PL44426B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, iz mozna otrzymywac nowe po¬ chodne indolowe, o wzorze (1), w którym Rt i R2 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy al¬ kilowe, zawierajace 1 do 4 atomy wegla albo lacznie z atomem azotu tworza pierscien pipe- rydynowy, jesli podstawiony indol, o wzorze ogólnym (2), w którym X oznacza grupe ochronna dajaca sie nastepnie odszczepic, pod¬ daje sie najpierw reakcji z dwuhaloidkiem kwasu szczawiowego, a nastepnie z drugorze- dowa amina, o wzorze ogólnym (3), w którym Kj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a otrzy¬ many produkt reakcji poddaje redukcji i od- szczepia grupe ochronna znanymi metodami.Nowe pochodne indolowe odpowiadajace wzorowi (1) sa zwiazkami krystalicznymi w temperaturze pokojowej, a z nieorganiczny¬ mi i organicznymi kwasami tworza stale, roz-. puszczalne we wodzie sole. Z odczynnikiem Keller'a (kwas octowy lodowaty zawierajacy chlorek zelazowy i stezony kwas siarkowy) daja reakcje barwna.Nowe zwiazki wykazuja ciekawe farmakody- namiczne wlasciwosci, które mozna wykorzy¬ stac do celów leczniczych. Dzialaja one pobu¬ dzajaco na centralny sympatyczny system ner¬ wowy, wywolujac mydriasis, zwiekszenie cis^ mienia krwi, podwyzszenie temperatury i wzrost zawartosci cukru we krwi oraz zahamowanie czynnosci jelit. Ponadto zwiekszaja refleksy rdzenia pacierzowego. Jednoczesnie dzialaja one w malym stopniu uspokajajaco i hamujaco.Dzieki centralnie wegetatywnemu i hamujacemu pobudliwosc oraz uspokajajacemu dzialaniu, na¬ daja sie nowe zwiazki do leczenia róznych" cho¬ rób psychicznych, jak neurozy przymusowej oraz depresji, objawów leku majacych zródlo neurotyczne albo psychotyczne. Nowe pochodne indolu odpowiadajace wzorowi (1) maja baT- dzb mala toksycznosc. Sa one resorbowaneprzez organizm, praktycznie ilosciowo i dla¬ tego stosuje sie je najlepiej doustnie, mozna je jednak równiez stosowac podskórnie, do- miejuio^o^ atbo dobnie. Mozna je stosowac wprost w lecznictwie albo do wyrobu leków.Sposób wedlug wynalazku wykonuje sie na¬ stepujaco.Rozpuszcza sie np, 4-benzyloksyindol (wzór 2) (przy czym X = benzyl) w eterze, zadaje roz¬ twór w niskiej temperaturze wpierw chlorkiem oksalilu, a nastepnie bezwodna dwumetyloami- na . i po skonczonej reakcji w temperaturze pokojowej odsacza sie produkt reakcji, po czym powstaly jako produkt uboczny podsta¬ wiony chlorek amonowy wyplukuje sie woda.* Otrzymany dwumetyloamid kwasu [4^benzylo- ksyindolilo-(3)]-glioksalowego redukuje sie za pomoca wodorku litowo-glinowego w absolut¬ nym dioksanie, produkt redukcji wyodrebnia znanymi metodami i wydziela wolna zasade.Celem odszczepienia grupy benzylowej wy¬ trzasa sie otrzymana 4-benzyloksydwumetylo- tryptamine w roztworze metanolu z palladem w atmosferze wodoru. Po ukonczonym pobie¬ raniu wodoru mozna zwiazek oczyscic np. przez sublimacje w wysokiej prózni, albo przez kry¬ stalizacje.W nizej przytoczonych przykladach sluza-p cych do objasnienia sposobu wykonania pro¬ cesu bez ograniczenia zakresu wynalazku po¬ dane temperatury wyrazone sa w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia podane sa bez korekty.Przyklad *I. 4-hydroksydwumetylotryipta- mina. 12 g benzyloksyindolu rozpuszcza sie w 3fi0 nnl fiteiai i dodaje kroplami mieszajac w temperaturze 0—3°, 9,6 g chlorku oksalilu.R© JM) .miffiutach od zakonczenia wkraplania do¬ daje rsia powoli 20 g bezwodnej dwumetylo- aminy, chlodzac- lodem i mieszajac, nastepnie miesza .sie jeszcze w ciagu kilku minut w tem¬ peraturze pokojowej i odsacza. Osad przemywa sie dobrze woda, a nierozpuszczalna we wo¬ dzie czesc suszy w prózni. Otrzymuje sie zól¬ tawy proszek krystaliczny, który krystalizuje w mieszaninie benzenu i metanolu dodajac stopniowo eteru naftowego. Temperatura top¬ nienia 148—150°. 4 g otrzymanego dwumetylo- amidu kwasu [4ibenzyloksyindolilo^(3)]-glioksa- lowegp rozpuszcza sie w 80 ml absolutnego dioksanu i roztwór wkrapla energiczni! mie¬ szajac do roztworu 5 g LiAlHA w 100 ml ab¬ solutnego dioksanu i miesza jeszcze w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie zwiazek kompleksowy i nadmiar srodka redukcyjnego rozklada sie za pomoca metanolu i nasyconego roztworu siar¬ czanu sodowego, saczy i wytrzasa przesacz z roztworem kwasu winowego i eterem. Po uwolnieniu i wyodrebnieniu wolnej zasady znanym sposobem otrzymuje sie krzepnacy olej, który dla oddzielenia od produktów ubocznych rozpuszcza sie w benzenie i roz¬ twór przesacza przez kolumne tlenku glino¬ wego. Otrzymuje sie bezbarwny olej,, krystali¬ zujacy w eterze i eterze naftowym w postaci slupów, o temperaturze topnienia 119—121°.Roztwór 4 g 4-benzyloksydwumetylotrypta- miny w 100 ml metanolu wytrzasa sie z 2 g palladu na tlenku glinowym jako nosniku w obecnosci wodoru. Po zwiazaniu wodoru sa¬ czy sie i przesacz odparowuje do sucha. Pozo¬ stalosc poddaje sie suiblimacji w wysokiej prózni w temperaturze 130° otrzymujac sniez¬ nobiala 4-hydroksydwumetylotryptamine top¬ niejaca w temperaturze 173—176°. Reakcja Keller'a: barwa niebieska.Przyklad II. 4-hydroksydwuetylotrypta- mina.Roztwór 5 g 4-benzyloksyindolu w 120 ml eteru zadaje sie w temperaturze —5 do —7° mieszajac 4 ml chlorku oksalilu. Mieszanine pozostawia sie 1 godzine w temperaturze —5° i nastepnie utrzymujac te temperature dodaje kroplami roztwór 20 ml bezwodnej dwuetylo- aminy w 20 ml eteru, mieszajac. Po 2 godzi¬ nach saczy sie, przemywa osad woda i nieroz¬ puszczalny we wodzie dwuetyloamid kwasu [4-benzyloksyindolilo-(3)]-glioksalowy przekry- stalizowuje w alkoholu. Temperatura topnienia 117—119°. 6,3 g LiAlHA rozpuszcza sie w 150 ml abso¬ lutnego dioksanu, wkrapla w temperaturze wrzenia roztwór 4,£ g dwuetyloamidu kwasu [4-benzyloksyindolilo-(3]-glioksalowego i ogrze¬ wa do wrzenia w ciagu 24 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie dodaje sie metanol i nasycony roztwór siarczanu sodowego, saczy i wytrzasa przesacz z eterem i 0,5 n roztworem kwasu winowego. Po wydzieleniu i wyodreb¬ nieniu zasad w znany sposób saczy sie surowa 4-benzyloksydwuetylotryptamine po rozpuszcze¬ niu w benzenie przez kolumne z tlenku glino¬ wego i nastepnie przekrystalizowuje w ben¬ zenie. Temperatura topnienia 100—101°.Roztwór 2.8 g 4-benzyloksydwuetylotrypta- miny w 50 ml metanolu wytrzasa sie z 2 g palladu na tlenku glinowym jako nosniku w obecnosci wodoru. Po skonczonym wiazaniu - 2 -wodoru saczy sie, odparowuje przesacz do su¬ cha, oddestylowuje w prózni 4-hydroksydwu- etylotryptamine, a destylat przekrystalizowuje w eterze. Temperatura topnienia 99—101°.Przyklad III. 4-hydroksy-3-(piperydyno- etylo)-indol.Do roztworu 10 g benzyloksyindolu w 200 ml absolutnego eteru wkrapia sie w temperatu¬ rze 0° roztwór 8 ml chlorku oksalilu w 70 ml eteru, miesza dalej w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej i dodaje chlodzac 40 ml piperydyiny i 50 ml eteru. Po dwugodzinnym staniu w temperaturze pokojowej odsacza sie osad i wytrzasa go z woda i chloroformem.Roztwór chloroformowy pozostawia po odpa¬ rowaniu czysty piperyd kwasu [4-benzyloksy- indolilo-(3)]-glioksalowego, o temperaturze top¬ nienia 132—137°. 7.1 g piperydu kwasu [4-ibenzyloksyindolilo- (3)]-glioksalowego w 250 ml wrzacego absolut¬ nego dioksanu miesza sie z 8.7 g LiAlH4, roz¬ klada nastepnie nadmiar srodka redukcyjnego za pomoca metanolu i nasyconego roztworu siarczanu sodowego, saczy i wytrzasa przesacz z eterem i roztworem kwasu winowego. Wy¬ dzielony z kwasnej fazy znanym sposobem i wyodrebniony 4-benzyloksy-3-(piperydynoety- lo)-indol przekrystalizowuje sie w estrze octo¬ wym. Temperatura topnienia 126—128°. 3.6 g 4-benzyloksy-3-(piperydynoetylo)-indol w 100 ml metanolu wytrzasa sie z 3.4 g kata¬ lizatora palladowego na tlenku glinowym jako nosniku w obecnosci wodoru az proces wiaza¬ nia wodoru nie zostanie zakonczony. Odsacza sie katalizator, przesacz odparowuje do sucha OH i ox & I *#¦ 464 RSW „Prasa", Kielce Hzoh 3 i krystalizuje 4-hydro-3-(piperydynoetylo)-indol w estrze octowym w postaci masywnych bla¬ szek, o temperaturze topnienia 182—183°. Re¬ akcja Kellera: kolor zielony. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolowych, o wzorze ogólnym (1), w któ¬ rym Rt i R2 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alkilowe zawierajace 1 do 4 ato¬ my wegla albo lacznie z atamem azotu two¬ rza pierscien piperydynowy, znamienny tym, ze podstawiony indol, o wzorze ogól¬ nym (2), w którym X oznacza grupe ochron¬ na, która mozna nastepnie odszczepiac, pod¬ daje sie najpierw reakcji z dwuhaloidkiem kwasu szczawiowego, a nastepnie z drugo- rzedowa amina o wzorze ogólnym (3), w któ¬ rym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany produkt reakcji poddaje redukcji i odszczepia grupe ochronna w zna¬ ny sposób. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 4-benzyloksyindol wraz z chlorkiem oksalilu i dwuetyloamina, po czym produkt reakcji poddaje redukcji i odszczepia grupe benzylowa. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 4-benzyloksyindol wraz z chlorkiem oksalilu i piperydyna, po czym produkt reakcji poddaje sie redukcji i od¬ szczepia grupe benzylowa. San doz A.G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy PL