CN111548321A - 一种利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利托那韦中间体5‑羟甲基噻唑的合成方法，将2‑氯‑5‑氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.0‑1.4PA，升温至67.5℃，保温32‑38h；取样2‑氯‑5‑氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，精馏得到5‑氯甲基噻唑。其工艺步骤简单，生产周期短、收率高、工艺三废量低，能有效兼顾工业生产的成本、安全，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药化工生产方法，具体说是一种利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法。
背景技术
利托那韦(ritonavir，商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂，具有抗人 免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美国亚培制药公司研制。其中5-羟甲基噻唑是合成 利托那韦的关键中间体。传统工业生产中采用二氧六环、醋酸钠、四丁基溴化铵、2-氯-5-氯甲基噻唑投入反应釜中，加热反应得到酯化粗品，粗品经水洗，精馏得到酯化精品，收率89.8%，再将酯化精品和冰醋酸加入反应釜中，分批加入锌粉，利用氢进行还原，得到5-羟还原物粗品，经过萃取洗涤，浓缩，精馏得到5-羟还原物精品，收率69.5%，再将5-羟还原物加入至氢氧化钠甲醇溶液中进行碱解，精馏得到5-羟甲基噻唑，收率76.3% ，其总收率47.7%。
该反应方法缺点为：
A、本工艺的路线较长，生产周期长（平均总耗时4.8～5.6天/批），收率低，并且工艺中产生的难以处理的三废量高，固废醋酸锌、氯化锌，含高浓度COD高的废水，其中固废7.18吨/每吨产品，废水30.6吨/每吨产品；
B、其中酯化粗品的熔点为28℃，高温精馏粗品时易凝固堵塞管路，导致物料气化起压引起爆炸等危险事故，其精馏的危险不亚于高危反应；
C、还原反应采用传统的方法进行还原制备，易导致还原反应不彻底，产生的氢气因高温、氮气等置换出去，无法完全反应，并且现场操作危险系数较高。
发明内容
本发明提供了一种工艺步骤简单，生产周期短、收率高、工艺三废量低，能有效兼顾工业生产的成本、安全，适合工业化大生产的利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法。
本发明采用的技术方案是：一种利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法，其特征在于：反应式如下
将2-氯-5-氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.0-1.4PA，升温至67.5℃，保温32-38h；取样2-氯-5-氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，精馏得到5-氯甲基噻唑。
一种利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法，其特征在于：反应式如下
将2-氯-5-氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.2PA，升温至67.5℃，保温33h；取样2-氯-5-氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，得到5-氯甲基噻唑75.2g，收率62.8%。
所述缚酸剂为三乙胺。
采用上述技术方案，本发明的优点是：采用高压氢化的5-羟甲基噻唑的合成路线，直接两步反应得5-羟甲基噻唑，生产周期短，平均总耗时2.8-3.6天/批，总收率高达62.%，工艺三废量低，固废2.1吨/每吨产品、因雷尼镍、三乙胺均可回收重复套用。本发明采用氢气高压低温反应，能有效兼顾工业生产的成本、安全，适合工业化大生产。
具体实施例
实施例1
将2-氯-5-氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.0PA，升温至67.5℃，保温38h；取样2-氯-5-氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，精馏得到5-氯甲基噻唑73.2g，收率61.1%。
119.74
实施例2
将2-氯-5-氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.2PA，升温至67.5℃，保温33h；取样2-氯-5-氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，精馏得到5-氯甲基噻唑75.2g，收率62.8%。
与其他实施例对比：本实施例为最佳实施例，压力越低反应时间约长，压力达到1.2～1.4反应基本持平。
实施例3
将2-氯-5-氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.4PA，升温至67.5℃，保温32h；取样2-氯-5-氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，精馏得到5-氯甲基噻唑74.9g，收率62.5%。
Claims (3)
1.一种利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法，其特征在于：反应式如下
将2-氯-5-氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.0-1.4PA，升温至67.5℃，保温32-38h；取样2-氯-5-氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，精馏得到5-氯甲基噻唑。
2.一种利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法，其特征在于：反应式如下
将2-氯-5-氯甲基噻唑200g、缚酸剂240g、甲醇600g、雷尼镍催化剂120g、水加入氢化釜中，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至1.2PA，升温至67.5℃，保温33h；取样2-氯-5-氯甲基噻唑≤0.3%，反应完毕，泄压，过滤，回收雷尼镍，减压脱干有机层拉干1小时，用EA洗涤，合并，减压回收有机层，精馏得到5-氯甲基噻唑75.2g，收率62.8%。
3.根据权利要求1或2所述的一种利托那韦中间体5-羟甲基噻唑的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺。
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| CN101613325A (zh) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | 叶翠层 | 5-羟甲基噻唑的生产工艺 |
| CN101863853A (zh) * | 2009-12-28 | 2010-10-20 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一锅煮法制备5-羟甲基噻唑工艺 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 李青 等: "5-羟甲基噻唑的合成", 《化学试剂》 * |
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