PL45658B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych czterohydroizochinoliny, zwlaszcza 1-fenylo-czterohydroizochinolin o ogólnym wzo¬ rze podanym na rysunku, w którym K\ ozna¬ cza chlorowiec, jak fluor, chlor albo brom, Kt oznacza wodór albo reszte alkilowa, jak metylowa, etylowa, n-butylowa, izobutylowa itd., a n oznacza liczbe 1, 2 albo 3 oraz soli tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze homoweratryloamine kondensuje sie z podsta¬ wionym w pierscieniu chlorowcem, kwasem tf-fenylopropionowym, który moze posiadac gru¬ pe alkilowa w polozeniu a, utworzony amid kwasowy poddaje sie cykliaacji do odpowied- *) Wlaiciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Arnold Brossi, Otto Sctaidtf i Max Walter. niej pochodnej l-fenyloetylo-3,4-dwuhydroizo- chinoliny, która nastepnie redukuje sie, a utwo¬ rzona podstawiona czterohydroizochinoline me¬ tyluje przy atomie azotu i tak otrzymana 1- fenyloetylo-2-metylo-l,2,3,4-czterohydrochinc4ine ewentualnie przeprowadza w sól.Stosowane jako produkty wyjsciowe kwasy fl-fenylopropionowe, podstawione w rdzeniu chlorowcem, sa czesciowo nowymi zwiazkami.Mozna je wytwarzac, np. przez kondensacje benzaldehydu podstawionego w rdzeniu chlo¬ rowcem, z kwasem malonowym nastepnie od- k&rboksylowanie i uwodornienie utworzonego kwasu benzylidenomalonowego. Inny sposób polega na poddaniu reakcji podstawionego w rdzeniu chlorowcem haloidku benzylowego z ewentualnie alkilowanym estrem sodomalono- wym i odkarboksylowaniu podstawionego estru kwasu ienzylomalanow«|po po uprzednim z»y-dleniu. Ponadto mozna na ester sodoacetylooc- towy dzialac podstawionym w rdzeniu chlorów* cem, haloidkiegi benzylu i otrzymany ester benzylowy kwasu acetylooctowego po ewentu¬ alnej alkilacji poddac rozszczepieniu kwasowe¬ mu.Bardzo korzystnymi materialami wyjsciowymi •a kwas 0-(4'-chlorofenylo)-propionowy i kwas 0-(3\ 4,-dwuchlorafenylo)-propionowy.Stosowana w pierwszej fazie procesu wedlug wynalazku kondensacja (amidyzacja) prowadzi sie korzystnie przez ogrzewanie skladników w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, jak np, benzen, toujLen, ksylen itd., przy czym tworzaca sie wode usuwa sie na biezaco. Moz¬ na równiez pracowac w obecnosci srodka kon- densujacego. Korzystny sposób postepowania polega na prowadzeniu reakcji przez ogrzewa¬ nie produktów wyjsciowych we wrzacym ksy¬ lenie w obecnosci kwasnego kationitu, w for¬ mie kwasowej, np. Amberlitu IR 120 firmy Rohm & Haas CO, Filadelfia U.S.A. Amidy kwasowe mozna z reguly wydzielac przez ochlo¬ dzenie roztworu reakcyjnego.Przebiegajaca z odszczepieniem wody cykli- zacje mozna prowadzic przez traktowanie ami¬ du kwasnymi srodkami, jesli pozadane, w obec¬ nosci rozpuszczalnika.Odpowiednimi srodkami cyklizujacymi ta np. tlenochlorek fosforu albo kwasy mineral¬ ne w obojetnym rozpuszczalniku, jak benzen, toluen, chloroform, chlorek metylenu. Korzyst¬ ny sposób polega na ogrzewaniu do wrzenia amidów w benzenie z tlenochlorkiem fosforu w ciagu kilku godzin pod chlodnica zwrotna.W nastepnej fazie uwodornia sie pochodne 3,4-dwuhydroizóchinoliny. Mozna to prowadzic np. w sposób katalityczny albo przy zastoso¬ waniu chemicznych srodków redukujacych, np. wodorku litówoglinowego, wodorku potasowo- borowego. O ile redukcje prowadzi sie za po¬ moca wodorku potasowca, wskazane jest stoso¬ wac trwaly w stosunku do tych srodków re¬ dukcyjnych rozpuszczalnik, jak eter, dioksan itd. O ile redukcje prowadzi sie katalitycznie w obecnosci metalu jako katalizatora, w tym celu mozna stosowac np. platyne albo nikiel, np. nikiel Raneya. Korzystne jest prowadzic uwodornienie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w alkoholu, jak metanol, etanol itd. Nie jest konieczne, aby redukowane dwuhydroizo- chinoliny posiadaly specjalnie wysoki stopien czystosci Do redukcji nadaja sie np. surowe sole kwifeów mineralnych, jakie uzyskuje sie po przeróbce roztworu cyklizacyjnego. Uwodor¬ nienie zachodzi juz w temperaturze pokojowej.W ostatniej fazie metyluje sie podstawione 1,2,3,4-czterohydroizochinoliny przez drugorze- dowym atomie azotu. Korzystny sposób mety- lacji polega na traktowaniu podstawionych czterohydroizochinolin w postaci wolnych za¬ sad, wodnym roztworem formaldehydu i na¬ stepnie uwodornieniu chemicznym, np. za po¬ moca kwasu mrówkowego, albo katalitycznie, np. w obecnosci niklu Raneya za pomoca wo¬ doru, ewentualnie przy nieduzym cisnieniu.Pochodne czterohydroizochinoliny o wyzej po¬ danym wzorze ogólnym, w którym podstawnik Rt oznacza wodór, maja jeden asymetryczny atom wegla, przy czym otrzymuje sie je w praktyce w postaci racematu. Powyzszy race- mat mozna ewentualnie rozlozyc na optyczne antypody, stosujac znane do tego celu metody.Rozdzial mozna przeprowadzic np. za pomoca optycznie czynnego kwasu; jak kwas d-wino- wy, kwas d-dwubenzoilowinowy albo kwas d-kamforowosulfonowy. Rozumie sie, ze roz¬ dzial racematu mozna prowadzic w dowolnym okresie po dokonanej redukcji. Jesli rozdzial nastapi bezposrednio po redukcji, nalezy w tym przypadku otrzymane optyczne antypody poddac jeszcze N-metylacji. Jesli Rt oznacza reszte alkilowa, wówczas mamy dwa asymetryczne atomy wegla. Otrzymuje sie przy tym zwiazki w postaci dwóch stereoizometrycznych race- matów.Wytworzona podstawione l-fenyloetylo-2-me- tylo-l,2,3,4-czterohydroizochinoliny sa zwiazka¬ mi zasadowymi, przewaznie krystalicznymi, któ¬ re daja ze znanymi nieorganicznymi kwasa¬ mi, jak np. kwas siarkowy, kwas fosforowy, chlorowcokwasy i ze znanymi organicznymi kwasami, jak np. kwas winowy, kwas jablko¬ wy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, sole, przewaznie krystalizujace i rozpuszczalne w wodzie.Zarówno zasady jak równiez ich sole posia¬ daja cenne wlasciwosci analgetyczne. Mozna je stosowac jako srodki lecznicze albo jako pólprodukty do wyrobu leków.Przyklad I. 300 g kwasu p-(4'-chloro- -fenylo)-propionowego (temperatura topnienia 121—122°C) ogrzewa sie z 300 g homoweratiy- loaminy (temperatura wrzenia 113—114°C) 0,2 mm Hg w 1600 ml ksylenu w kolbie kulistej pod chlodnica zwrotna 1 z oddzielaczem wody, tak dlugo do wrzenia, az wydzieli sie 27—29 ml wody. Po dobrym ochlodzeniu odsacza sie wydzielony osad i przekrystalizowuje z potrój - -I-nej ilosci octanu etylu. Otrzymuje sie 445 g krystalicznego homoweratryloamidu kwasu 0- ^•^chloro-fenylo^propionowego, topniejacego w temperaturze 130—131°C. 100 g amidu ogrzewa sie w 500 ml suchego benzenu z 50 ml tlenochlorku fosforu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie za¬ geszcza sie w prózni i" pozostalosc ogrzewa do wrzenia w ciagu 15 minut z 20 ml wody. Na¬ stepnie dodaje sie kwas solny, az do wysta¬ pienia wyraznej reakcji wobec wskaznika kon- go i wytrzasa kwasny roztwór trzykrotnie, sto¬ sujac kazdorazowo 700 ml chloroformu. Pozo¬ stalosc otrzymana po zageszczeniu polaczonych wyciagów rozpuszcza sie w celu dokladnego usuniecia reszty rozpuszczalnika dwukrotnie w 200 ml metanolu i roztwór kazdorazowo za¬ geszcza. Pozostalosc sklada sie z surowego chlo¬ rowodorku 1-(4-chlorofenyloetylo)-6,7-dwume- toksy-3,4-dwuhydroizochinoliny.W celu redukcji, surowy chlorowodorek dwu- hydroizochinoliny rozpuszcza sie w 1000 ml metanolu 1 uwodarnia nad 40 g katalizatora niklowego Raneya w temperaturze pokojowej.Jesli uwodornienie przebiega zbyt wolno, moz¬ na dodac dalsza ilosc katalizatora. Pochodna \ czterohydrozwiazku wydziela sie juz podczas redukcji. Po zwiazaniu obliczonej ilosci wo¬ doru ogrzewa sie do rozpuszczenia osadu i usu¬ wa katalizator przez odsaczenie. Przesacz za¬ kwasza sie jeszcze na cieplo za pomoca kwa¬ su solnego wobec wskaznika kongo i nastepnie pozostawia w celu ochlodzenia, przy czym wy¬ dzielaja sie krysztaly chlorowodorku l-(4'-chlo- rofenyloetylo) -6,7-dwumetoksy -1,2,3,4-czterohy- ciroizochinoliny, o temperaturze topnienia 238°C Wydajnosc 92 g. Uwolniona z wodnego roztwo¬ ru chlorowodorku po dodaniu roztworu sody wolna zasada krystalizuje po pewnym czasie.Po przekrystalizowaniu z eteru izopropylowe¬ go produkt posiada temperature topnienia 69— 70°C. 60 g powyzej czterohydroizochinoliny roz¬ puszcza sie w postaci wolnej zasady w 250 ml metanolu i zadaje 20 ml 38V#-owego wodnego roztworu formaldehydu. Po dwugodzinnym sta¬ niu w temperaturze pokojowej uwodarnia sie, po dodaniu 10 g katalizatora niklowego wedlug Raneya. W przebiegu procesu zostaje zwiaza¬ nych 7500 ml wodoru. Po odsaczeniu kataliza¬ tora, zageszcza sie i krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu i wody. Otrzy¬ muje sie 54 g l-(4,-chlorofenyloetylo)-2-metylo -6,7^wumetoksy-.lA3»4-czterohydroizc<^irioiiny w postaci bezbarwnych plytek, które topnieja w temperaturze 110^-111*0. Chlorowodorek wy¬ tworzony w acetonie przez dodanie alkoholo¬ wego kwasu solnego, krystalizuje po dodaniu eteru. Temperatura topnienia 105—106°C. tem¬ peratura topnienia pikrynianiu 151°C.W analogiczny sposób otrzymuje sia z kwasu a-metylo-(4'-chlorofenylo - propionowego (otrzy¬ manego z estru sodoacetylooctowego przez dzialanie 4-chlorobenzylochlorku, metylacje i rozszczepienie kwasu) i homoweratryloaminy po amidacji, cyklizacji redukcji i N-metylacji, l^a-metylo-P-f^-chloro-fenyloJ-etylo-a - metylo- 6,7-dwumetoksy-l^,3,4 - czterohydroizochinolina, której bromowodorek topnieje w temperaturze 194°C.Przyklad II. 165 g racemicznej l-(4'- -chlorofenyloetylo) - 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czto- rohydroizochinoliny (otrzymanej w sposób po¬ dany w przykladzie I) rozpuszcza sie ogrzewa¬ jac w 2000 ml metanolu i zadaje cieplym roz¬ tworem zawierajacym 75 g kwasu P-winowe- go w 500 ml metanolu. Po 2 godzinach odsysa sie winian (+)— zasady i przemywa metano¬ lem. Polaczone przesacze przerabia sie sposo¬ bem nizej podanym na (—)— zasade. 133 g surowego winianu (+)— zasady ogrze¬ wa sie do wrzenia w obecnosci 25 g kwasu D-winowego z 3400 ml wody i ponownie odsa¬ cza. Zasada uwolniona z winianu dzialaniem amoniaku wykazuje skrecalnosc wlasciwa [a] _??_= + 10,5° przy C = 4,3 w metanolu Przez ponowne przeprowadzenie w winian, wygotowanie z woda w obecnosci kwasu D-wi¬ nowego i wydzielenie amoniakiem otrzymuje sie zasade, która przerabia sie dalej w stanie surowym; fa] -J5L..- + 12,7° przy C ..* 4,6 w metanolu. 37 g (+)— zasady rozpuszcza sie w 220 ml metanolu 1 zadaje 13 ml 38°/i-owego roztworu formaldehydu. Po dwugodzinnym staniu uwo¬ darnia sie katalizatorem niklowym Raneya pod nieduzym cisnieniem. W ciagu okolo 2 godzin zostaje zwiazanych 2800 ml wodoru. Nastep¬ nie odsacza sie od katalizatora, przesacz za¬ geszcza i pozostalosc w 50 ml acetonu zadaje roztworem zawierajacym 40 g kwasu D (+)— dwubenzylowinowego w 50 ml acetonu. Przez dodanie eteru ulatwia sie krystalizacje. Wy¬ dzielone krysztaly odsysa sie i ponownie prze¬ krystalizowuje z mieszaniny metanolu i eteru.Winian (-)-l'(4,-chlorofenyloetylo-2 metylo-O,^- -dwumetoksy- 1,2, S, 4 - czterohydroizochinolino- 3dwubenzoilowy topnieje w temperaturze 148— 149°C i [a] _??_= —71,9° przy c = 1,3 w me¬ tanolu. Wydzielona zasada posiada skrecalnosc 20 wlasciwa [a] = —16,9 przy c = 2,0 w meta¬ nolu. Wydajnosc 23 g.Wymienione wyzej polaczone przesacze prze¬ rabia sie na (—)— zasade w sposób nastepu¬ jacy: zageszcza sie do sucha i pozostalosc roz¬ puszcza w 250 ml wody. Po 20 godzinach odsysa sie wydzielone krysztaly, które skladaja sie glównie z racemicznego winianu. Po zaszcze¬ pieniu krystalizuja z przesaczu delikatne igiel¬ ki winianu zasady (—) topniejace w tempera¬ turze 206—208°C; wydzielona z winianu dzia¬ laniem amoniaku zasada wykazuje skrecalnosc on wlasciwa [a] -^— = -^11,3° przy c = 3,1 w metanolu.Powyzsza (—)— zasade metyluje sie w po¬ dobny sposób jak zasade (+) za pomoca for¬ maldehydu i przez uwodornienie. Oleisty pro¬ dukt redukcji daje pc dodaniu kwasu D (+)- kamforosulfonowego, kamforosulfonian (+)-1- -(4,-chlorofenyloetylo)-2-metylo-6,7-dwumetoksy -1, 2, 3, 4 - czterohydroizochinoliny, topniejacy w temperaturze 105—106°C; [a] _??- = + 25,3° przy c ¦ = 2,4 w metanolu. Wydzielona wolna 20 zasada posiada skrecalnosc wlasciwa [a] — = + 17,0° przy c = 2,5 w metanolu.Racemiczna 1-(4'-chlorofenyloetylo)-2-metylo -6,7-dwumetoksy -1,2,3,4-czterohydroizochinoline mozna równiez rozlozyc przez traktowanie kwa¬ sem D-dwubenzoilowinowym i kwasem D-kam- forowosulfonowym na optyczne antypody.Przyklad III. 423 g kwasu p-(3\ 4'-dwu- chlorofenylo)-propionowego (temperatura top¬ nienia 92°C; otrzymywany z 3,4-dwuchlorobenz- aldehydu i kwasu malonowego, odkarboksylo- wanie i uwodornienie) ogrzewa sie do wrzenia z 360 g homoweratryloaminy w 25000 ml ksy¬ lenu z dodatkiem 15 g amberlitu IR 120 w po¬ staci kwasowej w kolbie kulistej pod chlodni¬ ca zwrotna i z oddzielaczem wody w ciagu 5 godzin. Po tym czasie oddziela sie wyliczona ilosc wody. Jeszcze na goraco odsacza sie od wymieniacza jonowego i roztwór chlodzi przy czym krystalizuje homoweratryloamid kwasu IM3', 4,-dwuchlorofenylo)-propionowego, który stosuje sie bezposrednio do dalszej przeróbki.Wydajnosc 663 g. Temperatura topnienia 118— 121°C. W celu oczyszczenia mozna amid prze- krystalizowac z octanu etylu. 100 g amidu ogrzewa sie do wrzenia w 800 ml suchego benzenu z 41 ml tlenochlorku fos¬ foru w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna.Przeróbke dalsza, jak równiez redukcje oraz N-metylacje przeprowadza sie analogicznie jak w przykladzie I.Chlorowodorek l-(3,: 4'-dwuchlorofenyloetylo)- 6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterohydroizochinoliny: temperatura topnienia 228—230°C. 1 - (3,4'- dwuchlorofenyloetylo) - 2 - metylo-6,7- dwumetoksy-1,2,3,4-czterohydroizochinolina: tem¬ peratura topnienia 94°C, temperatura topnienia chlorowodorku 120°C.Przyklad IV. 38 g racemicznej l-(3\ 4'- dwuchlorofenyloetylo) -2-metylo-6,7-dwumetoksy- 1,2,3,4-czterohydroizochinoliny i 36 g kwasu D-dwubenzoilowinowego rozpuszcza sie w 250 ml acetonu. Po dodaniu eteru do zmetnienia krystalizuje dwubezoilowinian (—)— zasady.Oddziela sie go od wydzielonych krysztalów i przesacz jak nizej opisano przerabia na (+)— zasade. Krysztaly przekrystalizowuje sie jesz¬ cze dwukrotnie z mieszaniny metanolu i eteru, przy czym otrzymuje sie 24 g dwubenzoilowi- nianu (—)— zasady o temperaturze topnienia 149—151 °C. [a] -— = — 62,8° przy czym c = 1 w metanolu. W celu otrzymania optycznie czynnej zasady, rozdziela sie optycznie czynny dwubenzoilowinian miedzy eter i rozcienczony lug sodowy. Otrzymane wedlug znanych sposo¬ bów skladniki zasadowe destyluje sie, w celu oczyszczenia, w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 12 g (-)-l-(3', 4,-dwuchlorofenyloetylo)-2-mety- ld-6,7-dwumetoksy-i;2,3,4-czterohydroizochinoli- ny w postaci zóltego oleju. Temperatura wrze¬ nia 200°C/0,02 mm Hg; [a] _?5_ = — 10,3° przy c = 1,0 w metanolu. Nie udalo sie otrzy¬ mac soli krystalicznych.W celu otrzymania (+)— zasady zageszcza sie wyzej wspomniany przesacz i pozostalosc rozdziela miedzy eter i rozcienczony lug. Otrzy¬ muje sie 13 g zasadowych skladników, które rozpuszcza sie w wyliczonej ilosci kwasu D- kamforowosulfonowego w acetonie. Po doda¬ niu eteru az do zmetnienia, wykrystalizowuje kamforosulfonian (+), momentalnie po zaszcze¬ pieniu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru otrzymuje sie 12 g kamforo- sulfonianu zasady (+) o temperaturze topnie¬ nia 119—121°C. [a]-?5- = + 21,4° przy c - 1 w metanolu.W celu otrzymania optycznie aktywnej za¬ sady rozdziela sie 10 g optycznie czynnego ~ 4 ¦ —kamforosulfonfanu miedzy eter i rozdenczooy lug sodowy. Otrzymane w drodze znanej prze¬ róbki zasadowe skladniki destyluje sie w wy¬ sokiej prózni w celu oczyszczenia. Otrzymuje sie 5 g (+)-l-(3\ 4'-dwuchlorofenyloetylo)-2-me- tylo - 6,7-metoksy-l,2,3,4-czterohydroizochinoliny. 25 Temperatura wrzenia 21,870,1 mm; [a] = = + 10,4° przy c — 1 w metanolu.Przyklad V. 17,5 g kwasu p-(4'-fluoro fenylo)-prqpionowego (temperatura topnienia 95° uzyskuje sie z 4-fluorobenzaldehydu i kwa¬ su malonowego, odkarboksylowanie i uwodor¬ nienie) ogrzewa sie do wrzenia z 17,5 g homo- weratryloaminy w 150 ml ksylenu w kolbie kulistej pod chlodnica zwrotna i z oddziela¬ czem wody, tak dlugo, az wydzieli sie 1,5 ml wody. Juz w czasie ochladzania krystalizuje homoweratryloamid kwasu P-(4,-£luorofenylo)- propionowega Krysztaly odsysa sie i przesacz zageszcza, przy czym mozna uzyskac dodatko¬ wa ilosc amidu kwasowego. Temperatura top¬ nienia 125—126°C. Wydajnosc 31 g. 91 g amidu ogrzewa sie do wrzenia w 240 ml suchego benzenu z 34 ml tlenochlorku fos¬ foru w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna.Dalsza przeróbke oraz redukcje i N-metylacje przeprowadza sie jak podano w przykladzie I.Chlorowodorek 1-(4'-fluorofenyloetylo)-6,7-dwu- metoksy-1,2,3,4-czterohydroizochinoliny: tempe- ratura topnienia 227—229°C. l-(4f-fluorofenylo- etylo)-2-metylo-6,7 - dwumetoksy-1,2,3,4 -cztero- hydroizochinolina: temperatura topnienia 127— 129°C, temperatura topnienia chlorowodorku lO^C.W analogiczny sposób otrzymuje sie z kwasu M4'-bromofenylo)-propionowego (temperatura topnienia 136°Q i homoweratryloaminy po ami- dacji, cykUzacji, dedukcji i N-metylacji l-(4'- bromofenyloetylo) - 2* metylo-0,7-dwumetoksy-l, 2,3,4-czterohydroizochinolinc, o temperaturze topnienia 116°C. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych czterohy- droizochinolin o ogólnym wzorze, podanym na rysunku, w którym Rt oznacza chloro* wiec, Rt — wodór albo reszte alkilowa, a n — cyfre 1, 2 albo 3 oraz soli tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze kondensuje sie ho- moweratryloamine z kwasem fl-fenylopro- plonowym podstawionym w rdzeniu chlorow¬ cem, który w polozeniu a moze zawierac grupe alkilowa, utworzony amid kwasowy cyklizuje do odpowiedniej pochodnej 1-fe- nyloetylo-3,4-dwuhydroizochinoliny, która nastepnie poddaje sie redukcji, otrzymana podstawiona czterohydroizochinoline mety- luje przy atomie azotu i tak wytworzona podstawiona l-fenylo-2-metylo-l,2,3,4-cztero- hydroizochinoline ewentualnie przeprowa¬ dza w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w rozupszczal- niku nie mieszajacym sie z woda
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie ksylen.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze dodaje sie katalizator kondensujacy.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 3 i 4, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w ksylenie w obecnosci kwasnego kationitu w farmie kwasowej.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ze, otrzymane po redukcji racematy rozdziela sie na optyczne antypody.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie kwas P-(4,-chlorofenylO)-propionowy.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie kwas P-(3\ 4'-dwuchlorofenylo)-propionowy. F. Hoffmann-La Roche Co Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy N-ftHj (R,V PL