PL44647B1

PL44647B1 -

Info

Publication number: PL44647B1
Application number: PL44647A
Authority: PL
Filing date: 1960-01-23
Publication date: 1961-06-15

Description

** Opublikowano dnia 24 lipca 19£i r.OcfcA M/O* O CSIBLIOTBKAI lUa«du Patentowani MiiWtauiHMalMI^Ml POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44647 KI. 12 p, 2 J. R. Geigy A. G.Bazyleja, Szwajcaria Sposób wytwarzania nowych pochodnych iminostilbenu Patent trwa od dnia 23 stycznia 1960 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych iminostilbenu o wzorze ogól¬ nym (I), w którym obydwa X oznaczaja wodór, atom chloru lub jednakowe niskoczasteczkowe grupy alkilowe, alkilein oznacza reszte alkile- nowa o 2—6 atomach wegla, a R oznacza n:- skoczasteczkowa reszte hydroksyalkilowa lub alkanciloksyalkilowa. Stwierdzono, ze N — pod- -stawione iminostilbeny [5 — podstawiona 5-dwu- benzo^ (b, f) azepina] posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, szczególnie od¬ znaczaja sie dzialaniem usmierzajacym, pnze- ciwkonwulsyjnym, przeciwalergicznym, prze- ciwwymiotnym, przeciwzapalnym i przeciw- goraczkowym.Sposób wytwarzania zwiazków o wyzej po¬ danym wzorze (I) polega na wprowadzeniu w reakcje zdolnego do reakcji estru zwiazku hy¬ droksylowego, o wzorze ogólnym (II), w którym X i alkilen maja wyzej podane znaczenie z N — podstawiona piperazyna, o wzorze ogólnym (III), w którym R posiada wyzej podane znaczenie.Odpowiednimi zdolnymi do reakcji estrami zwiazków o wzorze ogólnym (II) sa szczególnie haloidki i estry kwasu arylosulfonowego. Ko¬ rzystne jest prowadzenie reakcji w obecnosci 1 mola jodku metalu alkalicznego w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ogrzewanym do wrzenia pod chlodnica zwrotna Przykladami odpowiednich produktów wyj¬ sciowych sa: 5-(p-chloroetylo)-, 5-( p-chloropro- pylo)-, 5-(Y-chloropropylo)-, 5-( S-chlorobutylo)-, 5-< p -p-toluenosulfonyloksyetylo)-, i 5-( 7 -p-to- luenosulfonyloksyproipylo)-iiminostilbenr3, 7, - dwuchloroiminostilben i 3, 7-dwumetyloimino- stilben.Te zwiazki otrzymuje sie na przyklad przez reakcje iminostilbenu lub jego pochodnych ze zdolnym do reakcji dwuestrem alkanodioli, szczególnie takich, które maja dwa rózne sklad¬ niki kwasowe jak np. a-bramo-js -chloroalkany, a-bromo-co-chloroalkany i estrami kwasów arylosulfonowych i chloroalkanoli oraz bromo- alkanoli.Jako N — podstawione piperazyny, o wzorze ogólnym (III) wchodza w gre np. N^p-4rydro«*ksyetylo)-piiperazyna, N-(^-hydroksypropylo)^pi- perazyna, N- acetoksygtjlo^iii^azyiia. ' Nastepme* yry^warzlr sie* równiez pochodne iminostilbenower o wzorze ogólnym (I), dziala¬ jac na zwiask?,-o wzorze ogólnym (IV) w któ¬ rym X i aftkilen maja wyzej podane znaczenie, niakoczast^czkowym tlenkiem alkilenowym, zdolnym o^faakcji mori^rastfem alkanodiolu lufo estrem ^lKanoilooksyakanolu, o wzorze ogólnym (V).Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym (IV) otrzymuje sie np. przez reakcje wyzej wymie¬ nionego zdolnego do reakcji estru zwiazku, o wzorze ogólnym (II) z latwo o&szczepialna N-acylopiperazyna, jak N-formylo-, N-acetylo- lufo N-karbometoksyfpiperazyna i hydrolityczne odszczepienie reszty acylowej. Jako przyklady mozna wymienic 5-( j3-piperazynoetylo)- i 5-( y -piperazynopropylo)-iminostilben, -3, 7-dwuchlo- roiminostilben i -3, 7-dwumetyloimmoistilben.Zwiazki te mozna poddawac reakcji np. z tlenkiem etylenu, tlenkiem propylenu, -{3 -chlo- roetanolem, y 4romopropanolem, $ -chloroety- looctanem i y -bromopropylooctanem.Wedlug innej odmiany sposobu wytwarzania otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza reszte alkanoiloksyalkilowa przez reakcje iminostilbenu lub podstawionego iminostilbenu, o wzorze ogólnym (VI) w ktc- ryfe X posiada wyzej podane znaczenie, ze zdolnym do reakcji estrem 4-alkanoilooksylaki- lopiperazynoalkanolu, o wzorze ogólnym (VII) w którym R* oznacza niskoczasteczkowa reszte alkanoiloksyalkilowa, a alkilen posiada wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas. Jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie szczególnie amidek sodowy, wodorek sodo¬ wy, amidek litowy, amidek potasowy, jako sam sód, lit lub potas. Przykladem podstawionych iminostilbenów, o wzorze ogólnym (VI) sa 3, 7- dwuchloroiminoistilben i 3, 7-dwumatyloimino- stilben, które mozna wprowadzac w reakcje np. z l-( Y chloropropylo)-4-acetoksyetylopdperazyna lub l-( y -chloroprokylo)-4-izobutyroksyetylopi- perazyna.Mozna takze wytwarzac zwiazki o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza niskoczastecz¬ kowa reszte alkanoiloksyalkilowa, jesli 5-chlo- rokarbonyloiminositilbeny, o wzorze ogólnym (VIII), w którym X ma wyzej podane znacze¬ nie, otrzymywane przez dzialanie fosgenem na iminostilben, o wzorze ogólnym (VI), poddaje sie reakcji z niskoczasteczkowymi 4-alkanoilo- oksyailkilopiperazynoalkanolami o wyzej poda¬ nym wzorze ogólnym (VII) i otrzymany ester, o wzorze ogólnym (IX), w którym X i R maja wyzej podane znaczenie ogrzewa sie az do od- szczepienia dwutlenku wegla.Wreszcie mozna takie zwiazki o wzorze ogól¬ nym (I), w którym R oznacza reszte alkanoilo- oksyalkilowa, hydrolizowac do zwiazków o ta¬ kim samym wzorze ogólnym, w którym R ozna¬ cza reszte hydroksyalkilowa. Z drugiej strony mozna takze zwiazki o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza reszte hydroksyalkilowa, ze- stryfikowac do zwiazków, o takam samym wzo¬ rze ogólnym, w którym R oznacza reszte alka- noiJoksyalkilowa.Z nieorganicznymi lub organicznymi kwasa¬ mi, 'takimi jak kwas solny, kwas bromowodo¬ rowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas octowy, kwas bur¬ sztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy i kwas ftalowy trzeciorzedo¬ we zasady tworza obojetne i zasadowe sole, które sa czesciowo rozpuszczalne w wodzie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja wartosciowe wlasciwosci far¬ makologiczne.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wytwarzania nowych zwiazków. Czesci oznaczaja czesci wagowe, które znajduja sie w stosunku do czesci jak g do cm3. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 19 czesci iminost'lbenu i 20 czesci l-chloro-3-bromoprcJpanu. rozpuszcza sie w 800 czesciach absolutnego benzenu i wkrapla silnie mieszajac w temperaturze 50° w ciagu Vs godziny 4,4 czesci amidku sodowego w toluenie.Po wkropleniu mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 3 godzin w temperaturze 50—60D i ogrzewa do wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu zadaje sie mieszanine reakcyjna woda i oddziela warstwe benzenowa, przemywa woda, suszy i odparowu¬ je. Olejowa ipozostalosc rozpuszcza sie w 400 czesciach eteru naftowego, ewentualnie nieroz- puszczony iminostilben odsacza sie i przesacz odparowuje, przy czym pozostaje 5H(3'-chloro- propylo)-iminostilben, który po przekrystalizo- waniu w absolutnym eterze topnieje w tempe¬ raturze 67°. 19 czesci tej pozostalosci rozpuszcza sie w 130 - 2 -czesciach objetosciowych butanonu i po dodaniu 10 czesci jodku sodowego z 19 czesciami N-(|3_ hydroksyetylo)-piperazyny miesza sie w ciagu 16 godzin ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik, dodaje wody i nasyca calosc gruntow¬ nie eterem. Z eterowego roztworu po doklad¬ nym przemyciu woda wyosaibnia sie zasadowe produkty przez (trzykrotne ekstrahowanie roz¬ cienczonym kwasem solnym. Kwasne wyciagi alkalizuje sie i wydzielone zasady przeprowa¬ dza do eteru. Po osuszeniu i odparowaniu ete¬ rowego roztworu pozostaje 5-(3'-(4"-hydroksy- etylopiperazyno)-propylo)-iminostilben, topnieja¬ cy w temperaturze 100°.Przez dzialanie alkoholowym rozitwórem kwa¬ su solnego otrzymuje sie dwuchlorowodorek, który topnieje w temperaturze 228—230°.W analogiczny sposób wytwarza sie: 5-(3/-<4/,-acetoksyetylopiiperazyno)-propylo)- imi- nostilben, zólty olej i jego dwuchlorowodorek, topniejacy w temperaturze 209—212°, 5- (3'- (4"-hydroksyetylopiperazyno)-etylo)- 3, 7- dwuchloroiminostilberi: 5-(3'-(4"- y -hydroksypropylopiperazyno)-etylo)- 2, 8-dwuchloroiminostilben i 5-(3M4"-hydroksy- etylopiperazyno)-propylo)-,3, 7-dwumetyioimino- stilben.Przyklad II. 1 czesc 5-(3'(4"-hydroksy- etylopiperazyno)-propylo)-iminostilbenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 5 cze¬ sciami bezwodnika kwasu octowego, w ciagu 4 godzin. Nadmiar bezwodnika octowego odpa¬ rowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w zimnej wodzie, roztwór przesacza i alkalizu¬ je roztworem weglanu sodowego. Utworzony osad rozpuszcza sie w eterze, roztwór eterowy przemywa woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i rozpuszczalnik oddestylowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze naftowym, roztwór przesacza i przesacz odparowuje. Otrzymuje sie 5-(3'-(4"-acetoiksyetylopiperazyno)ipropylo)- imi- nostilben, w postaci zóltego oleju. 1 czesc tego oleju rozpuszcza sie w malej ilo¬ sci acetonu, po czym dodaje wyliczona ?losc kwasu solnego w absolutnym alkoholu. Krysta¬ lizuje po pewnym czasie dwuchlorowodorek, który po pirzekrystalizowaniu w alkoholu top¬ nieje w temperaturze 209—212°.W analogiczny sposób otrzymuje sie z 5-(3'- l4"-hydroksyetylopiperazyno)-propylo)-3, 7-dwu- chloroiminostilbezwi 5-(3-(i^nacetofcsyetylopipe- razyno)-propyk)-3, 7Hdwuchlorodminostilben i je¬ go dwuchlorowodorek. PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych iminostilbenu o wzorze ogólnym (I), w któ¬ rym obydwa X oznaczaja wodór, atom chlo¬ ru albo jednakowe niskoczasteczkowe reszty alkilowe, alkilen oznacza reszte aLkilenowa o 2—6 — atomach wegla, a R oznacza nisko- czasteczkowa reszte hydroksyalkilowa lub alkanoilooksyalkilowa, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zdolny do reakcji ester zwiazku hydroksylowego, o wzorze ogólnym (II) z N-podstawiona piperazyna, o wzorze- ogólnym (III;.

2. Odmiana sposobu wedlug zasitrz. 1, znamien¬ na tym, ze na zwiazek, o wzorze ogólnym (IV), w którym X, Y i alkilen maja znaczenie podane w zastrz. 1, dziala sie niskoczastecz- kowym tlenkiem alkilenu luft) zdolnym do reakcji estrem niskoczasteczkowego alkarto- diolu lub alkanoilooksyalkanolu, o wzorze ogólnym (V), w którym R ma znaczenie po¬ dane w zastrz. 1.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym (VI), w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem 4-alkanoilooksyalkilopiperazynoalka- nolu, o wzorze ogólnym (VII), w którym R' oznacza niskoczasteczkowa reszte alkanoilo- ksyalkilowa, a alkilen posiada podane w zastrz. 1 znaczenie, w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze poddaje sie reakcji 5-chlorokair- bonyloiminostiliben, o wzorze ogólnym (VIII), w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, z niskoczasteczkowym 4-alkanoilooksyal- kilopiperazynoalkanolem, o wzorze ogólnym (VII) i otrzymany ester, o wzorze ogólnym (IX) ogrzewa sie az do odszczepienia dwu¬ tlenku wegla.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza reszte alkanoilooksyalki¬ lowa hydrolizuje si^ do zwiazków o takim - 3 -samym wzorze ogólnym, w którym R ozna¬ cza reszte hydroiksyalkilowa.

6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym (1), w którym R oznacza reszte hydroksyalkilowa, estryfikuje sie do zwiazków o takim samym wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza reszte alkanoiloksyalkilowa. LR. G e i g y A. G. Zastepca: adwokat Gustaw Lauter en?* aihd** - OH WMOr II \kx6r § 0C.D cUkilsn .{c*~t*t^-» Nca.-«%- W»oV I? CM=CM^ •cco- H Wzór W Wxdh VII (x:x I co-a Wzór VII o CO-O-alkilen-N N-tf Wzór g *-0H #*ar V 760. RSW „Prasa", Kielce. BIBLIOTEKA Uaadu FiKer.U)wago PL