PL44576B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano dnia 29 maja 1961 r.Colo Wf38 POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44576 KI. 12 o, 25/04 Instytut Farmaceutyczny*) Warszawa, Polska Sposób wydzielania androstenolonu z produktów utlenic dwubromocholeslerolu Patent trwa od dnia 21 grudnia 1959 r.Przejscie z cholesterolu otrzymywanego w skali przemyslowej z tkanek zwierzecych do grupy androgenów stanowiacych wazne hor¬ mony polega na utlenieni/u lancucha alifatycz¬ nego. Utlenianie to prowadzone bezwodnikiem kwasu chromowego wymaga zabezpieczenia grupy hydroksylowej przez acetylowanie oraz podwójnego wiazania przez bromowanie. Wobec tego utlenianiu poddaje sie dwubromoacety- locholesterol. Przez wyekstrahowanie z masy reakcyjnej substancji organicznej organicznym rozpuszczalnikiem oraz zwiazanie zawartych w niej kwasów przy pomocy alkaliów otrzymuje sie frakcje neutralna, która poddaje sie odbro- jnowaniu. Otrzymany projekt reakcji jest mie¬ szanina róznych zwiazków, zawierajaca octan androstenolonu. Dalsze zadanie polega na prze¬ róbce tej frakcji w celu otrzymania z niej an¬ drostenolonu, który sam przez sie jest fizjo- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, iz twórca wynalazku jest mgr Jerzy Wicha. logicznie czynny i sluzy do .wytwarzania innych zwiazków pokrewnych, a zwlaszcza 'testosteronu.W celu wyodrebnienia octanu androstenolonu zawartego w tej mieszaninie dziala sie na nia znanymi odczynnikami, aby keton przeprowa¬ dzic w hydrazon, semikarbazon lub tiosemikar- bazon, które to produkty mozna z mieszaniny wykrystalizowac. Wszystkie znane sposoby da¬ ja bardzo mala wydajnosc czystego androste¬ nolonu i sa trudne do przeprowadzenia, co po¬ woduje, ze w calym lancucha reakcji od chole¬ sterolu do androgenów, ogniwem szczególnie trudnym zwiazanym z duzymi stratami jest wyosabniania androstenolonu lub jego octanu z mieszaniny zwiazków.Wynalazek polega na wyosabnianiu z odbro- mowaneij frakcji neutnanej produktów utlenia¬ nia ostanu bromocholesterolu, androstenolonu luib jego octanu w postaci oksymów Przy odpowiednim doborze rozpuszczalników mo¬ zna uzyskac z duza wydajnoscia krysta¬ liczny oksym androstenolonu lub jego octanu. Dalsza przeróbka oksymu naketon jest znana. Ponadto okazalo sie, ze w re¬ akcjach, w których produktem jest androste- nolpn, mozna androstenolon zastapic oksymem ^flp. W redukcji do yidrostendiolu mozna wyjsc z ohsymu androsltieiwlonu. Sposób wyosabniamla androstenolonu przez wytracanie oksymów an¬ drostenolonu/ badz jego octanu nie jest znany, a nawet isnieje w literaturze wzmtiianfcia (E. B.Herzfoerg, Journ. Organ. Chem. 3, 542, 1948), ze wlasciwosci oksymów tak sie malo róznia od wlasdwtJtó samych ketonów, iz oksymy nie sa przydatne do wydzielania androstenolonu.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze wbrew temu mniemaniu mozna wykorzystac oksymy jako produkty posrednie w procesie wydzielania an¬ drostenolonu, gdyz wskutek ich niewielkiej roz¬ puszczalnosci w rozpuszczalnikach, które stosu¬ je sie w sposobie wedlug wynalazku, uzyskuje sie doskonala krystalizacje oksymów.Sposób wedlug wynalazku polega na dziala¬ niu hydroksylamina lub jej sola na odbromo¬ wana frakcje neutralna produktów utleniania dwubromocholesterolu, stosujac jako srodowi¬ sko reakcji rozpuszczalnik, z którego utworzo¬ ny oksym wydziela sie w postaci krystalicznej.Zaleznie od doboru rozpuszczalnika i kolejno¬ sci postepowania mozna w sposób wedlug wy¬ nalazku wyodrebniac z mieszaniny otoym octa¬ nu androstenolonu, a ten po wyodrebnieniu zmydlac do oksymu androstenolonu lub mozna od razu otrzymywac oksym androstenolonu. W celu wydzielania oksymu octanu androstenolonu stosuje sie jako rozpuszczalnik stanowiacy sro¬ dowisko reakcji mieszanine pirydyny z etano¬ lem w stosunku 4:1. Z tego srodowiska kry¬ stalizuje oksym octanu androstenolonu z duza wydajnoscia wmiare powstawaniiia. W celu wydizie lania oksymu andirolstenolonu stosuje sie jakoroz- o puszczalnik metaotnol. Doroztworu dostajesie wo¬ dorotlenku potasowego równiez w itosotworze me¬ tanolowym w celu zmydUemia octtamiu. Przy tym obojetna jest kolejnosc przeprowadzania reak¬ cji Mozna wodorotlenek ' potasowy dodawac przed dodaniem hydroksylaminy i przeprowa¬ dzac zmydlanie octanu przed utworzeniem oksymu, albo mozna wodorotlenek potasowy dodawac po dodaniu hydroksylaminy i zmydlac octan juz utworzonego oksymu. W jednym i w drugim przypadku otrzymuje sie osad kry¬ staliczny octanu androstenolonu w miare po¬ wstawania tego zwiazku, który jest bardzo ma¬ lo rozpiisaczaJiny w metanolu. Przy tym nie ma obawy wytracenia niezmydlonego oksymu octa¬ nu androstenolonu, gdyz ten jest w metonolu doskonale rozpuszczalny.Trzy przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, wykonany w odmianach rózniacych sie kolejnoscia postepowania i doborem roz¬ puszczalnika.Przyklad I. Do roztworu 1 g odbromowanej frakcji neutralnej produktu utlenienia octanu dwubromocholesterolu w 5 ml mieszaniny pi¬ rydyny z etanolem- w stosunku objetosciowym 4:1 dodano 0,5 g chlorowodorku hydroksylo¬ aminy. Po rozpuszczeniu hydroksyloaminy mie¬ szanine reakcyjna pozostawiono do krystaliza¬ cji Nastepnego dnia odsaczono krystaliczny osad. Otrzymano oksym octanu androstenolonu w ilosci 0,4 g po wysuszeniu w prózni. Tempe¬ ratura topnienia wynosila 142—148°C.Otrzymany produkt rozpuszczono w 3 ml wrzacego metanolu i dodano 0,1 g wodorotlen¬ ku potasowego. Po okolo 10 minutach wrzenia wydzielil sie gesty osad. Osad ten odsaczono, przemyto mala iloscia metanolu i wysuszono w prózni. Otrzymano w ten sposób 0,31 g oksy¬ mu androstenolonu, o temperaturze topnienia 191—193°C.Przyklad. II. Do roztworu 5 g finakcji jak wy¬ zej w 10 ml metanolu dodano octan hydrok&y- LoaimjiTiy otrzymany p!rzez roztarcie 2,5 g trój- wodnego octanu sodowego z 1,25 g chlorowo¬ dorku hydroksylaminy i rozpuszczony w 12 ml metanolu. Mieszanine ogrzano do wrzenia utrzy¬ mywano w tej temperaturze przez godzine oraz przesaczono na goraco. Do wrzacego, klarowne¬ go roztworu dodawano porcjami 2 g wodorotlen¬ ku potasowego rozpuszczanego w 12 ml mie¬ szaniny metanolu z woda w stosunku objeto¬ sciowym 10:2. Wydzielony osad przesaczono po ostygnieciu, przemyto metanolem, benzenem i ponownie metanolem oraz metanolem roz¬ cienczonym równa objetoscia wody, a nastepnie wysuszono w prózna. Otrzymano w ten sposób 2,1 g oksymu androstenolonu, o temperaturze topnienia 192—193°C.Przyklad III. Do roztworu 5 g frakcji jak wyzej, w 10 ml metanolu dodano w temperatu¬ rze wrzenia roztwór 2 g wodorotlenku potaso¬ wego w 12 ml mieszaniny metanolu z woda w stosunku objetosciowym 10:2. Prowadzono zmydlanie w ciagu 45 minut, przesaczono na goraco i wkroplono roztwór 1,25 g chlorowo¬ dorku hydroksylaminy w 12 ml metanolu oraz ogrzewano do wydzielenia gestego krystalicz¬ nego osadu. Po ochlodzeniu mieszaniny osad odsaczono, przemyto i wysuszono jak wyzej.Otrzymano 2,5 g oksymu androstenolonu, o tem¬ peraturze 192—193°C.I PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wydzielania androstenolonu z pro¬ duktów utleniania dwubromocholesterolu, znamienny tym, ze na frakcje neutralna od- bromowana dziala sie sola hydroksylaminy i z mieszaniny reakcyjnej wydziela sie an- drostenolon w postaci oksymu octanu an¬ drostenolonu lub oksymu androstenolonu, stosujac jako srodowisko reakcji rozpusz¬ czalnik organiczny, z którego dany oksym krystalizuje.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wydzielenia androstenolonu w po¬ staci oksymu androstenolonu jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie mieszanine pirydyny z etanolem.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wydzielenia androstenolonu w po¬ staci oksymu androstenolonu jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie metanol przeprowadzajac zmydlenie wodorotlenkiem sodowym lub po¬ tasowym w tym samym srodowisku przed lub po dodaniu soli hydroksylaminy. Instytut Farmaceutyczny Zastepca: mgr inz. Witold Hennel, rzecznik patentowy PL