PL46153B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano dnia 17 listopada 1962 r.POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 46153 May & Baker Limited Dagenham, Wielka Brytania KI. 12 q, 10 Sposób wytwarzania nowych zwiazków dwuazoaminowych Patent trwa od dnia 25 lipca 1960 r.Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania no¬ wego szeregu zwiazków dwuazoaminowych oraz ich soli, odpowiednich miedzy innymi do sto¬ sowaniu przy zwalczaniu pierwotniaków z rodzi¬ ny Babesiidae.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku odpowiadaja jednemu z dwóch pod¬ stawowych wzorów 1 i 2, w których Ri oznacza grupe amidynowa w pozycji meta lub para; R2, K3, R/t sa jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub nizsza gmipe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa lub grupe arylowa, R6 — nizsza grupe alki¬ lowa, X — grupe — CH— lub — N— i Y — anion, taki jak jon chlorku lub bromku.Okreslenie „nizszy alkil" stosuje sie do grup alkilowych, zawierajacych do 6 atomów wegla.Trzeba zaznaczyc, ze jezeli symbol R2 oznacza atom wodoru, to zwiazki o wzorze 1 i 2 moga wystepowac w dwóch tautomerycznych posta¬ ciach, przy czym grupa centralna moze byc —NH—N=N— lub —N=N—NH—.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorach 1 i 2 mozna otrzymywac odpowiednio albo przez sprzeganie pochodnej dwuazowej aminy o wzo¬ rze ogólnym 3 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 lulb tez przez sprzeganie pochodnej dwuazowej aminy o wzorze ogólnym 6 ze zwiazkieim o wzorze ogólnym 5, przy czym podane symbole zostaly okreslone powyzej.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja akty¬ wnosc w stosunku do pierwotniaków z rodziny Babesiidae. Równiez chlorowodorek chlorku 4- amino-6- (im-amidynofenylodwuaizoamino) -1,2- dwumetylochinazoliny i jego homolog 4-metylo- aminowy wykazuja aktywnosc w stosunku do B. rodhaini, pasozyta myszy i B. canis — paso¬ zyta psa. Sole 4-amino-6-(m-amidyinofenylodwiJ- azoamino-l-metylochinazol:iny i 4-amino-6-(p- -amidynofenylodwuazoamino) -1,2-dwumetylo- chinazolimy sa równiez aktywne w stosunku dc tych dwóch organizmów. W serii chinoliny chlo-* rek 4-amino-6-(p-arnidynofenylodiwuazoamiino)- 1,2-dwumetylochinoliny i jego izomer m-amidy- no-, jak równiez chlorowodorek chlorku 4-ami- nc^6-{m-amidynofenylodwuazoaminio) -1-metylo-2-fenylochinoliny sa jednakowo skuteczne w za¬ stosowaniu do B. rodhami myszy i B. canis mlodego psa. Jest oczywiste, ze wynalazek do¬ tyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków, które maja zastosowanie w preparatach farma¬ ceutycznych, jako srodki terapeutyczne. Przy stosowaniu w lecznictwie zwiazki o wzorach li 2 mozna uzywac pod postacia soli addycyj¬ nych z kwasami, przy czym ma sie rozumiec, ze stosowane sa w praktyce sole, których aniony w dawkach terapeutycznych sa stosunkowo nie¬ aktywne w stosunku do organizmów zwierze¬ cych, tak aby wlasciwosci farmakologiczne glównego skladnika nie byly niweczone ubocz¬ nymi efektami, wlasciwymi tym anionom; inny¬ mi slowy uzywa sie soli tylko nietoksycznych.•Stosowanymi solami addycyjnymi moga byc chlorowcowodorki (na przyklad chlorowodorki); 8-chloroteofiliniany, fosforany, azotany, sarcza- vny, maleiniany, fumarany, cytryniany, winiany, metylosulfoniany, etano-dwiusulfoniany. Mozna je otrzymac sposobami znanymi, na przyklad przez przeprowadzenie przez kolumne jonowy¬ mienna, zawierajaca odpowiedni jon, roztworu chlorowodorku chlorku w odpowiednim roz¬ puszczalniku i nastepne wyizolowanie uzyskanej soli po czesciowym lub calkowitym odparowa¬ niu rozpuszczalnika, albo przez dzialanie wod¬ nym roztworem chlorowodorku chlorku na wodny roztwór równowaznej ilosci soli sodowej nietoksycznego kwasu i nastepne wyosobnienie soli przez odsaczenie. Sól mozna nastepnie oczyscic przez krystalizacje lub za pomoca kaz¬ dej ze znanych mefad stosowanych obecnie w praktyce.Przytoczone przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 9 g chlorowodorku p-amino- benzamidyny, rozpuszczonego w 12,75 ml stezo¬ nego kwasu solnego i 45 ml wody dwuazuje sie w temperaturze O — 10°C, dzialajac 3,6 g azo¬ tynu sodowego, rozpuszczonego w 15 ml wody.Do roztworu dwuazowanego w trakcie mie¬ szania dodaje sie 12,75 g chlorku 4,6-dwuamino- 1,2-dwumetylochinoliny (rozpuszczonego w 57 ml normalnego kwasu solnego) po usunieciu nadmiaru kwasu azotowego przez dodanie kwa¬ su amidoultfanowego, a nastepnie szybko wle¬ wa 63 ml nasyconego wddnego roztworu octanu sodowego, po czym dodaje sie 150 ml wody lo¬ dowatej i pozostawia w temperaturze 5 — 15JC w ciagu 3 godzin. Nastepnie dodaje sie 45 g chlorku sodowego i ogrzewa mase o konsysten¬ cji gumy, która wydzielila sie z 150 ml nasyco¬ nej solanki, w ciagu 15 minut na lazni wodnej.Otrzymuje sie stale granulki, które po odsacze¬ niu i przekrystalizowaniu z wodnego metanolu daja jednowodny chlorowodorek chlorku 4-ami- mo-6 (p-amiidynotfenylodwuazoamiino) -1,2 dwu- metylochinoliny, w, postaci czerwonych igielek, topniejacych w temperaturze 294°C (z rozkla¬ dem).Wyjsciowy chlorek 4,6-dwuamino-l,2 dwume- tylochinoliny opisano na przyklad w brytyj¬ skim opisie patentowym nr 634.818.Przyklad II. Dwuwodny chlorowodorek chlorku 4-amino-6-(m-amidynofenylodwuazo- amino)-l,2-dwumetylochinoliny, w postaci czer¬ wonych igielek, topniejacych w temperaturze 249°C (z rozkladem), otrzymuje sie sposobeni podanym w przykladzie I wychodzac z chloro¬ wodorku m-aminobenzamidyny i chlorku 4,6- dwuamino-l,2-dwumetylochinoliny.Przyklad III. Pieciowodny chlorowodorek chlorku 4-amino-6- !no)-l,2^dwujmetylochiinazoliny, w postaci czer¬ wonych igielek, topniejacych w temperaturze 257—260°C bem podanym w (przykladzie I, wychodzac z chlorowodorku p-amimoibenzaimidyiny i chlor¬ ku 4,6^dwnamiinJO-l,2 dwumetylochitnazoliiny.Wyjsciowy chlorek 4,6-d(wuaimino-l,2-«lwu- metylochinazoliny mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposólb, przy czym w puktach a) — e) po¬ dano poszczególne fazy jego wytwarzania: a) 4-merkapto-2-metylo-6-nitrochinazolina Do 2 litrów bezwodnego ksylenu dodaje sie zawiesiny 103 g dokladnie sproszkowanej 4-hydrOksy-2nmetylo-6-nitrochinazoliny (przy¬ gotowanej wedlug Bogert i Cook, J. Am er Chem. Soc. 1906, 28, 888), a nastepnie 113 g pieciosiarczku fosforu. Mieszajac zawiesine ogrzewa sie ja pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin, ochladza do 15°C i ekstrahuje 350 ml wody zalkalizowanej dodaniem 70 % wodorotlenku sodowego. Oddziela sie war¬ stwe wodna, zakwasza ja dodajac 2 n kwasu octowego, odsacza osad, przemywa go woda i suszy w temperaturze 90°G. Otrzymuje sie 100 g 4Hmepkapto-2-metylo^-.nitrochinazolT- ny, w postaci czerwonej substancji stalej, topniejacej w temperaturze 246 — 249°C - 2 -(z rozkladem), która w tej postaci mozna sto¬ sowac w nastepnym stadium procesu.Po przekrystalizowaniu z benzenu zwiazek ten wystepuje w postaci czerwonych slup¬ ków, topniejacych w temperaturze 253 — 255°C (z rozkladem). b) 4-metylotio-2-metylo-6-nitrochinazolina 50 ml siarczanu dwumetyflu dziala sie ^a roztwór 100 g 4-merkapto-2-metylo-6-nitro- c.hinazoliiny w 2 litrach n/2 roztworem wodo¬ rotlenku sodowego. Po enerigiczinytm miesza¬ niu w ciagu 3 godzin odsacza sie osad, prze¬ mywa go n/10 roztworem wodorotlenku so¬ dowego i suszy w tem/perautrze 90°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 66 g 4-metylotio-2-metyIo-6-nitrochinazoli- tny w postaci czerwonych igielek, topnieja¬ cych w temperaturze 178 — 179°C c) 4-amino-2-metylo-6-nitrochinazolina 56 g 4-metylotio-2-meitylo-6-nitrochinazo- liny i 336 g octanu amonu ogrzewa sie do temperatury 190°C w ciagu 30 minut. Po oziebieniu dodaje sie 1 litr wody lodowatej odsacza staly produkt, przemywa woda, 2 n roztworem wodorotlenku sodwego i suszy na zelu krzemionkowym. Otrzymuje sie 44 g 4-amino-2nmetylo-6-ni(trochinazoliny pod (postacia stalych, zóltych granulek, o tempe¬ raturze topnienia 325 — 330°C, uzywanej w tym stanie do nastepnego stadium proce¬ su. Po przekrystalizowaniu z metanolu po¬ wstaja zólte igielki, topniejace w tempera¬ turze 331 — 333°C. d) p-toluenosulfonian 4-amino-l,2-dwumetylo-6- nitrochinazolina.Mieszanine z 20 g 4-arnino-2-metylo-6-ni- trochinazoliny i 24 g p-toluenosulfonianu me¬ tylu stapia sie w temperaturze 145°C w cia¬ gu 1 godziny. Po ochlodzeniu rozciera sie su¬ rowy produkt z acetonem, przesacza i prze- krystalizowuje pozostalosc z 600 ml wody.Otrzymuje sie 24 g p-toluenosulfonianu 4- amino-l,2-dwumetylo-6-nitrochinazoliny w postaci zóltych plytek, topniejacych w tem¬ peraturze 297°C (z rozkladem). Przez dodanie ogrzanego wodnego roztworu soli do miesza¬ niny lodu i stezonego amoniaku otrzymuje sie zasade. Po dzialaniu na zasade 2 n kwa¬ sem solnym uzyskuje sie chlorek 4-amino-i,2 -dwumetylo-6-nitrochinazoliny, w postaci bialych igielek, topniejacych w temperaturze 257 — 260°C (z rozkladem)). e) chlorek 4,6-dwuairr1ino-l,2-dwunietylo nazoliny.W obecnosci 4,6 g tlenku pilatymy, redukuje sie katalitycznie 46 g chlorku 4-amino-l,2-dwu- metydo-6^nitrochinazoliny w 930 ml wody, przy malym nadcisnieniu. Proces redukcji ukonczony jest po 3 godzinach- Nastepnie przesacza sie, do przesaczu dodaje chlorku sodowego, oddziela osad i przefcrystalizowuje go z wody. Otrzymuje sie chlorell 4,6-dwuami- no-l,2-dwumetylochinazoliny w postaci zóltych igielek, topniejacych w temperaturze 319 — 320°C ( lozkladem).Przyklad IV. Uwodniony chlorowodorek ichlorku 4-amLno-6-Cp-amidynofenylodwuazoa- mino)-l,2-dwumetylochinazoliny, w postaci pomaranczowych igielek, topniejacych w tem¬ peraturze 241°C (z rozkladem), otrzymuje sde sposobem podanym w przykladzie I, wycho¬ dzac z chlorowodorku m^amino!benzamidyfly i chlorku 4,6-dwuaman-o-l ,2-dwumetylochinazo- liny, otrzymywanego sposobem podanym w przykladzie III.Przyklad V. Uwodniony chlorowodorek chlorku 4-metyloamino-6- (m-amidynoifenylo- dwuazoamino) -1,2-dwumetylochiinazoliny, w postaci zótitych pryzmatów, topniejacych w temperaturze 243 — 244°C (z rozkladem), otrzy¬ muje sie sposobem podanym w przykladzie I, wychodzac z chlorowodorku m-aminobenzami- dyny i chlorku 4-metyloamino-6^amino-l,2- dwumetylochinazoliny- Wyjsciowy chlorek 4-metyloamino-6-amino- 1,2-dJwumetylochinazoliny mozna otrzymac w sposób nastepujacy: Do roztworu 25 g 4-metylotio-2-metylo-6- mtrochinazoliny w 150 ml dwumetyloformami- du wtryskuje sie metylod.mine w temperaturze 140°C w ciagu 2 godzin. Czerwony roztwór ochladza sde, rozciencza woda i oddziela osad. 4-metyloamino-2-rnetylo-6-nitrochinozailiina kry¬ stalizuje z etanolu w postaci zóltych igielek topniejacych w temperaturze 226 — 227°C.Przez stapdemie jej z p-toluenosailfondanem metylu otrzymuje siemety^o-p-toluenosulfonian 4-metyloaimino-6-nitrx-l,2-dwumetylodhinazolm tcpniejacy w temperaiturre 289 — 290°C {z roz¬ kladem). Katalityczna redukcja odfpowiedttliego chlorku, w obecnosci tlenku platyny, powodu¬ je powstanie chlorku 4-metyloamiino-6-ami- /no-l,2-dwumetylcchiinazoii.iny, topniejacego w temperaturze 313 — 315 C (z rozkladem).Przyklad VI- Sposobem podanym w przy¬ kladzie I otrzymuje sie uwodniony chlorowo¬ dorek chlorku 4-amino-G- (Tn-amidynofenylo- dwuazoamiino) -1-metylochmazoliny, w posta¬ ci pomaranczowych krysztalów, topniejacych w temperaturze 245C (z rozkladem), jezeli sto¬ suje sie jako produkt wyjsciowy chlorowodorek m-aiminobenzamidyny i chlorek 4,6jdwuamino- l-metylochinazoliny.Wyjsciowy chlorek 4,6-dwuajmimo-lnmetylo- chinazoliny, topniejacy w temperaturze 344 — 346°C (z rozkladem), mozna otrzymac wycho¬ dzac z 4-a!mtiino-6-nitrbchinazolirAy (opisanej przez Morley i Simpson, J. Chem. Soe. 1948, 360) wedlug sposobu podobnego do opisanego dla chlorku 4,6-dwuaimiino-l,2^dwujme1:ylochina- zoliny (odpowiedni jodek opisano w brytyj¬ skim opisie patentowym nr 696.692).Przyklad VII. Dwuwodny chlorowodo¬ rek chlorku 4-amdno-6- (m-amidynofenylodwu- azoainino)-lHmetylo-2-fenyloohinoliny, w po¬ staci pomaranczowych .slupków, topniejacych w temperaturze 265°C (z rozkladem), otrzymu¬ je sie sposobem podanym w przykladzie I, wychodzac z chlorowodorku m-aminobenzaini- dyny i chlorowodorku chlorku 4,6-dwuamino- ]-metylo-2-fenylochinoiiny, opisanej na przy¬ klad w brytyjskim opisie patentowym nr 794.043. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków dwu- azoaminowych o wzorach 1 i 2, w których Rj oznacza grupe amidynowa w pozycji meta lub para, R2» ^3, R* s3 jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa, K5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa albo arylowa, Rq — nizsza gru pe alkilowa, X — grupe — CH — lub — N —, a Y oznacza anion oraz ich soli, znamienny tym, ze sprzega sie pochodna dwuazowej ami¬ ny o wzorze ogólnym 3 ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 4 lub tez spirzega sie pochodna dwuazowa aminy o wzorze ogólnym 6 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 5, przy czym podane symbole zcstaly okreslone powyzej. May &c Baker Limited Zastepca: inz- Józef Felkner rzecznik patentowyDo, opisu patentowego nr 46153 NR3R4 .jO~ WZÓR 1 J^- WZ0B2 jf X— PH. W20B3 W2ÓB5 NHR„ TZ0R6 1866. RSW .,Prasa", Kielce. PL