PL45509B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy wytwarzania wortoscio- wych terapeutycznie, zasadowo podstawionych karbinoli o ogólnym wzorze 1.We wzorze tym R± oznacza niskoczasteczko- wa reszte alkilowa, R2— atom wodoru, nisko- czasteczkowa< reszte alkilowa, ewentualnie pod¬ stawione reszty arylowe lub aralkilowe, Rs i R4 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór, niskoczasteczkowe reszty alkilowe lub alkosylowe, atom chlorowca albo trzeciorzedo¬ we grupy aminowe, R5 i R6 moga byc jednako¬ we lub rózne, oznaczaja wodór lub niskocza- steczkowa reszte alkilowa, reszty R5 i R.j mo¬ ga razem z atomem azotu tworzyc pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, n oznacza liczbe 1 lub 2.¦*'*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca wynalazku jest dr Alex Berg.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie przez polaczenie ketonów o ogólnym wzorze % w którym Rv R2, R5 i RQ posiadaja wyzej po¬ dane znaczenia, ze zwiazkami Grignarda o wzorze 3, w którym R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub tez ketonów o ogólnym wzorze 4, w którym R2 do R6 i n posiadaja wyzej podane znacze¬ nie ze zwiazkami Grignarda o wzorze 5, w któ¬ rym Rx ma wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca. W podobny sposób mozna równiez doprowadzic do reakcji zasadowych podstawionych estrów kwasu propionowego o wzorze 6, w którym R2, R5 i R6 posiadaja wyzej przytoczone znaczenia, a R7 oznacza nizsza reszte alkilowa z dwoma zwiazkami Gri¬ gnarda o podanych wyzej wzorach ogólnych 3 i 5. W tej odmianie sposobu na zasadowe estry kwasu propionowego dzialac mozna obu zwiaz-kaml Grtgnarida w dowolnej kolejnosci, kolej¬ no lub równoczesnie. Reakcja wymiany z dwo¬ rna zwiazkami Grignarda równoczesnie przed¬ stawia szczególnie korzystna odmiane sposobu, poniew*a ifri tej drodze z dogodnie dostepnych, estrów, ktaasftt propionowego otrzymuje 'sie w pojedynczym cyklu roboczym zadane %arbinole • Sózne pdmiany sposobu przeprowadza jsie w, zwgfcly dla reakcji Grignarda sjiesób; proce* p*owadfci sie w bezwodnym rozpuszczalniku, jak eter, benzen, czterohydrofuran i ich miesza¬ ninach, a przede wszystkim otrzymuje sie z od¬ powiednich halogenków, eweqtuajnie przy osta¬ tnio wymienioaych „watientaca sgosobuJ równiez z mieszaniny obu halogenków* zwiazki Grignar¬ da o ogólnym wzorze 3 i (lub' .5, nastepnie ochladzajac wkrapla sie keton o ogólnym wzo- cie^4«bntr ewentualnie przy ostatnio wymienio¬ nych odmianach sposobu zasadowy ester kwasu propionowego o ogólnym wzorze 6. Reakcje Aa^rpwa<|zsr ^ie] 4o konca ewentualnie przez ogrzewanie na Jazni wodnej, wymiana zachodzi przeto w temperaturach 0—100°C. Stosuje sie 1—3 moli odpowiednich zwiazków Grignarda na jeden mol ketonu, w reakcji wymiany z za¬ sadowym estrem kwasu propionowego ó wzorze 6, i odpowiednio 1—3 moli kazdego z obu zwia¬ zkom Grignarda o ogólnym wzorze 3 i 5 mol estru kwasu propionowego. - Dalsza przeróbke mieszaniny reakcyjnej pro¬ wadzi sie w zwykly sposób,'mianowicie mie¬ szanine; ire^kc^Jna! wlewa sie na lód, rozklada kwasem, zasadowy karbihol wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza go przez de¬ stylacje, nastepnie zasade przeprowadza sie ejjfeg^alnie w jej sole addycyjne za pomoca Hzjftlqgicznie zgodnych kwasów. Zasady lub ich Sple mozna wydzielic w zwykly sposób, na przyklad przez frakcjonowana krystalizacje, w której otrzymuje sie obie mozliwe formy racemiczne, z których kazda mozna rozlozyc ££ iclj -optyczne antypody. Rozklad racematu jiajeao optycznie czynne skladniki przepro¬ wadza sie w zwykly sposób, na przyklad za pomoca frakcjonowanej krystalizacji jego soli z kwasem dwubenzoilo-a-winówym lub kwasem d-bromokamforósulfonowym. Do otrzymywania addycyjnych soli kwasowych mozna uzywac (dowolnych fizjologicznie odpowiednich kwasów, jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas cytryno¬ wy, kwas winowy, kwas bursztynowy itd. r- Mozna równiez ketony o ogólnym wzorze 7, W Ittdrych Rlt R3, R4 i n posiadaja wyzej po¬ dane znaczenie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym laczyc z nitrylami o ogólnym rze 8 i powstale oksynitryle o ogólnym wzorze 9 redukowac do pierwszorzedowych amin o wzo¬ rze 10, te ostatnie mozna nastepnie w przypad- r ku, £dy R5 i R8 o ogólnym wzorze 1 posiada¬ ja inne/znaczenie niz wodór, alkilowac ewen¬ tualnie ^przeprowadzic w odpowiednie zwiazki heterocykliczne. Jako zasadowy srodek konden- sujacy moze-byc uzywany na przyklad amidek sodowy lub wodorek sodowy.Redukcje oksynitryli prowadzi sie przewaznie za pomoca uwodornienia katalitycznego w od¬ powiednio slabo alkalicznym, najczesciej alkoho¬ lowym roztworze w obecnosci niklu Raney'a w temperaturach powyzej 100CC i pod cisnie¬ niem 50 do 100 atmosfer. Alkilowanie tak otrzy¬ manej pierwszorzedowej aminy o wzorze 10 przy atomie azotu prowadzi sie w zwykly spo^ sób, na przyklad za pomoca halogenków alkili, siarczanów dwualkilowych itd., w przypadku koniecznosci metylowania, prowadzi sie je zwy¬ klym sposobem za pomoca kwasu mrówkowego i formaldehydu. Aminy o wzorze 10 mozna przeprowadzic za pomoca dwuchlorowcobutanu lub dwuchlorowcopentanu w odpowiednie zwia¬ zki heterocykliczne.Stosowane jako materialy wyjsciowe keto¬ ny o wzorze 7 sa czesciowo znane z literatury, ewentualnie moga byc otrzymane wedlug nizej przytoczonych danych literaturowych. Sluzace jako substancje wyjsciowe zasadowe ketony o wzorze 2 i 4 moga iyc otrzymywane z odpowie¬ dnich ketonów, na przyklad z formaldehydu i odpowiednich amin drugorzedowych w zna¬ ny sposób wedlug Mannicha (na przyklad Aren.Pharm. Bd. 264, 741/1926; J. Org. Chem., Bd. 18, 736/1953); J. Chem. Soc. 1952, 1321).Sluzace jako materialy wyjsciowe: zasadowe estry kwasu propionowego o wzorze 6 dadza sie najprosciej otrzymac wedlug metody opi¬ sanej u Houben-Weyla, tom 11/1, strona 279, przez przylaczenie amin o wzorze 11 do estru kwasu akrylowego o wzorze 12. We wzorach 11 i 12, K2 fy i Re i Ri posiadaja wyiej*©^ Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku przedstawiaja wartosciowe srodki wy- krztusne, których sila dzialania jest tego samego rzedu wielkosci co kodeiny. Jednakze nie wy¬ kazuja one nieoczekiwanie zadnego godnego uwagi dzialania analgetycznego i nie wykazuja znanych przykrych dzialan ubocznych kodeiny.Godne uwagi jest to, ze juz racematy wykasu¬ ja rózna sile dzialania. Ponizsze przyklady wyjasniaja wynalazek.-%-Przyklad I l-p-chtairt8Jiyai^2,3-dwumetylo- 4-dwumetyloaminobutanol-(2).Sb roztwdru Grlgiiardr z~ 4/1TT mote clttoritu p-chlorobenzylomagnezowego, który otrzymuje sie z 64,5 g chlorku p-chlorobenzylu i g,8 g ma¬ gnezu w 20a ml absolutnego eteru wkrapla; sie mieszajac i chlodzac lodem 2/10 mola (33 g) 3- metylo-4rdivumetyloaminbbutanonu-(2) [otrzyma¬ nego wedlug Mannicha, ArcH. Ptiarm. Btf. 265, s. 589 (1927)] w 50 ml absolutnego eteru: Pro¬ dukt w celu calkowitego ukonczenia res&cjf ogrzewa sie. jeszcze 1/7 godziny* pod chlodnica zwrotna, nastepnie rozklada za pomoca okolo 50 ml stezonego kwasu solnego i okolo" 20ff g lodu. faze. eterowa odrzuca/ sie, a roztwór wod¬ ny po doprowadzeniu db alkafiepiego pff anro- nlakiem,. ekstrahuje sie wyczerpujaca eterem.Po zageszczeniu pouczonych, wysuszonych wy¬ ciagów eterowych oleista pozostalosc poddaje sie destylacji frakcjonowanej. Zadany amino- alkohol' otrzymuje sie w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzeniia (12 ram Hfe* — = 179 do 181°C w wydajnosci 95Vt-owej (4*5) g Otrzymany w zwykly sposób chlorowodorek poddaje sie krystalizacji z mieszaniny alkoholu i eteru, otrzymuje ste przy tym dwie mozliwe postacie racemiczne. Trudno rozpuszczamy ra- cemsf topnieje w temperaturze fW—1WC*, la~ twtef rozpuwfiraality w temperatura 145—ltftfC.Z zasady, której chlorowodorek topnieje w temperaturze 16£—fWC utrzymuje sie nastepu¬ jace sole: siarczan, temperatura topnienia 189°C, azotta, temperatura topnienia = M5°C, fosfo¬ ran* temperatura topnienia = 148°C; kwasny winian, temperatura topnienia = I7T—179° C; kwasny szczawian, temperatur* topnienia 104°C.Przykladu 1-fenylo-2, 3-dwumetylo-4Kbwir metjdo-aminobutanol-(2).Do roztworu Grignarda* który- otciymttjfr 9^ z 35,5 g jodku metylu (25/100 mola), 42,8 g bromku benzylu (25/100? mola) i 13 g wtórków^ magnezowych w 200 ml eteru, wkrapla sie mie¬ szajac i chlodzac lodem w przeciagu 20 mirra* 29" g" esthr metylowego kwasu (Hrwumetyloam*- nd^-metyropropJónowegtr w 50 ml eteru. F* jednogodzinnym ogrzewaniu pod cfiiodnic* zwrotna, produkt reakcji Grignarda rozklada sie za pomoca mieszaniny stezonegp kwasu sol* nego z lodem i wydzielona faze eterowa odrzu** sie. Otrzymany wodny roztwór po doprowadze¬ niu za pomoca amoniaku do alkalicznego pR poddaje sie wyczerpujacej ekstrakcji eterem, polaczone ekstrakty eterowe suszy sie i odpif- rowuje rozpuszczalnik; Dla oczyszczania: pozs^ stala surowa zasade destyluje sie w prózni przy 12 ram w temperaturze 142—14tf*C, pr*y czym otrzymuje sie BJ. g substancji w postaci sfefto zólto zabarwionego oleju.Przyklad ni. l-fenylo-2-metylo-4-dwuetylO- aminobutanol-(2) .W podobny sposób- jak opisano w przyfciscfciie II, roztwór Grignarda z 35^ g jodku metylu i 42,8 g Bromku metylu laczy sie z Mfi g. estru metylowego kwasu p-dwuetyIóamfnoi»opfiHio- wego i po nastepujacej przeróbce otrzymuje sie 10 g aminoalkoholu pod postacia, slabo zólto zabarwionego oleju o temperaturze wrzenia (12 mm Hg* = 15*-1«2°C.Zwiazki przytoczone w nastepujacej tabeli moga byc otrzymane wedlug: przykladu I lub II Ni* 4 5 & 7 8 & 10 11 12 *, R & H H H p-CL P*CA£ W H JL H H H H H H n»-- h H rr Hj 1 CH8 2 CHa *2 CHs CHa Przyklad % R« CHa CHS CHa CHa 1 CHt CHj-CgHa. CHa, CH8 IC^Ha 1 CH8 lGsKi 1 CH8 1 CH8 1 CHV C^ CoHs CH* CHS CHa-CH CHg H CHa, CH8 CHi CHa CHa CH« CHa CHS CHa CHa CTi CH3 Wlasciwosci Temperatura wrzenia 12 ram 15&—152?C Temperatura wrzenia 12 ram STft—lltfC Temperatura wrzenia 0,1 an If&—Hf*C Temperatura- wrzenia 12 mm l$&-4tfC Temperatura topienia chlorowodorku «0°C Temperatur* wrzenia 12 nam IW—tafC Temperatura topnienia chtarowodDfku 21S—22CPC Temperaturo wnenit 12 n» 167 JitfC Temperatura wrzenia 12 mm 16$—IST°C Temperatura wrzenia 12 mm I4£—IfTC Temperatura top. chlbrowodbrfcu I7S—HEFCPrzyklad Nr R3 R4 n Rt R2 R5 Ra Wlasciwosci 13 Q-C1 H 1 CHS CHa CHS CHa 14^ 15 16 17 R 19 $h J21- 22 33... & 25 ¦n H P-Cl r-ci .H-.H r P-Cl p-ci m-CHa H p-Cl p-Br H H H H H H H H H k H H 1 CH8 2 CHS 1 CH3 1 CHa 2 CHa 1 CHS 1 CH8 1 CH3 1 CHa 1 CH3 1 CH3 1 CH8 C,H5 C2H5 C2H* CHS H CH3 CHS CH8 CH3 CH3 H CH8 CH3 CHa CH3 CH8 CH3 CH, C2H5CfH5 CHa CH, wzór 13 wzór 13 wzór 14 CH, CH, wzór 14 CH, CH8 CHS CHS 26 m-Cl H 1 CH8 CH8 CHS CH8 Temperatura wrzenia 12 mm 171—173°C temp. topnienia chlorowodorku J60°C Temperatura wrzenia 12 mm 162—164°C Temperatura wrzenia 12 mm 177—179°C Temperatura. wrzenia 12 mm 187—188°C Temperatura wrzenia 15 mm 205—208°C Temperatura wrzenia 12 mm 165—168°C Temperatura topn. chlorowodorku 123—124°C Temperatura wrzenia 20 mm 192—194°C Temper, topnienia chlorowodorku 206—208°C Temperatura wrzenia. 0,3 mm 168^170°C Temper, topnienia chlorowodorku 215-^217°C Temperatura wrzenia 20 mm 210—215°C Temperatura wrzenia 12 mm 165—168°C Temperatura wrzenia 20 mm 200—203°C Temperatura wrzenia 12 mm 175—177°C Temperatura wrzenia 0,5 mm 156—160°C Temperatura wrzenia 12 mm 183—183CC PL

Claims (9)

1. Zastrzez en i a- p- a tent-owe 1. Sposób wytwarzania zasadowo podstawio- ¦ nych karbinoli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Hi oznacza niskoczasteczkowa reszte alkilowa, R« wodór, niskoczasteczkowa resz- :te alkilowa, ewentualnie podstawiona reszte arylowa lub. aralkilowa, Ri i R4, które mo¬ ga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja ni¬ skoczasteczkowa reszte alkilowa lub alko- ksy; atom chlorowca albo trzeciorzedowa grupe aminowa, Rs i Re, które moga byc jednakowe lub rózne oznaczaja wodór lub niskoczasteczkowa reszte alkilowa, przy czym Rs i R« moga równiez tworzyc razem z atomem azotu pierscien pirolidynowy, pi- perydynowy lub morfolinowy i w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, znamienny tym, ze ketony o ogólnym wzorze 2, w którym Rc Rt, Rs i Re posiadaja wyzej podane zna¬ czenie, laczy sie ze zwiazkami Grignarda o wzorze 3, w którym Rs, Ra i n posiadaja wyzej: podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, albo tez ketony o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym Ri do Re i n posiadaja wy¬ zej podane znaczenie, laczy sie ze zwiazka¬ mi Grignarda o wzorze 5, w którym Ri i X posiadaja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podstawiony zasadowo ester kwasu pro- pionowego o wzorze 6, w którym Rt, R« i Ro posiadaja wyzej wymienione znaczenie, a Rt oznacza niskoczasteczkowa reszte alkilowa, laczy sie z dwoma zwiazkami Grignarda o wzorze 5 i wzorze 3, w którym Ri, Ri, Ra i X posiadaja wyzej podane znaczenie, równoczesnie lub w dowolnej kolejnosci.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny ' tym, ze otrzymane zwiazki przeprowadza sie ewentualnie w ich racematy ewentualnie ich optycznie czynne skladniki i (lub) w ich addycyjne sole kwasowe.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje wymiany prowadzi sie w tempe¬ raturze pomiedzy fi i 100°C w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym.

5. Sposób .wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje wymiany prowadzi sie przy ochlodzeniu, a nastepnie reakcje • prowadzi sie do konca w podwyzszonej temperaturze zasadniczo w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie eter, ben¬ zen, czterohydrofuran lub mieszaniny tych rozpuszczalników.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, 3, 4, 5, 6, zna- mieny tym, ze na mol ketonu stosuje sie 1—3 moli odpowiedniego zwiazku Grignar¬ da.

8. Sposób wedlug zastrz. 2—6, znamienny tym, ze na mol zasadowego estru kwasu propionowego stosuje sie po 1—3 moli obu zwiazków Grignarda. - * -12. Sposób wedlug zastrz. 9# znamienny tym ze jako metode redukcji stosuje Sie uwo¬ dornienie katalityczne. 13. Sposób wedlug zastrz 9 i 12, znamienny tym, ze uwodornienie oksynitryli prowadzi sie w obecnosci niklu Raney'a w tempera¬ turze pomiedzy 50 i 100°C i pod cisnieniem pomiedzy 50 i 150 atmosfer. 14. Sposób wedlug zastrz. 9—13, znamienny tym, ze alkilowanie amin pierwszorzedo- wych prowadzi sie za pomoca halogenków alkilowych lub siarczanów dwualkilowych. 15. Sposób wedlug zastrz. 9—13, znamienny tym, ze aminy pierwszorzedowe metyluje sie za pomoca kwasu mrówkowego i for¬ maldehydu. 16. Sposób wedlug zastrz. 9—13, znamienny tym, ze aminy pierwszorzedowe poddaje sie reakcji wymiany z dwuchlorowcobutanem lub dwuchlorowcopentanem do odpowied¬ nich pochodnych pirolidynowych lub pipe- rydynowych. 9.* OdhitónS 'spdsdbftr Wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze ketony o ogólnym wzorze 7, w którym Ki, Rs, Ra i n posiadaja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z nitryla¬ mi o wzorze 8 w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, powstale zas oksy- nitryle redukuje sie do amin pierwszorze- dowych o wzorze 10, w którym Ri do Ra i n posiadaja wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie nastepnie, gdy chce sie otrzymac zwiazki, w których przynajmniej jedna z reszt Rs i R« posiada wyzej podane zna¬ czenie — za wyjatkiem wodoru, alkiluje sie, ewentualnie przeprowadza w odpowiednie zwiazki heterocykliczne i otrzymane zwiaz¬ ki ewentualnie przeprowadza w ich optycz¬ nie czynne, skladniki i (lub) w ich addycyj¬ ne sole kwasowe. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze kondensacje nitrylu prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym. 31. Sposób; wedlug zastrz. 9 i 10, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy stosuje sie amidek sodowy lub wodorek sodowy. Dr Karl Thomae G. m. b. H. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo oplu spatentowego nr 45509 -< \ 0 s\ i. ;. N.. 4 0 * «,M<^X WxO*5 6 OH —;.CH2) — c -CH-CN A/*oV

9 .,^~r\ i I I * R4 *i ** « JO /v'^- / P.W.H, wzór jednoraz. zam. PL Ke, Czst. zam. 3548 n.xil.ei iou egz. Al pism. ki. Ifl PL