PL45711B1 - - Google Patents

Description

Opublika ia 20 marca 1962 r. /ma o, # tli % % BIBLIOTEKA Urzedu Pc te n lov*ego| Polskiej Bzeczypospgiiiej Ludoweji POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45711 Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne*) Jelenia Góra, Polska KI. 12 o, 16 Sposób wytwarzania tioamidu kwasu 2-etyloizonikotynowego Patent trwa od dnia 5 listopada 1960 r.Tioamid kwasu 2-etyloizonikotynowego jest znanym chemoterapeutykiem gruzlicy. Otrzy_ mywany jest przez kondensacje estru propiony- lopirogronowego z cyjanoacetamidem i dalsze 6-etapowe operacje (Liebermann, Moyeux, Rist, Grumbach, Com.pt. rend., 242, 2409, (1956)). Metoda ta jest bardzo kosztowna. Alternatywna mozli¬ woscia jest synteza Kuczerowej, Chomutowa, Budowskiego, Jewdakowa i Koczetkowa (Zur¬ na! Ohszczej Chimii 29, 915, (1959)). wedlug na¬ stepujacego schematu: (I) 2-winylopirydyna.-¦ 2-etylopirydyna, ny, ¦ N-tlenek 2-etylo-4-nitropirydyny, (IV) -¦ 2-etylo-4-aminopirydyna, (V) -+ 2-etylo^ 4Hbromopirydyna, (VI) -*¦ 2-etylo-4-cyjanopiry- dyna, (VII) -»• itioamid kwasu 2-etyloizonikoty¬ nowego.Sposób ten wykazuje szereg wad, które utru_ dnia ja stosowanie go w skali przemyslowej •) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwór¬ cami wynalazku sa dr Janusz Dabrowski, mgr Wieslaw Jasiobedzki, dr Tadeusz Ja¬ worski, mgr Mieczyslaw Medon i mgr Ja¬ cek Terpinski. i zwiekszaja koszty wytwarzania. Na etapie (I) do uwodorniania stosuje sie drogi katalizator platynowy. Na etapie (II) proces prowadzi sie za pomoca kwasu nadoctowego, którego spo¬ rzadzenie stanowi osobna operacje i który jest niebezpieczny w produkcji na skale techniczna.Na etapie (III) produkt ekstrahuje sie .eterem z mieszaniny poreakcyjnej, co jest niewygodne ze wzgledu na latwa zapalnosc eteru i jego koszt i przenoszenie przez eter zanieczyszczen z warstwy wodnej do produktu; w rezultacie produkt wymaga oczyszczania przez krystaliza¬ cje, co z kolei powoduje znaczne straty w wy¬ dajnosci. Na etapie (IV) redukcje przeprowadza sie zelazem a po zalkalizowaniu ekstrahuje sie eterem, przy czym ekstrakcja jest dlugotrwala i tworza sie emulsje, .co jest szczególnie w ska¬ li technicznej bardzo (klopotliwe. Na etapie (VI) wydajnosc jest stosunkowo najnizsza a produkt trudny do oczyszczenia, przy czym ekstrahuje sie równiez eterem.Wady te usuwa sposób wedlug wynalazku, który polega na tym, ze 2-winylopirydyne uwo- darnia sie w obecnosci niklu Raney'a pod cis¬ nieniem 6-ciu atmosfer w temperaturze 20—60°C, a uzyskana 2-etylopirydyne przeprowadza w N-tlenek 2-elylopirydynyt przez ogrzewania z perhydrolemr £%wasem octowym. Otrzymany w dalszyA Radium procesu N-tlenek 2-etylo- 4-nitrotirydyny wyodrebnia sie przez wymroze- nie bezposrednio ze zobojetnionej mieszaniny poreakcyjnej, zamiast jak dotychczas na drodze ekstrakcji eterem, przy czym dtrzymuje sie produkt wystarczajaco czysty do dalszej prze_ róbtki. Redukcje N-tlenku 2-etylo-4-nitropirydy- ny przeprowadza sie wodorem w obecnosci ni¬ klu Raney'a pod cisnieniem 6-ciu atmosfer w temperaturze 20—80°, po czym rozdestylowu- je sie produkty reakcji. Dalej proces prowadzi sie podobnie jak w metodzie, Kuczerowej i in¬ nych, z ta jednak róznica, ze stapianie bromo_ pjirydyny z nadmiarem cyjanku miedziowego prowadzi sie z dodatkiem jodku potasowego ja¬ ko katalizatora, co podwyzsza wydajnosc do 85%, a stop po sproszkowaniu ekstrahuje sie benzenem w obecnosci wody amoniakalnej.Uzyskana 2-etylo-4-cyjanopirydyne przeprowa¬ dza sie nastepnie w znany sposób w tioamid kwasu 2-etyloizonikotynowego.Przyklad. Miesznaine 100 czesci wagowych 2-winylopirydyny i 7 czesci wagowych niklu Raney'a miesza sie w autoklawie w atmosfe¬ rze wodoru pod cisnieniem 6-cdu atm., utrzy¬ mujac temperature 60°C. Po pochlonieciu obli¬ czonej ilosci wodoru (1 mol wodoru na 1 mol winylopirydyny) odsacza sie katalizator, a po¬ zostalosc destyluje, zbierajac frakcje 2-etylopi¬ rydyny w granicach 149—152° C. Otrzymuje sie 91 czesci wagowych produktu (89% wydajnosci teoretyczne).Mieszanine 100 czesci wagowych 2-etylopiry¬ dyny, 250 czesci wagowych lodowatego kwasu octowego i 167 czesci wagowych perhydrolu ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w temperatu¬ rze 75° C. Nastepnie wode i kwas octowy od¬ pedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym pod koniec temperatura lazni winna wy. nosic 100° C, a cisnienie 15 mm slupa rteci.Pozostalosc zawiera. N-tlenek 2-etylopirydyny, który bez wyodrebniania stosuje sie do reakcji nitrowania.„W tym celu cala ilosc N-tlenku 2-etylopiry¬ dyny rozpuszcza sie w 480 czesciach wagowych oziebionego lodem kwaisu siarkowego (d = 1,84) i do powstalego roztworu dodaje sie podczas chlodzenia lodem 290 czesci wagowych kwasu azotowego (d = l,5). Mieszanine- ogrzewa sie stopniowo w ciagu 3 godzin do temperatury 95° C, po czym jeszcze 2 godziny utrzy¬ muje sie temperature w granicach 95—98° C.Nastepnie mase poreakcyjna wylewa sie na 1000 czesci wagowych lodu, po czym w tempe¬ raturze 3—5° C dodaje sie podczas mieszania 25%-owy roztwór wodny amoniaku do wartos_ ci pH = 5. Powstala zawiesine wymraza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze — 2° C, a nastepnie saczy i przemywa woda. Otrzymu¬ je sie 120 czesci wagowych surowego N-tlenku 2-etylo-4-nitropirydyny, o temperaturze topnie¬ nia 94—95° C, zawierajacego okolo 1-2 czesci wagowych soli mineralnych (74 % wydajnosci teoretycznej). Produkt ten stosuje sie bez oczy¬ szczania do redukcji na 2-etylo-4-aminopirydy- ne. Zawiesine 100 czesci wagowych N^tlenku 2-etylo-4-nitropirydyny, 20 czesci wagowych niklu Raney'a w 300 czesciach wagowych metanolu miesza sie w autoklawie w atmosferze wodoru pod cisnieniem 6^ciu atm w temperaturze do 80° C. Po zuzyciu 4 moli wodoru na 1 mol N-tlenku-4-nitro-2-etylopirydyny gdy cisnienie w autoklawie przestaje spadac, odsacza sie ka¬ talizator, odpedza metanol i dodaje benzenu.Z benzenem odpedza sie resztki metanolu i wo¬ de. 2-etylo-4-aminopirydyne destyluje sie w temperaturze 117 — 120° C (2,5 mm Hg). Wy¬ dajnosc: 58 czesci wagowych 2-etylo-4-aminopi- rydyny. (80% wydajnosci teoretycznej).Mieszanine 100 czesci wagowych 2-etylo-4- bromopirydyny, 65 czesci wagowych cyjanku miedziawego i 2 czesci wagowe jodku potaso¬ wego ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w tem_ peratuirze 165 — 170° C. Stop wylewa sie na duza ochlodzona blache emaliowana i proszku¬ je. Proszek zadaje sie 500 czesciami 12%-owej wody amoniakalnej i ekstrahuje benzenem. Po odpedzeniu benzenu destyluje sie 2-etylo-4-ey- janopirydyne w temperaturze 96—100°C (17 mm Hg). Wydajnosc: 60 czesci wagowych 2-ety- 10-4-cyjanopirydyny ( wydajnosci teoretycznej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania tioamidu kwasu 2-etylo- . izonikotynowego, przez uwodornianie 2-winylo¬ pirydyny w 2-etylopirydyne i kolejne przepro¬ wadzanie jej w N-itlenek 2-etylopirydyny, N- tlenek 2-etylo-4-nitropirydyne, 2-etylo-4-amino- pirydyne, 2-etylo-4-biromopirydyne, 2-etylo-4-cy- janopirydyne, znamienny tym, ze 2-winy- loplirydyne uwódamia sie w obecnosci niklu Ra- ney'a pod cisnieniem w temperaturze 20 — 60° C, przy czym uzyskana 2-etylo¬ pirydyne przeprowadza sie przez ogrzewanie z perhydrolem i kwasem octowym w N-tlenek - 2 -2-etylopirydyny, który poddaje sie nitrowaniu, przy czym z mieszaniny reakcyjnej po zobojet¬ nieniu wyodrebnia sie przez wymrozenie N-tle- nek 2-etylo-4-nitrGpirydyny o czystosci wystar¬ czajacej do dalszej przeróbki, po czym poddaje sie go redukcji wodorem w obecnosci niklu Baney'a, a uzyskana 2-etyio-4-aminopirydy- ne przeprowadza w znany sposób w bromopi- rydyne, te ostatnia zas stapia z nadmiarem cy¬ janku miedziawego z dodatkiem jodku potaso¬ wego, przy czym stop ekstrahuje sie benzenem w obecnosci wody amoniakalnej, a uzyskana 2. -etylo-4-cyjamopicrydyne przeprowadza w zna¬ ny sposób w tioamid kwasu 2-etylo-izonikoty- nowego. Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne Zastepca: mgr. inz. Am toni Sentek .rzecznik patentowy 222. RSW „Prasa", Kielce. PL