Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych, podstawionych w polozeniu 7, pochod¬ nych teofiliny o ogólnym wzorze (1), w któ¬ rym R oznacza H lub grupe metylowa oraz ich soli i zwiazków czwartorzedowych.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze (1) otrzymuje sie przez katalityczne uwodor¬ nienie zwiazków o wzorze ogólnym (2), któ¬ rych sposób wytwarzania podaje opis patento¬ wy nr 45180, jak równiez ewentualnie ich od¬ powiednich zwiazków czwartorzedowych.Wynalazek obejmuje równiez przeprowadze¬ nie produktów uwodornienia w zwiazki czwar¬ torzedowe przez traktowanie estrami alkilo¬ wymi lub hydroksyalkilowymi kwasów orga¬ nicznych lub nieorganicznych.Zgodnie z wynalazkiem mozna równiez otrzy¬ mywac zwiazki o wyzej podanym wzorze (1) przez przeprowadzenie teofiliny za pomoca ha- loidku N-metylopikolilowego w zwiazek o ogól¬ nym wzorze (3), który przez ewentualne trak¬ towanie estrem alkilowym lub hydroksyalki- lowym organicznego lub nieorganicznego kwa¬ su przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek czwartorzedowy.Otrzymywanie produktów wyjsciowych, opi¬ sanych w opisie patentowym nr 45180 odby¬ wa sie na przyklad w ten sposób, ze teofiline miesza sie z haloidkiem pikolilowym i utrzy¬ muje przez dluzszy czas w podwyzszonej tem¬ peraturze. Produkt reakcji daje po przekrysta¬ lizowaniu w organicznym rozpuszczalniku 7-pi- koliloteofiline.Tak samo mozna otrzymywac produkty wyj¬ sciowe, opisane w opisie patentowym nr 45180 w ten sposób, ze 7-pikoliloteofiline traktuje sie w podwyzszonej temperaturze haloidkiem metylowym lub hydroksyalkilowym. Otrzyma¬ ne po przekrystalizowaniu w Organicznym roz¬ puszczalniku czyste zwiazki czwartorzedowe poddaje sie uwodornieniu, przy czym powstaje 7-(N-metylopipekolilo)- lub 7-(N-P-hydroksy-etylo/-pipekplilo) teofilina, która za pomoca haloidku aikllu, na przyklad jodku metylu przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek czwar¬ torzedowy. Przeprowadzenie grupy pirydylowej w grupe piperydylowa zachodzi przez uwodor¬ nienie w obecnosci katalizatora, na przyklad tlenku platyny w roztworze wodnym. \ Dalej wynalazek obejmuje równiez proces, wedlug którego teofiline wprowadzi sie w re¬ akcje z haloidkiem N-metylopikolilowym utrzy¬ mujac przez dluzszy czas w podwyzszonej tem¬ peraturze i otrzymany, produkt reakcji trak¬ tuje sie haloidkiem alkilu, na przyklad brom¬ kiem metylu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku, do¬ tychczas nieznane pochodne teofiliny, jak rów¬ niez ich sole i zwiazki czwartorzedowe, sa w temperaturze pokojowej stalymi, krystalicz¬ nymi substancjami. Odznaczaja sie one obok dobrej rozpuszczalnosci w wodzie wlasciwos¬ ciami przyspieszania dzialania serca i odpre¬ zania naczyn.'Ponadto substancje te charakte¬ ryzuja sie skladnikami czynnymi, dzialajacymi hamujaco wobec histaminy i acetylocholiny* lctóre u pochodnych teofiliny byly dotychczas nieznane. Na przyklad chlorowodorek p-pikoli- loteofiliny dziala w porównaniu teofilina in vitro okolo 6 razy silniej hamujaco w stosun¬ ku do histaminy i okolo 50 razy silniej w sto¬ sunku do acetylocholiny. Próba toksycznosci (na myszach) nowych preparatów daje zblizo¬ ne wyniki do teofiliny. Dzieki wspomnianym wlasciwosciom sa one wartosciowymi lekami, przy czym ich rozpuszczalnosc, czesciowo w pbstaci soli, umozliwia ich zastosowanie na przyklad do roztworów ampulkowych do in- jekcji. Inne znane pochodne teofiliny sa albo nie rozpuszczalne w wodzie, albo o ile sa roz¬ puszczalne — dzialaja slabiej niz teofilina.W nastepujacych przykladach, które wyjas¬ niaja przeprowadzenie sposobu nie ogranicza¬ jac zakresu wynalazku, podane sa wszystkie warunki temperaturowe w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. Chlorowodorek 7-0-pikolilo- teofiliny. 80.1 g teofiliny i 66.4 g chlorowodor¬ ku chlorku 0-pikolilowego miesza sie doklad¬ nie i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin na lazni olejowej w temperaturze 220°, przy czym zachodzi silne wydzielanie sie chlorowodoru. Dla dokonczenia reakcji pozo¬ stawia sie mieszanine reakcyjna jeszcze w cia¬ gu godzina w takiej samej temperaturze laz¬ ni wodnej pod wodna pompa prózniowa, .Ochlodzona do temperatury pokojowej, bru¬ natno zabarwiona, stwardniala zawartosc kol¬ by przekrystalizowuje sie nastepnie dwukrot¬ nie w 90°/o-owym alkoholu etylowym i otrzy¬ muje sie z dobra wydajnoscia czysty chloro¬ wodorek 7-P-pokoliloteofiliny. 6,15 „g chlorowodorku 7-fl-pikoliloteofiliny rozpuszcza sie w 100 ml wody destylowanej i uwodarnia w obecnosci 0,3 g tlenku platyny pod( cisnieniem 5 atm w temperaturze 55—60°.Pochlanianie obliczonej dla uwodornienia ilos¬ ci wodoru konczy sie po uplywie 1,1/4 godzi¬ ny. Katalizator odsacza sie i przezroczysty wod¬ ny roztwór odparowuje do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 60°. Po¬ zostaly osad suszy sie w ciagu 3 godzin w wy¬ sokiej prózni w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie przekrystalizowuje dwukrotnie w ,95V# -owym alkoholu.Czysty chlorowodorek 7-0-pipekoliloteofiliny krystalizuje w postaci drobnych igiel 4 top¬ nieje, pieniac sie w temperaturze 228—230°.Temperatura spiekania okolo 173°.''Przyklad II. Chlorowodorek 7-(N-mety- lo-0-pipekolilo) teofiliny. Dla otrzymania za¬ sady 7-P-pikoliloteofiliny rozpuszcza sie chlo¬ rowodorek w niewielkiej ilosci wody, roztwór zadaje nadmiarem 40°/o-owego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i ekstrahuje uwolniona zasade chloroformem. Wyciac chloroformowy suszy sie siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50° i krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje dwukrotnie w absolutnym etanolu .Roztwór 13,55 g zasady ?-(l-pikoliloteófiliny w 150 ml metanolu traktuje sie jednorazowo w temperaturze lazni wodnej 40° 21,3 g jod¬ ku metylu (= trzykrotnej ilosci teoretycznej) i mieszanina reakcyjna utrzymuje nastepnie w ciagu 7 godzin w temperaturze 40'. Powsta¬ ly osad odsacza sie i przesacz odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 50°. Pozostalosc razem z odsaczonym produktem przekrystalizowuje sie dwukrotnie w 98^/o-owym alkoholu. Otrzymuje sie czysty metylojodek 7-0-pikoliloteofiliny. 6,14 g meiy- lojodku 7-0-pikoliloteofiliny rozpuszcza sie w 50 ml wody destylowanej i uwodarnia w obec¬ nosci 0,1 g tlenku platyny, pod cisnieniem 6 atm, w temperaturze 55—60°. Pochlanianie obliczonej ilosci wodoru trwa 1 1/2 godriny, Katalizator odsacza sie i klarowny puMfCz odparowuje do suchosci pod znmlejflHBBin ds* - % -nieniem w temperaturze 70*. Krystaliczna po¬ zostalosc rozpuszcza sie nastepnie w 25 ml wody i roztwór ochladzajac zadaje nadmiarem 40»/a-owego wodorotlenku sodowego. Ochlodzo¬ na lodem mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie czterokrotnie chloroformem i jeden raz ben¬ zenem, polaczone wyciagi suszy sie siarcza¬ nem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonymi cisnieniem w temperatu¬ rze 60°.W celu utrzymania chlorowodorku z tak uzyskanej zasady rozpuszcza sie ja w 100 ml metanolu, odsacza nieco czesci nierozpuszczal¬ nych i chlodzac lodem zadaje przesacz kwa¬ sem solnym az do reakcji kwasnej wobec czer¬ wieni kongo. Metanolowy roztwór kwasu sol¬ nego odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 60° do suchosci i po¬ zostalosc przekrystalizowuje trójkrotnie w oko¬ lo 95*/fOwym alkoholu.Czysty chlorowodorek 7-(N-metylo-0-pipeko- lilo)-teefiliny krystalizuje z 1,5 molem wody krystalizacyjnej. Topnieje w temperaturze 227 — 231° z rozkladem.Przyklad III. Metylojodek 7-(N-metylo- |l-pipekolilo)-teofiliny. Koztwó» 4,0 g surowej zasady 7-(N-metylo-pipipekoliloHeofiliny (patrz przyklad II, ustep trzeci) w 95 ml absolutnego benzenu, ochlodzony lodem zadaje sie jedno¬ razowo 5,86 g jodku metylu .(=¦ trzykrotnej ilosci teoretycznej). Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie nastepnie w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze 40° i pozostawia na noc w temperatu¬ rze pokojowej. Wytracony surowy metylojo¬ dek odsacza sie i przekrystalizowuje jeden raz w metanolu i malej ilosci wody i nastepnie jeden raz w 95*/t-owym alkoholu. Czysty me¬ tylojodek 7-(N-roetylo-0-pipekolilo)-teofIliny topnieje w temperaturze 277—279° (rozklad).Przyklad IV. Metylojodek 7-[N-(0'-hy- droksyetyloHHipekoli]o]-teofiliny. 9,0 g za¬ sady 7-0-pikolilotecrfiliny miesza sie z 0.02 g acetylenochlorohydryny (**= trzykrotnej ilosci teoretycznej) i ogrzewa na lazni wodnej w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze 160°. Przez po¬ wtórna krystalizacje ochlodzonej do tempera¬ tury pokojowej substancji surowej w absolut¬ nym alkoholu, a nastepnie 959/i-owym alkoho¬ lu otrzymuje sie czysty 7-[N-(P,-hydroksyety- lochlorek-0-pikolilo]-teofiliny. Czysta substan¬ cje suszy sie w ciagu wielu godzin pod próz¬ nia w temperaturze 85°, gdyz w przeciwnym razie wskutek obecnosci rozpuszczalnika tem¬ peratura topnienia jest niescisla i nizsza od rzeczywistej. 21,6 g 7-[N-P?-hydrofc5yetylochlóftu)-p-piko- lilo]-teoflliny rozpuszcza sie w 200 ml wody destylowanej i uwodamla w obecnosci 0,9 g tlenku platyny pod cisnieniem 5 atm w tem¬ peraturze 55—60°. Pochlanianie obliczonej ilos¬ ci wodoru trwa 1 1/2 godziny. Katalizator od¬ sacza sie i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 70° do okolo po¬ lowy objetosci. Stezony roztwór ochlodzony lodem nasyca sie nastepnie stalym weglanem potasowym i silnie alkalizuje 50 ml 40Vt-owego wodorotlenku sodowego. Ekstrahuje sie 6 ra¬ zy chlorkiem metylenu, polaczone wyciagi su¬ szy siarczanem sodowym o odparowuje roz¬ twór do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 45*. 6,42 wyzej otrzymanej surowej 7-[N-(p'-hy- droksyetylo)-P-pipekolila]-teofillny rozpustna sie w 100 ml absolutnego benzenu i otrzyma¬ ny roztwór traktuje jednorazowo 8,52 g Jod¬ ku metylu. Roztwór reakcyjny ogrzewa sie na¬ stepnie dobrze mieszajac w Ciagu 21 godzin w temperaturze 40° i silnie hygroskopijny osad odsacza sie. Przez powtórne przekrystallzowa- nie w mieszaninie metalonowoeterowej otrzy¬ muje sie czysty metylojodek 7-[N-(0'-hydro- ksyetylo)-0-pipekolilo]-teo£iliny. Temperatura topnienia 226—229°. (rozklad). Spieka sie w tem¬ peraturze 158—160°.Przyklad V. Chlorowodorek 7-Y-plpeko- liloteófiliny. 80,1 g teofiliny i 66,4 g chloro¬ wodorku chlorku Y-pikolilowego miesza sie do¬ brze i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin na lazni olejowej w temperaturze 200°, obserfuje sie przy tym silne wydziela¬ nie sie gazowego chlorowodoru. Do ukoncze¬ nia reakcji pozostawia sie mieszanine reakcyj¬ na jeszcze w ciagu godziny w temperaturze lazni wodnej pod wodna pompa prózniowa.Ochlodzona do temperatury pokojowej stwardniala zawartosc kolby przekrystalizo¬ wuje sie nastepnie dwukrotnie w 90*/«*owym alkoholu i otrzymuje sie z dobra wydajnoscia czysty chlorowodorek 7-y-pikoliloteofiliny* 15,0 g chlorowodorku 7-y-pikoliloteofiliay rozpuszcza sie w 150 ml wody destylowanej i uwodarnia w obecnosci 0,7 g tlenku platyny pod cisnieniem 5 atm w temperaturze 65—60*.Pochlanianie obliczonej ilosci wodoru trwa 2 godziny. Katalizator odsacza sie i nastepnie klarowny wodny roztwór odparowuje do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 60°. Pozostalosc suszy sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojotyej i nastep- — I —nie przekrystalizowuje sie dwukrotnie w 95*/$ -owym alkoholu. Czysty chlorowodorek 7-y- pikoliloteofiliny krystalizuje pod postacia bez¬ barwnych igiel. Temperatura topnienia 279— 283° (rozklad).Przyklad VI. Chlorowodorek 7-[N-me- tyio-Y-pipekolilo]-teofiliny.Roztwór 13.55 g za¬ sady 7-Y-pikoliloteofiliny w 150 ml chlorku metylenu w temperaturze lazni olejowej 40° traktuje sie jednorazowo 21,3 g jodku metylu (= trzykrotnej ilosci teoretycznej) i mieszani¬ ne reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 7 godzin dobrze mieszajac w temperaturze 40°. Po za¬ konczeniu reakcji wytracony osad odsacza sie i oczyszcza przez powtarzana krystalizacje w metanolu i malej ilosci wody. 34,1 metylojod- ku 7-Y-pikoliloteofiliny rozpuszcza sie w 175 ml wody destylowanej i uwodarnia w obec¬ nosci 0,7 g tlenku platyny pod cisnieniem 5 atm w temperaturze 55—60°. Pochlanianie obli¬ czonej ilosci wodoru trwa 1 1/2 godziny. Ka¬ talizator odsacza sie i klarowany przesacz od¬ parowuje do suchosci pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 70°. Krystaliczna po¬ zostalosc rozpuszcza sie 125 ml wody i roztwór nasycony po ochlodzeniu stalym weglanem po¬ tasowym traktuje 40°/t-owym wodorotlenkiem sodowym do silnie alkalicznej reakcji. Nastep¬ nie ekstrahuje sie mieszanine reakcyjna wie¬ lokrotnie chlorkiem metylenu, polaczone wy¬ ciagi suszy siarczanem sodowym i oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 45°. W celu otrzymania chlorowodorku surowa zasade rozpuszcza sie w metanolu, odsacza nieco czesci nierozpusz¬ czalnych i przesacz traktuje kwasem solnym do reakcji kwasnej wobec czerwieni kongo. Za¬ kwaszony kwasem solnym roztwór metanolo¬ wy odparowuje sie do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 60° i pozosta¬ losc przekrystalizowuje trójkrotnie w absolut¬ nym alkoholu. Czysty chlorowodorek 7-(N-me- tylo-Y-pipekolilo)-teofiliny jest hygroskopijny i topnieje w temperaturze 282—284° (rozklad, czerwone zabarwienie).Przyklad VII. Metylojodek 7-[N-(fl'-hy- droksyetylo)-Y-pipekolilo]-teofiliny. 27,1 g za¬ sady 7-Y-pikoliloteofiliny miesza sie scisle z 24,15 g etylenochlorohydryny (= trzykrotnej ilosci teoretycznej) i ogrzewa na lazni wodnej w ciagu 3 godzin w temperaturze 150°. Przez powtórna krystalizacje ochlodzonej do tempe¬ ratury pokojowej surowej substancji w 90V#- owym alkoholu otrzymuje sie czysty 7-[N-(p- hydroksyetylochlorek)-Y]-pikoUloteofiliny. 26,S g 7^[N-(P,-hydroksyetylochlorku)-Y-pikQ- lilo)-teofiliny rozpuszcza sie w 150 ml wody destylowanej i uwodarnia w obecnosci 0,6 g tlenku platyny pod cisnieniem 5 atm i w tem¬ peraturze 55—60°. Pochlanianie obliczonej ilos¬ ci wodoru trwa 1 1/2 godziny. Katalizator od¬ sacza sie i przesacz zageszcza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 70° do okolo polowy objetosci. Stezony roztwór po ochlodze¬ niu lodem nasyca sie nastepnie stalym weglanem potasowym i w dalszym ciagu silnie alkalizuje 40%-owym wodorotlenkiem sodowym. Ekstrahuje . sie wielokrotnie chlorkiem metylenu, polaczone wyciagi suszy siarczanem sodowym i oddestylo- wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 45°. 3,4 g wyzej otrzy- manfej surowej 7-[N-(0'-hydroksyetylo)-Y-pipe- kolilo]- teofiliny rozpuszcza sie w 100 ml chlor¬ ku metylenu i traktuje jednorazowo 4,51 g jodku metylenu. W dalszym ciagu ogrzewa sie, dobrze mieszajac, w ciagu 17 godzin na lazni olejowej w temperaturze 40° i nastepnie odsa¬ cza silnie hygroskopijny osad. Przez powtór¬ na krystalizacje w metanolu otrzymuje sie czysty metylojodku 7-[N-(p,-hydroksyetylo)-Y- pipekolilo]-teofiliny. Temperatura topnienia 227—230° (pienienie sie).Przyklad VIII. Chlorowodorek 7-a-pipe- koliloteofiliny. 95 g teofiliny (zawierajacej 1 mol wody krystalizacyjnej) i 82 g chlorowo¬ dorku chlorku pikolilowego miesza sie scisle i jednorodna mieszanine ogrzewa na lazni ole¬ jowej w ciagu 2 1/2 godziny w temperaturze 180—190°, przy czym masa topnieje w tempe¬ raturze 170° przy silnym wydzielaniu sie ga¬ zowego chlorowodoru.Ochlodzona do temperatury pokojowej stward¬ niala zawartosc kolby w celu otrzymania za¬ sady roztwarza sie w niewielkiej ilosci wody i zadaje nadmiarem 2n lugu sodowego. Nasta¬ nie wolna zasade ekstrahuje sie chloroformem i suszy siarczanem sodowym. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie dwukrotnie w metanolu. 10 g 7-a-pikoliloteofiliny odszlamowuje sie za pomoca 50 ml wody i traktuje obliczona iloscia In kwasu solnego. Nastepnie uwodar¬ nia sie w obecnosci 0.05 g tlenku platyny pod cisnieniem 3—5 atm i w temperaturze 80°. Po uplywie godziny pochlania sie 2,78 1 wodoru i uwodornienie ustaje. Katalizator odsacza sie i odparowuje rozwór do suchpsci w tempera¬ turze 50°. Pozostalosc przekrystalizowuje sie w 70f/t-owym alkoholu. Czysty chlorowodorek -i-7-a-pipekoliloteofiliny topnieje w temperaturze 310°.Przyklad IX. Metylobromek 7-(N-metylo -2-pipekolilo)-teofiliny. 3,6 g teofiliny (zawie¬ rajacej 1 mol wody krystalizacyjnej) i 4,(T g chlorowodorku chlorku (N-metylo-2-pipekolilo- wego) ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w tem¬ peraturze 185°, przy czym mieszanina topnieje przy silnym wydzielaniu sie gazowego chlo¬ rowodoru.Ochlodzona do temperatury pokojowej za¬ wartosc kolby roztwarza sie w wodzie i jeden raz ekstrahuje chloroformem. Warstwe wod¬ na alkalizuje sie silnie stezonym NaOH i ekst- rachuje chloroformem. Pozostalosc z tak otrzy¬ manego wyciagu roztwarza sie w metanolu i ogrzewa z nadmiarem bromku metylu w ru¬ rze do zatapiania w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze 50°. Produkt wykrystalizowuje z ochlodzonego roztworu reakcyjnego. Przez po¬ wtórna krystalizacje surowego produktu w me¬ tanolu i eteru otrzymuje sie czysty metylo¬ bromek 7-(N-metylo-2-pipekolilo)-teofiliny w postaci bezbarwnych, slabo hygroskopijnych slupków. Temperatura topnienia 282°. PL