PL45550B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych aminoestrów o ogólnym wzorze i, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, A oznacza dwuwartosciowy rodnik weglowodór rowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R' i R" oznaczaja atomy wodoru lub rodniki jednowartosciowe, takie same lub rózne, ali¬ fatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, na¬ sycone lub nienasycone albo rodnik dwuwar¬ tosciowy mogacy zawierac heteroatom lub wreszcie rodnik jednowartosciowy albo atom wodoru i rodnik dwuwartosciowy tworzacy pierscien z rodnikiem A. Aminoestiry te sa pochodnymi kwasów, o wzorze R-CO-OH, w którym R oznacza rodnik okreslajacy kwasy, które to kwasy oraz ich pochodne sa regula¬ torami wzrostu roslin.Sposób wytwarzania aminoestrów polega za¬ sadniczo na wprowadzeniu w reakcje w srodo¬ wisku organicznym bezwodnym czasteczki ha¬ logenku kwasu o wyzej podanym wzorze z jed¬ na lub dwoma czasteczkami aminoalkoholu lub aminotiolu, o wlasciwosciach zwiazku posiada¬ jacego funkcje aminy,' najkorzystniej trzecio¬ rzedowej. Proces prowadzi sie najkorzystniej w obecnosci czynnika wiazacego utworzony kwas chlorowcowodorowy, przy czym korzyst¬ nie jest stosowac jako czynnik wiazacy nad¬ miar aminoalkoholu, z którego wytwarza sie ester.Rodnikiem A moze byc np. — CH2 — CH2 —, albo — CH2 — CH2 — CH2 —, albo — (CH2)n — — CH(CH3) — itd. R' i R" moga oznaczac np. rodnik metylowy, etylowy, beta-hydroksyety- lowy, beta-chlorowcoetylowy, beta-cyjanoetyIo¬ wy, propylowy, izo-propylowy, allilowy, ben¬ zylowy albo tez jeden,z rodników o wzorze: — (CH2)n —, — CH2 — CH2 — O — CH2 — _ CH2 — — CH2 — CH2 — NH — CH2 — — CH2 — — CH2 — Cfi2 — N(CH3) — CH2 — — CH2 — itd.R' trR* mO*4 takz^ ofthiicz^^rtkinik jedno- wartosciowy albo wodór i rodnik dwuwarto- sdowy tworzacy pierscien z rodnikiem — A —, jak w zwiazkach o wzorze 2.Gdy proces prowadzi sie za pomoca dwódi,* czasteczek aminoalkoholu albo aminotlolu, ' wytwarza sie równoczesnie z estrera ,lub tio- estrem aminowym (wolnym i juz nie w posiaei chlorowodorku) chlorowodorek aminoalkoholu albo aminotiolu, który oddziela sie od srodo- wiska organicznego w celu wyosobnienia na-r stepnie estru.W celu bezposredniego otrzymania soli, zwla¬ szcza chlorowodorków nowych 2$us£c|j aminoestrów, ogrzewa sie w bezwodnym sro¬ dowisku organicznym, kwa* H —• C^HDIC z chlorowcowana amina o wzorze 3, odpewia* dajaca wspomnianemu aminoalkoholowi o wzo¬ rze 4, przy czym R* i R" maja wyzej podane znaczenie.Sposób ten jest szczególnie korzystny, gdy wytwarzanie % chlorku kwasu R — CO — Cl jest, jeieli nie niemozliwe, to przynajmniej trudne, jak w przypadku kwasu beta-indolilo- octowego.Sposób wedlug wynalazku umozliwia.. r.ów- niez otrzymywanie soli wyzej wymienionych aminoestrów, zwlaszcza estrów beta-dwumety- loaminoetylowych, za pomoca kwasów farma¬ ceutycznie dopuszczalnych; ttp. kwaiu chktfO- wodorowego, azotowego, siarkowego, octowego, izomaslowego, dwuetyiooctowego, szczawiowe¬ go, bursztynowego, fumarowego, maleinowego, cytrynowego, mlekowego, winowego, etanodwu- sujfonoweigo, fenylopropdonowego, fenylobutylo- octowego, p-acetoamidobenzenowegqv askorbi¬ nowego, nikotynowego oraz czwartorzedowych soli amoniowych przez dzialanie na N, N' dwu- ppdstawione estry — halogenkiem alkilowym, np. jodkiem metylowym albo chlorkiem benzy¬ lowym.Te sole addycyjne kwasów lub halogenków alkilu mozna wytwarzac przez dzialanie w równych ilosciach odpowiednim kwasem lub halogenkiem organicanywi na ester.Sposób wedlug wynalazku dotyczy w szcze¬ gólnosci wytwarzania estrów kwasów takich jak kwas fenotksyoctowy i ich pochodnych z podstawienia w rdzeniu, zwlaszcza kwasów para-chlorofenoksyoctowego * para-fluorofeno- ksypctowego, kwasu metylo^chkw^feiKw ksyoctowego i kwasu dwuchjoro-^^feiiofesy- octowego* jak równiez kwasu alia-naftytooc^ towego, kwasu alfa- i beta-naftooksyoctowtgo, kwasu beta-indoUlooctowego i odpowiednich kwasów fosfonowych i fosfinowych i soli tych estrów.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki posiadaja wlasciwosci podnieca¬ las centralny uklad nerwowy. Sposród tych zwiazków ester beta-dwumetyloaminoetylowy kwasu p-chlorofenoksyoctowego wyróznia sie szczególnie jako srodek podniecajacy psychicz¬ nie i zapobiegajacy zmeczeniu, o dzialaniu wzmacniajacym nerwy, jak to dowiodly do¬ swiadczenia farmakologiczne i liczne próby kliniczne, przeprowadzone za pomoca chloro¬ wodorku. StwierdzpnOj jfe zwlaiek ten wywiera dzialanie raczej progresywne, nie wywolujac skutku naty sit wyniki korzystniejsze przy podawaniu da¬ wek powtarzalnych.Chlorowodorek estru beta-dwumetyloamtn_o- etylowego kwasu p-chlorofenoksyoctowego sta¬ nowi bialy proszek, bardzo latwo rozpuszczal¬ ny w wodzie, którego wodne roztwory wyka¬ zuja wartosc pH = 3,3 — 3,4.Badanie farmakologiczne tego zwiazku obej¬ mowalo badanie toksycznosci (ostra toksycz¬ nosc u myszy po podawaniu dozylnym, doust¬ nym i do otrzewnej; ostra toksycznosc u kró¬ lika po podawaniu dozylnym; chroniczna tok¬ sycznosc u szczura po podawaniu za pomoca sondy zoladkowej, z ustaleniem krzywej wa- gQwej, badaniem krwi i badaniem anatomiczno- -patologicznym), badanie dzialania pod wzgle¬ dem podniecenia nerwowego (konwulsje u ry¬ by, spontaniczne podniecenie, aktywnosci . u myszy, obnizenie progu ataków konwulsji wy¬ wolanych przez metrazol u myszy i wzmozenie centralnej czynnosci adrenaliny u królika) oraz badanie dzialania, przeciw zmeczeniu (próba forsownego plywania u myszy).W badaniach klinicznych, chlorowodorek estru beta-dwumetyJoaminoetylowego kwasu p-chlorofenoksyoctowego podawano de ustnie w tabletkach po 100 mg substancji czynnej; dawka dzienna, przy dawce jednostkowej 100 mg, wynosila w sumie 100—400 mg.Próby porównawcze wykazaly znaczna wyz¬ szosc, zarówno pod wzgledem intewywnosci jak i trwalosci dzialania, nad placetoamid&ben-* zoeaanem beta^dwu^etyloaminoetylowym, po¬ przednio proponowanym jako srodek podnie¬ cajacy ptycWcmte; w stosunku do efedryny, chtorowodeireik estru beta-dwu»e*yloaminoety- Icwego kwasu p-chiorofenolwyoctowego okaz** sfe nie tyfe^btrdsiei aktywny, afe ute wywo- — 2 —lywal tez szkodliwych objawów ubocznych ta¬ kich jak nadcisnienie, przyspieszenie czynnosci serca itd., wystepujacych w przypadku stoso¬ wania efedryny.W przypadkach sennosci napadowej, w któ¬ rych dwumetyloaminoetanol okazal sie calko¬ wicie nieskuteczny i w których mozna bylo stosowac tylko silne dawki efedryny, pociaga¬ jacej za soba przykre skutki, pacjenci zostali uwolnieni od chorobliwej sennosci przyjmujac codziennie trzy dawki chlorowodorku estru beta~dwuraetyk)aminoetytowego kwasu p-chlo- rofenoksyoctowego.Zwiazek ten .mozna tez podawac poza jeld- towo, w szczególnosci w postaci injekcji do¬ zylnych lub domiesniowych jako 5^-10%-owy wodny roztwór.Doswiadczenia kliniczne dokonywane z no¬ wymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku daly interesujace wyniki terapeutyczne w dziedzinie neuropsychiatrii, neurochirurgii i leczeniu ran, 9 takze w medy¬ cynie ogólnej, gdy stosowano je w przypadku estru dwumetyloaminoetylowego kwasu para- -chlorofenoksyoctowego, w postaci tabletek o dawce 100 mg <3—6 tabletek, nawet do 10 ta¬ bletek na dzien), lub czopków zawierajacych po 200 mg {3-^3 na dzien, badz liofilizowanych ampulek po 210 mg do injekcji dozylnych lub domiesniowych (1—3 ampulek na dzien) albo do transfuzji, przy czym transfuzja polega na przemyciu organu przy pomocy wstrzykiwan osocza w jego glówna arterie.Ponizej podano kilka przykladów wykonywa¬ nia sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I, Grameczasteczke chlorku kwasu para-chlorofenoksyoctowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu \ godziny w suchym benzenie z dwoma gramoczasteczkami N-hydroksyetylopiperydyny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna przesaczano w celu od¬ dzielenia utworzonego chlorowodorku hydro- ksyetylopiperydyny. 'Przesacz przemywano kil¬ ka razy woda, w.„celu usuniecia sladów nie przereagowanego amiftbalkoholu. Benzen od¬ destylowano pod zmniejszonym cisnieniem (15—25 mm Hg) i zebrano ester.W celu przemiany tego estru na chlorowodo¬ rek, rozpuszczono go w bezwodnej mieszaninie eteru i acetonu, i stracono sól za pomoca stru¬ mienia suchego kwasu chlorowodorowego. Po rekrystalizacji w bezwodnej mieszaninie eteru i izopropanolu, chlorowodorek para-chlorofe- noksyoctanu beta-etylopiperydyny posiadal temperature.* topnienia wynoszaca * 146°C, ozna¬ czenia w bloku Maquemie'a. Temperatury1 w bloku Maquenne'a tego rodzaju zwiazków sa czestokroc malo wyrazne, poniewaz sole te sa hygroskopljne i atakuja powierzchnie metalo¬ wa bloku.Przyklad 11. Postepujac Jak w przykla¬ dzie I, wytworzono chlorowodorek estru para- -chlOrofenoksyoctowego N-hydroksy-etylomor- foliny. PO rekrystalizacji w bezwodnej mie¬ szaninie acetonu i eteruj temperatura topnie* nia produktu wynosila 160°C.Pr z y kla d II I. Postepujac jak w poprzedr nich przykladach wytworzono chlorowodorek para-chlorofenoksyoctanu beta-dwubenzyloami- noetylu, wychodzac z dwubenzyloaminoetanolu.Otrzymany produkt oczyszczono przez r rekryr stalizacje w czystym alkoholu .etylowym; tem¬ peratura topnienia Ua°C.Przyklad IV. Jedna gramoczasteczke chlorku kwasu metyk-2-chkJro-4-fenoksyocto- wego (otrzymanego przez dzialanie nadmiarem chlorku tionylu na kwas trtdrtowanó, jak w poprzednich przykladach, dwoma gramocza- steezkami N-hydroksyetylópipeiTdytty. Uzyska¬ no chlorowodorek' estru piperydynoetylowego kwasu metyk-z^ehlOro^4-fehoksyoctowego, któ¬ ry • oczysaczono za pomoca rekrystalizacji w bezwodnej mieszaninie acetonu i eteru,'przy czym temperatura topnienia wynosila 121° C.Przyklad V. Postepujac jak wyzej, wy¬ tworzono chlorowodorek metylo-2^chtoro^4*4e'* noteyoctanu beta*dwumetyloaminoetyk»wego, wychodzac z dwometyloaminoetanolu. Otrzy* many produkt oczyszczono za pomoca rekrysta* lizacji w alkoholu izopropylowym; temperatura topnlefcia 1489 c. Dla estru dwuetyloamhiotty* lewego tego samego kwasu temperatura toin nienia jest nizseur i wynosi Wokolo ljf^C.Przyklad VI. Jedna gramoczasteezke, kwa¬ su para-chloro-fenoksyoctowego rozpuszczona w bezwodnym;alkebolu izopropykrwym; trakto¬ wano jedna gramoczasteczka dwumetyloamino- -l-ehloro-3-pTOpanu, równiez- rozpuszczono W bezwodnym alkoholu izoprojpytowyrri. tJtWo- rzona mieszanine ogrzewano pod chlodnica w ciagu dwóch godzin. Nastepnie ochlodzono ja i za pomoca bezwodnego eteru stracono chloro¬ wodorek estru dwumetyloamino-3-propyioWego kwasu para-chlorofenoksyoctowego; oczyszczo¬ no za pomoca rekrystalizacji w bezwodnym — 3 —alkoholu izopropylowym; temperatura topnie¬ nia wynosila 105° C.Przyklad VII. Jako produkt wyjsciowy zastosowano roztwór chlorku kwasu p-chloro- fenoksyoctowego (sporzadzonego np. przez re¬ akcje jednej czasteczki kwasu z dwoma czas¬ teczkami chlorku tionylu na goraco) w trzy¬ krotnej objetosci bezwodnego benzenu; do wy¬ tworzonego roztworu dodano beta-dwumetylo- aminoetanolu w ilosci dwóch czasteczek na czasteczke chlorku, mieszanine te ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny, po czym przesaczono w celu oddzielenia utwo¬ rzonego chlorowodorku dwumetyloaminoetano- lu i odpedzono benzen z przesaczu pod cisnie¬ niem 15—25 mm slupa Hg.Pozostalosc skladajaca sie z zasadowego estru, przeprowadzono w chlorowodorek, przez rozpuszczenie w mieszaninie eteru i acetonu i stracenie za pomoca strumienia bezwodnego kwasu chlorowodorowego.Po rekrystalizacji w bezwodnym izopropano- lu, chlorowodorek .posiadal temperature top¬ nienia (w bloku Maauenne^) wynoszaca 139° C.Temperatura topnienia jest bardzo wrazliwa na obecnosc sladu wilgoci albo rozpuszczalnika i moze obnizyc sie do 136° C, a nawet jeszcze nizej przy zetknieciu sie produktu z metalem bloku. Produkt w sposób widoczny atakuje metal.Postepujac w sposób poddany w poprzed¬ nim przykladzie, mozna wytwarzac estry beta- -dwumetyloaminoetylowe innych kwasów po¬ budzajacych wzrost roslin, zwlaszcza te, które sa wyzej wymienione, jak równiez sole, wy¬ chodzac z róznych estrów zasadowych i z kwa¬ su chlorowodorowego i innych farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów. Kwasny maleinian estru dwumetyloamkioetylowego kwasu p^chlo- rofenoksyoctowego rozpuszcza sie w tempera¬ turze wynoszacej 123° C, a winian i cytrynian rozpuszczaja sie w temperaturze okolo 100° C w swej wodzie krystalizacyjnej. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych aminoestrów, o wzorze 1, w którym X oznacza atom tle¬ nu albo siarki, A oznacza dwuwartosciowy rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R' i R" oznaczaja atomy wodoru lub rodniki jednowartosciowe, takie ZG „Ruch" W-wa zam. same lub rózne, alifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, nasycone lub nienasy¬ cone, albo rodnik dwuwartosciowy mogacy zawierac heteroatom, lub wreszcie rodnik jednowartosciowy albo atom wodoru i rod¬ nik dwuwartosciowy tworzacy pierscien z rodnikiem A, stanowiacymi pochodne kwa¬ sów o wzorze R-CO-OH-, w którym R ozna¬ cza rodnik okreslajacy kwasy^ przy czym kwasy te i ich pochodne sa regulatorami wzrostu roslin, znamienny tym, ze wpro¬ wadza sie w reakcje w bezwodnym srodo¬ wisku organicznym czasteczke halogenku kwasu o wyzej podanym wzorze z jedna lub dwoma czasteczkami aminoalkoholu albo aminotiolu posiadajacego funkcje aminy, najkorzystniej trzeciorzedowej.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie korzystnie w obec¬ nosci czynnika wiazacego utworzony kwas chlorowcowodorowy, przy czym jako czynnik wiazacy stosuje sie przede wszystkim nad¬ miar aminoalkoholu, z którego wytwarza sie ester. Centre National de la Recherche Scientifiaue Zastepca: mgr inz. Boleslaw L. Grochowski rzecznik patentowy X-CO-X-A-NSR„ Wzór 3 X-A-N'*' Wtór f HO-A-N'*' 1588-Sl B5 — 100 egz. PL