czesciach objetosciowych absolut¬ nego benzenu. Miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej i wylewa roztwór reakcyjny do mieszaniny 500 czesci lodu i 300czesci chlorku amonowego. Warstwe benzenowa oddziela sie, warstwe wodna jeszcze raz eks¬ trahuje benzenem. Polaczone benzenowe roz¬ twory przemywa woda, suszy i odparowuje.Pozostajaca olejowa pozostalosc zalewa sie absolutnym eterem, przy czym wystepuje kry¬ stalizacja. Tak otrzymana 5,10-dwumetylo-lO hydroksy-10,1l-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine odsacza sie i zimnym eterem przemy¬ wa. Temperatura topnienia 128°. f). 65 czesci powyzszego zwiazku hydroksy¬ lowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 325 czesciami 2n kwasu solnego w ciagu 15 minut. Po oziebieniu krystalizuje 5,10 -dwumetylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, któ¬ ra odsacza sie i przekrystalizowuje w benze¬ nie. Temperatura topnienia £6—97°. g) 30 czesci 5,10-dwumetylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny w 1200 czesciach objetosciowych absolutnego alkoholu i porcjami zadaje 100 czesciami sodu. Na koniec w celu calkowitego rozpuszczenia sodu mieszanine ogrzewa sie. Od- destylowuje sie alkohol mozliwie calkowicie, dodaje wody i oziebia w kapieli z lodem, przy czym wykrystalizowuje 5,10-dwumetylo-l 0,11- dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina. Tempe¬ ratura topnienia 79—81°.Zamiast chemicznej redukcji mozna przepo- wadzic uwodornienie katalityczne. h) 24 czesci powyzszego produktu reakcji ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna ze 150 czesciami objetosciowymi 48°/o-owego kwasu bromowodorowego, w ciagu 3 godzin oziebia sie, przy czym wykrystalizowuje bro- mowodorek 5-metylo-10,1l-dwuhydro-5 H-dwu¬ benzo (b,f) azepiny. Odsacza sie go i rozdziela miedzy wode i eter, przy czym wystepuje hy¬ droliza. Eterowy roztwór zasady przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i od¬ parowuje. Po dodaniu pentanu krystalizuje wolna zasada. Temperatura topnienia 72—73°.Jesli do reakcji Grignard'a stosuje sie c) jo¬ dek etylu zamiast jodku metylu, otrzymuje sie olejowy zwiazek hydroksylowy, z którego analogicznie otrzymuje sie d), c) i f) 5-metylo 10-etylo-5 H-dwubenzo (b.f.) azepine, Kpmi 148—150°, 5-metylo-10-etylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, Kp0,005 137—139° i 10-etylo-lO, 11- dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, o tempe¬ raturze topnienia 57—58°. i) 8 czesci 10-metylo-l 0,1 l-dwuhydro-5 H- dwubenzo (b,f) azepiny, rozpuszcza sie w 50 czesciach objetosciowych absolutnego benzenu.Dodaje sie benzenowy roztwór zasady z 8 czes¬ ci chlorowodorku chlorku dwumetyloaminoety- lowegd, w temperaturze 50—55° wkrapla sie 2,2 czesci amidku sodowego, zawieszonego w touknie. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, po oziebieniu zadaje sie woda. Warstwe benzenowa oddziela sie 14 razy ekstrahuje rozcienczonym kwasem solnym. Przezroczyste wyciagi w kwasie solnym alkalizuje sie ste¬ zonym lugiem sodowym i wydzielony olej ekstrahuje eterem naftowym. Rozwór w eterze naftowym przemywa sie woda, suszy i odparo¬ wuje. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, przy czym 5-(p-dwumetyloaminoetylo)- 10-metylo-10,ll- dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina przechodzi w temperaturze 133—135°, pod cisnieniem 0,001 mm.Utworzony w acetonie za pomoca alkoholo¬ wego kwasu solnego chlorowodorek, topnieje w temperaturze 193—195°.Analogicznie mozna otrzymywac: 5- (Y-dwumetyloaminopropylo) -10-metylo-l0,11- dwuhydro-5 H-dwubenzo (b.f) azepine, Kpo,oo2 = 140°.Chlorowodorek, temperatura topnienia: 167— 168°. 5-(Y-piperydynopropylo)-10-metylo-10,ll- dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine Kpj,0oi = 168°, Chlorowodorek, temperatura topnienia 181° 5-(P o morfólinoetylo)-10- metylo-10,1 l-dwuhy¬ dro-5 H-dwubenzo (b,f.) azepine, Kp<,oo5 = 175° Chlorowodorek, temperatura topnienia 216° 5-(p-pirólidylo-(l,)-etylo)-10- metyIo-10,11 dwu^ hydro-5 H-dwubenzo (b.f.) azepine Kpo)0oi = = 155^156°.Chlorowodorek, temperatura topnienia 217— —219°. 5-(Y-dwumetyloaminopropyIo)-10-etylo- 10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine Kp*,oo5 = 152-154°.Chlorowodorek, temperatura topnienia 141— —143°. 5-(Y-(4,-metylopiperazynylo-l')-propylo)- 10-metylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine Kp^oos = 185—189°.Przyklad II. Do roztworu 16 czesci 10- metylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepiny i 18 czesci l-(Y-chloropropylo)-4-metylopiperazyny w 160 czesciach objetosciowych toulenu, w tempera¬ turze 50°, podczas miesaania, wkrapla sie po¬ woli zawiesine 4 czesci amidku sodowego w absolutnym toulenie i calosc ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna okolo 16 godzin. Po oziebieniu zadaje sie mieszanine reakcyjna wo¬ da, usuwa warstwe benzenowa i ekstrahuje 4 razy kwasem solnym. Przezroczysty wyciag w kwasie solnym alkalizuje sie stezonym lu¬ giem sodowym i wytracony olej rozpuszczaw eterze. Eterowy roztwór przemywa sie wo¬ da, suszy i odparowuje.Pozostajacy surowy olej rozpuszcza sie w ace¬ tonie. Przy dodaniu alkoholowego kwasu sol¬ nego krystalizuje dwuchlorowodorek 5-y-(4'- metylopiperazynylo-10-propyloJ-lO-metylo-S H -dwubenzo (b,f) azepiny. Temperatura topnie¬ nia 244^245°.Analogicznie wytwarza sie: dwuchlorowodo¬ rek (5-(Y-4'-metylopiperazynyld-r)-propylo-10- etylo-5-dwubenzo (b,f) azepiny, temperatura topnienia 207—209°. 5- (Y-dwumetyloaminopropylo) -10-etylo-5 H- dwubenzo (b,f) azepine Kp0,05 = 161—162° 5-(Y-dwumetyloaminopropylo)-10-metylo-5 H- dwubenzo-(b,f) azepine, Kpo,oi5 = 159—160° 5- (Y-dwumetyloaminopropylo) - 10-benzylo-ll- 10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, Kp0,oo3 = 210°, 5-(Y-dwumetylQaminopropylo)-10-etylo-ll-mety- lo-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, Kpo,oi - 165— 168°, 5-((3-pirolidylo-(l)-etylo)-10,ll-dwumetylo-5 H- dwubenzo (b,f) azepine, Kpo,0i = 152—153°.Chlorowodorek, temperatura topnienia 198— 199°, 5-(Y-dwumetyloaminopropylo)-l0,11 -diwumetylo- 10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, Kpo,oo3 = 135—138°, 5-(Y-dwumetyloaminopropylo)-10,ll-dwumetylo- 5 H-dwubenzo-(b,f) azepine, temperatura top¬ nienia 78—79°, 5- (y- (4,-metylopiperazynylo-l*) -propylo) -10,11- dwumetylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepine, tempe¬ ratura topnienia 110-111°, 5- (Y-dwumetyloaminopropylo) -lO-benzylo-5 H- dwubenzo (b,f) azepine, Kp0,oo5 ~ l85—190° i 5-!(Y-(4,-metylopiperazynylo-r)-proipylo)-10-ben- zylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepine.Przyklad III. 21 czesci 10-metylo-5 H- dwubenzo (b,f)-azepiny i 22 czesci l-chloro-3- bromopropanu rozpuszcza sie w 200 czesciach objetosciowych absolutnego benzenu i w tempe¬ raturze 60—62° podczas mieszania zadaje 5,6 czesciami amidku sodowego w absolutnym to¬ luenie w ciagu 1 godziny. Zawiesine miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze 65°, ozie¬ bia i zadaje woda. Oddziela sie warstwe orga¬ niczna, przemywa dokladnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostaje w postaci oleju surowa 5-chloro (Y-chloropro- pylo)-10-metylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, która z 20 czesciami jodku sodowego i 29 czes¬ ciami l-(fJ-hydroksyetylo)-piperazyny w 200 czesciach objetosciowych butanonu ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac w ciagu 22 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie w znacznej czesci rozpuszczalnik i dodaje wody.Krystalizuje 5-(Y-(4'-)|3'-hydroksyetylo)-pipera- zynylo-1' (-propylo) -10-mietylo- 5 H -dwubenzo (b,f) azepina. Odsacza sie i w acetonie przekry- stalizowuje. Temperatura topnienia 81—83°. 5- (P- (l'-metylopiperydylo-2') -etylo) -10-etylo- 10,11-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, Kp0,o2 = 198°.S-CP-dwumetyloaminoetyloy-lO-etylo-lO^l-dwu- hydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, Kpo,oo5 = = 142°, 2-metoksy-5-(Y-dwumetyloaminopropylo)-10-me- tylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 2-metoksy-5-(Y-dwumetyloaminopropylo)-10-me- tylo-10,ll-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) aze¬ pina, 5-(p-pirolidylo-(r)-etylo),10,ll-dwumetylo-10,ll- dwuhydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepina, Kp0)oo9 = 215°, 5-(P-pirolidylo-(l ')-etylo), 10,ll-dwumetylo-10,ll -dwuhyidro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina KpOj00i = 155°, 5- (Y-dwumetyloaminopropylo)- 10- fenylo-10,11- -dwuhyidro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina Kp0)oo7 = 187—189°, 5- (p-metylo-Y-dwumetyloaminopropylo)-10-me- tylo-10,11-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepi¬ na, Kp0,o6 = 157°, S-tY-^-metylopiperazynylo-r) ipiropylo)-10 - fe- nylo-10,11-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) aze¬ pina, Kp0,oo8 = 220—2z2°, 5- (Y-dwumetyloaminopropylo)- 10 -butylo-l0,11- dwuhydro-5 H-dwubenzo (b, f) azepina, Kp0oi = 180°, 3,7-dwuchloro-5-(Y-dwumetyloaminopropylo)-10- benzylo-l0-metylo-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 3,7-dwumetylo-5-(Y-dwumetyloaminopropylo)-10, 11-dwumetyld- 10,11-dwuhydro-5 H-dwubenzo (b,f) azepina, 5-(Y-(7'-metylopiperazynylo-r)- propylo) - 10-butylo-l0,11 - dwuhydro-5 H-dwu¬ benzo (b,f) azepina, Kp0oo8 = 190—192°, 5- (Y-(4'-P-hydroksyetylopiperazynylo-r) -propy- lo) -10-benzylo -10,11- dwuhydro-5 H -dwubenzo (b,f) azepina, dwufumaran temperatura topnie¬ nia 159°. PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków N-he- terocyklicznych, o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ki oznacza reszte alkilowa, alkenylo- wa, arylowa lub aralkilowa, w których gru- — 6 —py metylenowe, moga byc zastapione ato¬ mami tlenu, a rdzen benzenowy moze byc podstawiony chlorowcem, R2 oznacza wodór lub reszte alkilowa albo alkenyIowa, Xt i X2 oznaczaja wodór, lub razem oznaczaja do¬ datkowe wiazanie, Yt i Y2 oznaczaja nie¬ zaleznie od siebie wodór, atom chlorowca lub nizsza reszte alkilowa i jeden z symbo¬ li oznacza takze nizsza reszte alkoksylowa, Z oznacza reszte alkilenowa, o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym o 2—6 atomach we¬ gla, i Am oznacza nizsza reszte dwualkilo- aminowa, przy czym jedna z dwóch reszt al¬ kilowych w Am zwiazana jest bezposrednio z reszta alkilenowa Z lub obydwie reszty alki¬ lowe w Am moga byc zwiazane miedzy so¬ ba wprost lub przez atom tlenu, grupe alki- loiminowa, hydroksyalkiloiminowa lub alka- noilooksyalkiloiminowa, znamienny tym, ze wprowadza sie w reakcje zwiazek o wzorze ogólnym 2 w obecnosci srodka kondensujace- go ze zdolnym do reakcji estrem aminoalko- holu, o wzorze ogólnym 3, przy czym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie i otrzymane III rzed. zasady, ewentualnie przeprowadza sie w sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, lub przez prze¬ grupowanie zdolnego do reakcji estru alifa¬ tycznego lub aralifatycznego alkoholu w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Rif R2, Xlt X2, Ylt Y2, Z i Am ma¬ ja znaczenie podane w zastrz 1, ogrzewa sie, az do odszczepienia 1 mola dwutlenku wegla.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zdolny do reakcji ester zwiazku, o wzorze ogólnym 5 wprowadza sie w reakcje z II rzed. amina, o wzorze ogólnym 6 w któ¬ rych to wzorach R, Ru R*, Xi, X2, Ylt Y2, Z i Am maja znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym miedzy reszta alkilowa w Am i Z nie wystepuje zadne wiazanie.
4. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek, o wzorze ogólnym 7, w którym Am± oznacza I rzed. grupe aminowa lub monoalkiloaminowa, a Ru K2, xi x* Ylt Yt i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, traktuje sie nizszym srodkiem alkiluja¬ cym.
5. 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek, o wzorze ogólnym 8, w którym Zj i Am2 oznaczaja reszty, odpo¬ wiadajace resztom Z i Am, z ta róznica, ze w co najmniej jednej z nich znajduje sie zamiast grupy metylenowej grupa karbony- lowa, zwiazana z atomem azotu a Ru Ri, Xu X2, Yj i Y2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, traktuje sie wodorkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. J. R. Geigy A. G. Pelnomocnik: adwokat Gustaw Lauter 3.Do opisu patentowego nr 46411 Z-Am WMor 1 hOU« wzoir3 ytzor irl wzór frff f^_£/^ A/w-// H wzór 2 HO-Z-Am l Z-Am*, wzór 7 V i*x* CO-o-z-Am ^ 8 P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 1383 9.Y.62 100 egz. Al pism. ki. III PL