Opublikowano dnia 15 maja 1961 r.GDftJ Sf/60 POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 44237 KI. 12 p, 7/01 Dr Karl Thomae G. m. b. H.*) Biberach/Riss, Niemiecka Republika Federalna Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymido-[5,4"dl-pii*ymidyny o dzialaniu terapeutycznym Patent trwa od dnia 9 stycznia 1959 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych pirymido-[5,4-d]-pirymidyny o dzia¬ laniu terapeutycznym o ogólnym wzorze (1), w którym dwie do czterech z reszt R5 — R*, które moga byc równe lub rózne, oznaczaja wolna grupe aminowa, grupe aminowa jednc- podstawiona, grupe aminowa dwupodstawiona, pierscien heterocykliczny zawierajacy azot po¬ laczony z czasteczka pirymido-pirymidyncwa poprzez atom azotu, lub ewentualnie podstawio¬ na reszte guanidynowa lub hydrazynowa, a po¬ zostale reszty od 0 do 2, które moga równiez byc równe lub rózne miedzy soba, oznaczaja wodór ewentualnie podstawiona reszte alkilo¬ wa, aralkilowa lub arylowa, atom chlorowca lub wolna lub podstawiona grupe wodorotle- nowa lub tiogrupe. Zwiazki te wytwarza sie wedlug wynalazku w ten spoisób, ze zwiazki *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa prof. dr F. G. Fischer dr Josef Roch i dr August Kottler. o ogólnym wzorze (2), w którym 1 — 4 z pod¬ stawników Ri - Ra oznacza atom chlorowca, a po¬ zostale od 0 do 3 reszty Rt - R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja wodór, ewentual¬ nie podstawiona reszte alkilowa, aralkilowa lub arylowa, wolna lub podstawiona reszte wo¬ dorotlenowa, grupe tak zwana guanidynowa lub hydrazynowa lub wolna grupe aminowa, grupe aminowa jednopodstawiona, grupe ami¬ nowa dwupodstawiona lub zawierajacy azot pierscien heterocykliczny, który jest polaczony z czasteczka pirymidopirymidynowa poprzez azot. poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze (3). przy czym R oznacza wolna lub podstawiona hydrazynowa wodorotlenowa grupe tio, guanidynowa lub reszte hydrazyno¬ wa lub wolna grupe aminowa, grupe aminowa jedno- lub dwupodstawiona, której atom azo¬ tu moze równiez stanowic czlon pierscienia he¬ terocyklicznego, a Me oznacza wodór lub jed- nowartosciowy kation, przy czym reakcje pro¬ wadzi sie chlodzac uklad Juto ogrzewajac dQ^ temperatury okolo 25dQC w obecnosci srodka wiazacego kwas, ewentualnie w obecnosci roz¬ puszczalnika i (lub), przyspieszacza reakcji oraz ewentualnie pod cisnieniem, zas otrzymane produkty reakcji przeprowadza sie ewentualnie w ich kwasne sole addycyjne.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku piry- mido-[5,4-d]Hpiryniidyny wywodza sie z nowe¬ go rodzaju dwucyklicznego ukladu heteropiers- cieniowego, który okresla sie jako homoparyne.Ten uklad heteropierscieniowy posiada wzór (4).Stosowana jako substancje wyjsciowa piry- midopiryimidyne, o wzorze (2), otrzymuje sie w znany sposób, na przyklad przez chlorowco¬ wanie odpowiedniej oksypirymidopirymidyny lub przez zamkniecie pierscienia odpowiedniego skladnika reakcji.Wprowadzenie chlorowca do oksypirymido¬ pirymidyny przeprowadza sie na przyklad we¬ dlug niemieckiego opisu patentowego nr 845940.Korzystny wynik daje ogrzewanie z nie¬ organicznymi haloidkami kwasu, przede wszyst¬ kim haloidkami fosforowymi, jak tlenochlorek fosforu i pieciochlorak fosforu. Jako przyklady otrzymanych na tej drodze chlorowcopochod¬ nych pirymidopirymidyiny mozna wymienic: 2, 4, 6, 8nchtencMoropii7midopirynudyne, 4, 6, 8-trójchloropirymidopirymidyne, 4, 6, 8- trójchloro-2-tiopirymidopirymidyne, 4-metylo- tio-2, 4-dwuchloropirymLdopirymidyne. Chlo¬ rowcowanie pochodnych pirymidopirymidyny zawierajacych jeszcze dajacy sie podstawic wo¬ dór mozna przeprowadzic dzialaniem wolnych chlorowców luto^ zwiazków oddajacych chloro¬ wiec, na przyklad N-chlorowcobursztynimidu w obojetnym rozpuszczalniku. Jest równiez moz¬ liwe otrzymanie chlorowcopodstawionych po¬ chodnych pirymidopirymidyny przez zamknie¬ cie pierscienia mianowicie, przez reakcje chlo¬ rowcowanego w pierscieniu, podstawionego w polozeniu 5 kwasu pirymidyno- (4)-karoboksy- lowego ze skladnikiem reakcji prowadzacym do utworzenia ukladu pirymidopirymidynowe- go.Sposród substancji wyjsciowych o wzorze ogólnym (2) mozna wymienic na przyklad 6- chloro- 4, 8-dwuoksypirymidopirymidyne, 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwuaminopirymidopii^nnidy- ne, 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwuanilinopirymidopi- rymidyne, 6-chloro-4, 8-dwusemikarbazydopi- rymidopirymidyne, 6-chloro-2-tio-4, 8-dwumor- folinopirymidopirymidyne, 2, 6 - dwuchloro - 4, 8-dwufenyloksypirymidopirymidyne, 2, 6-dwu- chloro - 4, 8 - dwufenylotiopirymidopirymidyne, 6-metylotio-2, 4-dwuchloropirymidopirymidyne, 4, 6, 8 - trójchloro - 2 - tiopirymidopirymidyne, d-chloro-4, 8-dwujodopirymidopirymidyne, 4, 6, 8-trójchloropirymidopirymidyne, 2, 4, 6, 8-czte- rochloropirymidopirymidyne.Jako przyklad zwiazków o ogólnym wzorze (3), które nadaja sie do reakcji wymiany z chlo¬ rowcopochodnymi pirymidopirymidyny mozna wymienic miedzy innymi nastepujace: wodo¬ rotlenki alkaliów, alkohole, ewentualnie alko¬ holany, fenole lub fenolany alkaliów, amoniak, pierwszorzedowe lub drugorzedowe aminy, gu¬ anidyne, hydrazyne, aminoalkohole, kwasne siarczki alkaliów, merkaptany, tiofenole, ewen¬ tualnie tiofenolany, morfoline, piperydyne.Wymiana chlorowca przez wodór zachodzi pod dzialaniem czynników redukujacych, na przyklad czterojodku dwufosforu kwasu jodo- wodorowego lub katalitycznie aktywowanego wodoru. Chlorowcowanie zachodzi równiez la¬ two, gdy na przyklad chloropirymidopirymidyne przeprowadza sie w odpowiednie polaczenia jo¬ dowe dzialaniem jodku sodowego w acetonie jako rozpuszczalniku.W wielu przypadkach celowe jest pracowac z dodatkiem srodków wiazacych kwasy takich, jak wodorotlenek alkaliczny, weglan alkalicz¬ ny lub trzeciorzedowe aminy, lub w danym przypadku z nadmiarem skladnika reakcyjnego, o wzorze (3), jezeli tylko jest on przydatny ja¬ ko srodek wiazacy kwas.Reakcja moze zachodzic w nieobecnosci lub obecnosci obojetnych dla reakcji rozpuszczalni¬ ków lub srodków rozcienczajacych, jak na przyklad acetonu, dioksanu, benzenu, ksylenu lub dwumetyloformamidu, ewentualnie i pod cisnieniem. Woda i alkohole, przede wszyst¬ kim w nieobecnosci alkaliów i w nizszych tem¬ peraturach moga byc równiez stosowane jako rozpuszczalniki i srodki rozcienczajace, gdyz w tych warunkach praktycznie biorac, nie reagu¬ ja z chlorowccpodstawionymi pirymidopirymi- dynami. Równiez drugi skladnik reakcji, o wzorze (3), który w warunkach reakcji jest w stanie cieklym, moze byc w razie potrzeby za¬ stosowany w nadmiarze jako rozpuszczalnik lub srodek rozcienczajacy.Reakcje prowadzi sie, stosujac chlodzenie lub ogrzewanie, w podwyzszonej temperaturze do /okolo 250ÓC. Ewentualnie jako przyspieszacz reakcji dodaje sie na przyklad miedz, albo so¬ le miedzi, mocne kwasy nieorganiczne lub ka¬ talizatory typu Friedel-Crafts'a.Gdy w podanym wyzej wzorze (2) przynaj- mniej dwa podstawniki Rt — R4 oznaczaja chlorowiec, wspomniane reakcje mozna rów¬ niez przeprowadzac stopniowo. Podczas gdy na przyklad w nizszych temperaturach (w tempe¬ raturze pokojowej lub przy ochlodzeniu) chlo¬ rowiec ulega wymianie glównie w polozeniu 4 i 8, w temperaturach wyzszych (na przyklad 150—200°C), mozna wszystkie jeszcze obecne atomy chlorowca, takze te w polozeniu 2 i 6, zastapic innymi grupami. W ten sposób mozna otrzymac mieszanine podstawionych zwiazków pochodnych pirymido-[5, 4-d]-pirymidyny.Przy pewnych pochodnych chlorowcowych mozna reakcje ze zwiazkami, o wzorze (3) rów¬ niez tak prowadzic, ze nie tylko chlorowiec, lecz takze inne podstawniki, na przyklad grupy hydroksylowe, podstawione grupy hydroksylo¬ we, grupy aminowe lub podstawione grupy aminowe, ulegaja wymianie na reszte R reagen¬ ta, o wzorze (3). Tak udaje sie na przyklad przeksztalcic zj6-dwuchloro-4,8-dwuoksypiry- mjidopirymidyne, 2,6-dwuchloro-4J8-dwuamino- pirymidopirymidyne i 2,6-dwuchloro-4,8-dwu- piperydynopirymidopirymidyne na drodze re¬ akcji wymiany z anilina w 2, 4, 6, 8-czteroani- linopirymidopirymidyne.Przyklad I. Rózne 2,6-dwuchloro-4,8-dwu- aminopirymido]3irymidyny, z czterochloropiry- mitiopirymidyny i odpowiednich amin, w tem¬ peraturze pokojowej. 2,6-dwuchloro-4,8-dwu- (Nnoksyetyloaniliho)- pirymidopirymidyna.Do roztworu 5.4 g (0.02 mola) 2, 4, 6, 8-czte- rochloropirymidopirymidyny w 50 ml suchego dioksanu wlewa sie mieszajac 10.9 g (0.08 mola) N-oksyetyloaniliny (rozpuszczonej w 15 ml diok¬ sanu). Przy slabym wywiazywaniu sie ciepla oddziela sie szybko zóltawy, krystaliczny osad, skladajacy sie oczywiscie glównie z chlorowo¬ dorku oksyetyloaniliny. Przez dodanie do otrzy¬ manej zawiesiny 200 ml wody wytraca sie osta¬ tecznie przy równoczesnym rozpuszczaniu sie chlorowodorku, 2,6-dwuchlóro-4,8-dwu (N-oksy- etyloanilino)Hpirymidopirymidyna, jako zólty, po¬ czatkowo nieco lepki, jednak szybko krzepnacy osad. Wydajnosc 8.1 g (86% wydajnosci teore¬ tycznej). Do analizy zwiazek kilkakrotnie prze- krystalizowuje sie w metanolu: blyszczacy, zól¬ ty, mikrokrystaliczny proszek (slupki), tempe¬ ratura topnienia 189 — 190°C.C22Hi0O2NtClt wyliczono: C 56.05 H 4.27 N 17.83 Ciezar czasteczkowy 471.3; otrzymano: 56.12, 4.52, 17.61.Analogicznie do powyzszego zwiazku otrzy¬ muje sie inne, na przyklad nastepujace 2,6- dwuchloro -4,3-dwuaminopiiyTmdopiiymidyny: ^6-dwuehloro -4,8-dwumorforlinopirymidopiry- midyne, temperatura topnienia 276 — 277°C. 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwu- (p-chloroanilino)-pi- rymidopirymidyne, temperatura topnienia 246— 248°C. 2,6-dwuchloro-4, 8-dwu- (£ -oksyetyloamino)- pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 246 — 248°C. 2, 6^dwuchloro-4-8-bis- (P) ^dwuetyloaminoety- Jo-amino) ^pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 128 — 130°C. 2,6-dwuchloro -4,8-bis- (metylododecyloami- no)-pirym!dopirymidyne, temperatura topnie¬ nia 76 — 77°C. 2,6-dwuchloro -4,8-bis- (izoamyloamino)-piry¬ midopirymidyne, temperatura topnienia 94—95°C 2,6-dwuchloro -4,8-bis- (benzyloamino)-piry- midopirymidyne, temperatura topnienia 229 — 230*C. 2,6-dwuchloro-4-8-bis-(p-dwumetyloaminoani- lino)Hpirymidopirymidyne, ogrzewana do tempe¬ ratury 350°C nie topnieje. 2,6-dwuchloro -4,8-bis- (dwualliloamino)-piry¬ midopirymidyne, temperatura topnienia 100 — 101°C. 2,6-dwuchloro -4,8-dwu- (metylocykloheksyr loamino) -pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 179—181°C. 2,6-dwuchloro -4,8-dwu- ( p -chloroetyloami- no)-pirymidopirymidyne, ogrzewana do tempe¬ ratury 350°C nie topnieje. 2,6-dwuchloro -4,8-bis- (butyloetanoloamino)- pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 140 — 141"C. 2,6-dwuchloro -4,8-bis- (benzyloetanoloamino)- pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 173 — 1755C. 2,6-dwuchloro-4, 8-bis- (2, 3-dwuoksypropylo- amino)-pirymidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 208 — 210°C. 2,6-dwuchloro-4,8-dwuaminopiTymidopirymidy- ne, ogrzewana do temperatury 356°C nie top¬ nieje. - 3 -%6-dwuchloro -4,8-dwu- (karboetoksymetylo-* amino)-piryimidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 207 — 209°C (rozklad).Przyklad II.' 2, 4, 6, 8-czteroanilinopiry- midopirymidyna z 2, 4, 6, 8-czterochloropirymi- dopirymidyny i aniliny. 2.7 g (0.01 mola) czterochloropirymidopirymi- dyny (temperatura topnienia 255 — 258°C, otrzymanej z 2j6rdwuchloro -4,8-dwuoksyrpiry- midopirymidyny przez ogrzewanie do wrzenia z tlenochlorkiem fosforu pod chlodnica zwrot¬ na) ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 25 minut z 45 g aniliny pod chlodnica zwrotna. Przy wlaniu otrzymanego ciemnobrazowego roztwo¬ ru do 500 ml In kwasu solnego wytraca sie surowa czteroanihnopirymidoipirymidyna, pod postacia brunatnawego, bezpostaciowego osadu.Wydajnosc 4.0 g (80% wydajnosci teoretycznej).Po trzykrotnym przekrystalizowaniu w dioksa¬ nie otrzymuje sie kana-rkowo-zólte igielki, o temperaturze topnienia 300 — 302°C.C3oH24N2 wyliczono: C 75.56 H 4.87 N 22.57 Ciezar czasteczkowy: 496.6 otrzymano: 71.70 4.80 23.27 Ten zwiazek mozna w ten sam siposób otrzy¬ mac równiez z: 2,6-dwuchloro-l, 8-dwuanilinopirymidopirymi- dyny, 2,6-dwuchloro - 4,8-dwuaminopirymidopirymi- dyny, 2,6-dwuchloro - 4,8 - dwuoksypirymidopirymi- dyny i 2,6-dwuchloro - 4,8 - dwupiiperydynopirymidopi- rymidyny przez ogrzewanie do wrzenia z anili¬ na pod chodnica zwrotna z: 2,6 - dwuchloro - 4,8 - dwutiopirymidopirymi- dyny, 2,6-dwuchloro - 4,8 - dwuetylopiiymidopirymi- dyny, 2,6,-dwuchloro 4,8-dwuetoksypirymidopirymi- dyny przez jednogodzinne ogrzewanie do wrze¬ nia z anilina pod chlodnica zwrotna oraz z: 2-chloro -6-tio-4,8-dwumorfolinoipirymidopiry- midyny przez dwugodzinne ogrzewanie do wrzenia z anilina pod chlodnica zwrotna.Przyklad III. 6-chloro-8-dwumorfolino- pirymidopirymidyna z 6-chloro-4,8-dwujodo- pirymidopirymidyny i morforliny.Do roztworu 4.2 g (0.01 mola) 6-chloro-4,8- dwujodopirymidopirymidyny (otrzymanej z 4, 6, 8-trójchloropirymidopirymidyny i jodku so¬ dowego) w 50 ml dioksanu dodaje sie miesza¬ jac i chlodzac mieszanine 2.Ó g (Ó.02S moia) mór- foliny i 2.0 g (0.02 mola) trójetyloaminy, roz¬ puszczonej w 20 ml dioksanu. Po okolo ..pólgo¬ dzinnym staniu dodaje sie 400 ml wody, po czym wydzielony chlorowodorek morfoliny po¬ nownie przeprowadza sie do roztworu i wytra¬ ca surowa 6-chloro-4,8-dwumorfolinopirymido- pirymidyna. Wydajnosc 2.7 g (80% teoretycznej).Do analizy krystalizuje sie trzykrotnie w diok¬ sanie i otrzymuje sie dlugie, bezbarwne igly, o temperaturze topnienia 199 — 200°C, C^H1702NGCI wyliczono: C 49.93 H 5.08 N 24.95 Ciezar czasteczkowy: 336.8, otrzymano: 49.41 4.92 24.81 Przyklad IV. Rózne 4, 6, 8-trójaminopiry- midopirymidyny. Z odpowiednich 6-ehloro-4,8- dwuaminopirymidopirymidyn na drodze wymia¬ ny z odpowiednimi aminami w wyzszej tempe¬ raturze, pod cisnieniem. 6^morfolinp - 4,8—ibis-(dwuetyloamino)-pirymi- dopirymidyna. 6 g (okolo 0.02 mola) 6-chlóro- 4,8-bis-(dwuetyloamino)-pirymidopirymidyny o- grzewa sie w rurze w ciagu 1 i 1/2 godzi¬ ny w temperaturze 180°C z 3.4 g (0.0% mo¬ la) morfoliny. Mazisty produkt reakcji moz¬ na otrzymac w postaci stalej masy po dwukrot¬ nym wytraceniu z rozcienczonego kwasu sol¬ nego i po dlugim nastepnie odstaniu. Po wy¬ suszeniu w prózni, w temperaturze pokojowej otrzymuje sie 2.8 g produktu. Do analizy sub¬ stancje przekrystalizowuje sie jeszcze dwukrot¬ nie w mieszaninie metanolu z woda (2:1), otrzy¬ muje sie blyszczace luski, barwy kosci slonio¬ wej (male, nieregularne blaszki) o temperaturze topnienia 73—75CC.' CtfH29ON7 wyliczono: C 60.14 H 8.13 N 27.27 Ciezar czasteczkowy: 359.5; otrzymano 59.89 8.26 27.28 Analogicznie do powyzej podanej substancji otrzymuje sie inne, na przyklad nastepujace 4. 6, 8-trójaminopirymidopirymidyny: 6-metyloamino -4,8-bis- (etyloamino)-pirymi- dopirymidyne, temperatura topnienia 94 — 96°C. 6-morfolino-4-8-dwu- (etyloetanoloamino)-pi- rymidopirymidyne, temperatura topnienia 120 — 122GC. 6 - anilino - 4,8 - dwuaminopirymidopirymidy- ne, temperatura topnienia 170—173°C. 6-dwuetanoloamino -4,8-bis- (alliloamino)-piry- midopirymidyne, temperatura topnienia 101 — 106'C. 6-dwuetyloarmno -4,8-dwuaminopirymidopiry- - 4 -midyne, temperatura topnienia 292 — 294°C. 6-dwuetanoloamino - 4,8-dwupiperydynopiry- midopiryimidyne, temperatura topnienia 100 - 105°C (spiekanie w 95°C). 6-(oksyetyloaiinino) -4,8-dwumorfolinopirymi- dopirymidyne, temperatura topnienia 106 — 108°C. 6-metyloetanoloamino - 4, 8- dwumorfolinopiry- midopirymidyne, temperatura topnienia 64 — 66°C. 6-morfolino-4, 8-dwu- (metoksypropyloamino)- -pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 80 — 82°C. ~~6-dwuizopropanoloamino -4,8-dwumorfolinopi- rymidopirymidyne, temperatura topnienia 106 — 108 C. 6-dwuetanoloamino -4,8-dwu- (p-nitroanilino)- pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 310 — 311°C. 6-piperydyno -4,8-dwu- ¦(oksyetyloamino)-piry- midopirymidyne. temperatura topnienia 178 — 179°C. 6-dwuetanoloamino -4,8-dwumorfolinopirymi- dopirymidyne, temperatura topnienia 150—152°C. 6-(morfolino -4,8Hbis-(etyloamino)-pirymidopi- rymidyne, temperatura topnienia 151 — 153°C. 6-morfolino 4,8-dwuaminopirymidopirymidyne, temperatura topnienia 266 — 267°C.PrzykladV. Rózne 2, 4, 6, 8-czteroaminopi- rymidopirym-idyny z 2, 4, 6, 8-czterochloropirymi- dcpirymidyny i odpowiednich amin w wyzszej temperaturze, pod cisnieniem z dodatkiem spro¬ szkowanej miedzi lub soli miedzi. 2, 4, 6, 8-cztero- (dwumetyloamino) pirymido- pirymidyna. 2.7 g (0.01 mola) czterochloropirymidopirymi- dyny miesza sie w malych porcjach z 50 ml roz¬ tworu dwumetyloaminy w alkoholu absolutnym (0,14 mola), przy czym wydziela sie zwiazek dwuchlorodwuaminowy. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie w ciagu godziny w temperaturze 200°C w rurze do zatapiania z dodatkiem 0.1 g siarczanu miedziowego. Przy rozcienczeniu otrzy¬ manego roztworu woda, wydzielony surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w 200 ml 0.2 n kwasu sol¬ nego, traktuje weglem zwierzecym, wytraca ste¬ zonym amoniakiem. Wydajnosc 1.7 g (56% teore¬ tycznej). Do analizy przekrystalizowuje sie sub¬ stancje trzykrotnie w absolutnym alkoholu i su¬ szy w temperaturze 130°C i 0.1 tora. Otrzymany produkt w-postaci blyszczacych, zóltych, nieregu¬ larnych igiel, topnieje w temperaturze 164 — 165°C.CtiH2iN8 wyliczono: C 55.22 H 7.95 N 36.81.Ciezar czasteczkowy: 304.4; otrzymano 55.53 7.86 36.78 Analogicznie jak wyzej wymieniony zwiazek otrzymuje sie inne nastepujace 2, 4, 6, 8-cztero- aminopdtrymidopirymidyny: - 2, 4, 6, 8-cztero-bis-(alliloamino)-pirymidopi- rymidyne, temperatura topnienia 201—202°C 2, 4, 6, 8-cztero-bis-(!metyloetanoloamino)-piiry- midopirymidyne, temperatura topnienia 155 r- L56°C. 2, 4, 6, 8-(p;-oksyetyloamino)-pirymidopiryma- dyne, temperatura topnienia 180 — 182°C. 2, 4, 6, 8-czteix](piperydynopi[i^midopirymidyne, temperatura topnienia 163 — 165°C. 2, 4, 6, 8-czteromorfolinopirymidopirymidyne, temperatura topnienia 266 — 268°C. 2, 4, 6, 8-tcztero-(p-chloroanilii:no)-pirymid'pi- rymidyne, temperatura topnienia powyzej 330°C. 2, 4, 6, 8-czteroaminopiryinidopirymidyne, która ogrzewana do temperatury ponad 350°C nie topnieje. 2, 4, 6, 8-czterometylopdrymidopirymidyne, temperatura topnienia 202 — 204°C.Przyklad VI. Rózne 6-chloro-4, 8-dwu- aminopirymidopirymidyiny z 4, 6, 8-trójchloro- pirymidopirymidyny i odpowiednich amin w temperaturze pokojowej, ewentualnie chlodzac. 6-chlo'ro-4, 8-dwu-ailliloaminopiirymidopirymi- dyna.Do roztworu 4.8 g (okolo 0.02 mola) 4, 6, 8-trójehloropirymidopirymidyny w 50 ml su¬ chego dioksanu dodaje sie mieszajac 4.6 g (0.08 mola) alliloaminy w 15 ml dioksanu, przy czym zachodzi nieznaczne samoogrzewanie. Po krót¬ kim odstaniu, dodaje sie wode, przy czym wy¬ traca sie surowy produkt reakcji w postaci zóltego, bezpostaciowego osadu, który odsacza sie i suszy pod próznia, w temperaturze poko¬ jowej. Wydajnosc 4.8 g (87% teoretycznej). Dla oczyszczenia surowa 6-chloró-4, 8-dwualliloami- nopirymidopirymidyne przekrystalizowuje sie dwukrotnie w etanolu. Tak otrzymane, drobne, bezbarwne igielki topnieja w temperaturze 114 — 116°C. Analogicznie do powyzszego zwiaz¬ ku otrzymuje sie iiine nastepujace 6-chloro-4, 8-dwuaminopirymidopirymidyny: 6-chloroH4, 8-dwu-(;m«tyloetanoloamiino)^pary- midopirymidyne, temperatura topnienia 90 — 92°C.Q-chloro-4, 8jbis^(dwuiizopix)painoloa!m(ijno)i1-p(i^ rymidopirymidyne, temperatura topnienia 177 - 179°C. - 5 -6-chloro-4, 8-bis-(metyloamino)ip(irymidopiry- midyne, temperatura topnienia 227 — 229°C. 6-chloro-4, 8^i^|(dwiietyloamdinK)-pirymidir piiymlidyne, temperatura topnienia 135 — 136°C. 6-chloro-4, 8-dwu-(p-iU'UxanUiino)-pirymidopi- rymidyne, która* ogrzewana do temperatury 350°C nie topnieje^ 6*-ehloro-4, 8-dwu-(3-metoksypropyloamlno)- pliirymidopiryinndyne, temperatura topnienia 98 - 100°C. 6-chloro-4, 8-dwu-(o-metoksyanilino)-pdrymido- pirymiidyne, temperatura topnienia 290 — 292°C. 6-chloro-4, 8 - bis-(dwubenzyloamino)-pirymi- dopirymidyne, temperatura topnienia 160—163°G. 6-chloro-4, 8-dwu-(etyloamino)^pLrymid!opiry- midyne, która w temperaturze od 130CC zaczy¬ na zólknac i przy 170°C ulega rozkladowi. 6-chloio-4, 8-dwusemikarbazydopirymidopLry- midyne, która ogrzewana do temperatury 360°C nde topnieje.Przyklad VII. 2, 6-bis-(p-dwuetyloamino- ejtoksy-4, 8-(bis-(dwuetyloamino)Hpdiryi"nlic3p:ry- midyna z 2, 6-dwuchloro-4, 8-bis-(dwuetyloami- no)-pirymidopJrymidyny, p -dwuetyloaminoeta- nolu i sodu. 3.4 g (0.01 mola) 2, 6-dwuchloro-4, 8-bdis- etyloamino)-pir3nnidopirymidyny (otrzymanej z c^terochloropdrymidopdi^^ i dwuetyloami- ny) ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna z roztworem 0.5 g so¬ du w 35 g p -dwuetyloaminoetanolu (bez wi¬ docznej zmiany). Mieszanine reakcyjna roz¬ puszcza sie w 300 — 400 ml wody i po zakwa¬ szeniu stezonym kwasem solnym otrzymany roztwór traktuje sie weglem zwierzecym i sa¬ czy. Po dodaniu stezonego amoniaku wydziela sie pochodna piLrymidopiiymidyny pod postacia ciezkiego oleju, który po zdekantowaniu, po¬ nownym dodaniu wody i odstaniu przy równo¬ czesnym ochlodzeniu krzepnie, po czym odsacza sie i suszy pod próznia w temperaturze poko¬ jowej otrzymujac 3.2 g produktu (64% wydajr nosci teoretycznej). Do analizy zwiazek oczysz¬ cza sie przez rozpuszczenie w eterze naftowym, obróbke weglem zwierzecym i powolne wyparo¬ wanie rozpuszczalnika. Otrzymana bezbarwna, miekka masa wykazuje temperature topnienia 35.5 - 37°C. —~- C2QH8OzNb wyliczono: C 61.87 H 9.58 N 22.21.Ciezar czasteczkowy: 504.7; otrzymano 61.83 9.53 22.56 Przyklad VIII. 6-chloro-2-tio-4, 8-dwu- morfolinopirymidopiirymidyna z 4, 6, 8-trójchlo- ro-2-tio-pdrymido|Sirymidyny i morfoliny.Do roztworu 2.7 g (0.01 mola) 4, 6, 8^trójchlo- ro-2-taopirymidopirymidyny (otrzymanej z 4, 6, 8-trójoksy-2-tiopirymidopliryniidyny (sól sodo¬ wa) przez ogrzewanie do wrzenia z pieciochlor- kiem fosforu w tlenochlorku fosforowym pod chlodnica zwrotna (w 50 ml suchego dioksanu, dodaje sie chlodzac 3.4 g (0.04 mola) piperydyny (rozpuszczonej w 10 ml dioksanu). Powstajaca natychmiast krystaliczna zawiesine po pólgo¬ dzinnym staniu zadaje sie pieciokrotna objetos¬ cia wody i surowy produkt reakcji odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 1.6 g produk¬ tu (43% wydajnosci teoretycznej). Do analizy 6-chloro-2-tio-4, 8-dwumorfolinopirymidopiry- midyne przekrystalizowuje sie dwukrotnie w lodowatym kwasie octowym. Otrzymany zólty, bezpostaciowy proszek topnieje w temperaturze 240°C. j CUH1702N6CIS wyliczono: C 45.58 H 4.64 Ciezar czasteczkowy: 368.8; otrzymano 45.46 4 42 Przyklad IX. 6-metylotio-2, 4-dwumorfo- hno-piiymidopirymidyna z 6-metylotio-2, 4- dwuchloix)piiymidopdrymidyny i morfoliny.Do roztworu 1 g (0.04 mola) 6-metylotio-2, 4-dwuchloropirymidopirymidyny (temperatura topnienia 100 — 103'C, otrzymanej z 6^metylo- tio-2,4-dwuoksypirymidopiryniidyny (sól sodo¬ wa) i pieciochlorku fosforu w tlenochlorku fos¬ forowym pod chlodnica zwrotna (w 100 ml diok¬ sanu dolewa sie mieszajac 2.6 g (0.03 mola) morfoliny d mieszanine pozostawia sie pod przy¬ kryciem na 14 godzin. Gdy nawe* po dodaniu 100 ml wody produkt reakcji jeszcze sie nie wy¬ dziela, roztwór poddaje sie daleko posunietemu odparowaniu pod próznia. Stracajace sie zólte klaczki odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzy¬ muje sie 0.6 g produktu koncowego (48% wy¬ dajnosci teoretycznej). Do analizy 6-nietylotio- 2, 4-dwumorfolinopiryniidopirymidyne przekry¬ stalizowuje sie czterokrotnie w metanolu otrzy¬ mujac zólte, male, nieregularne krysztaly, o temperaturze topnienia 130 — I32°C.C^H^O^S wyliczono: C 48.26 H 5.78 Ciezar czasteczkowy: 384.4; otrzymano: 49.07 5.32 Przyklad X. 2, 6-dwuetoksy-4, 8-bis-(|3 - dwuetyloam»moetylo«mino)-piryniidi0parymid|5^ z 2, 6-dwuchloro-4,8-bi,s-(p-dwuetyloaminoetylo- amino)-pirymidopirymictymy i etylanu sodowego. - 6 -Li g (Ó.dl mol) % 6 - clwuchloro - 4, $-bis-([}- dwuetyloammoetyioamiiKHp^ i 50 ml alkoholanu sodowego w alkoholu abso¬ lutnym ogrzewa sie w rurze do zatapiania w ciagu 1 godziny w 190 — 200°C. Po ochlodzeniu i odsaczeniu wydzielonego chlorku sodowego oraz przemyciu absolutnym alkoholem odparo¬ wuje sie etanol pod próznia. Oleista pochodna pirymidopirymidyiiy krzepnie po traktowaniu 200 ml lodowatego kwasu octowego. Po roztar¬ ciu w mozdzierzu odsacza sie, przemywa i su¬ szy pod próznia w temperaturze pokojowej.Wydajnosc 4.1 g (92% teoretycznej). Dla oczysz¬ czenia zwiazek przekrystalizowuje stie cztero¬ krotnie w goracym, rozcienczonym kwasie sol¬ nym i jeden raz w eterze naftowym. Otrzymu¬ je sie bezbarwne igielki o temperaturze topnie¬ nia 78 - 78*C.C22H«02N8 wyliczono: C 5S.92 H 8.92 N 24.99 Ciezar czasteczkowy: 448.6; otrzymano: 59.13 8.86 24.70 Przyklad XI. 2, 6-dwuoksy-4, 8-dwuami- rropirymidopiryiimdyiia z 2, 6-dwuchloro-4, 8- dwuaminopirymiidopiryimadyny i stezonego kwa¬ su siarkowego. 2.3 g (0.01 mola) dwuchlorodwuaminopirymi- dopirymidyny zddaje sie 30 ml stezonego kwasu siarkowego (ulatnia stie chlorowodór) i ogrzewa sie 30 minut w temperaturze 50°C. Roztwór po rozcienczeniu 120 ml wody ogrzewa sie, prze¬ sacza i pozostawia pod przykryciem w ciagu gedaftny w temperaturze 0°C. Wydzielony siar¬ czan 2, 6-dwuoksy-4, 8-dwuaminopdrymidopiry- midyny (dlugie w ksztalcie wiazek, niewyraz¬ ne, bezbarwne igly, okolo 1 g) odsacza sie. Po rozpuszczeniu w 100 ml goracej wody, wolna 2,6-dwuoksy-4, 8 - dwuaminopirymidopirymidy- ne wytraca sie przez zobojetnienie amoniakiem otrzymujac mikrokrystaliczny, bezbarwny pro¬ szek. 1 CfiUftNe wyliczono: C 37-11 H 3.11 Ciezar czasteczkowy: t^4.6; otrzymano 36.22 3.70 Przyklad XII. Rózne 4,8-dwuaminopiry- midopirymidyny z 4,8-dwuchloropiryanidopirymi- dyny i odpowiednich aminozwiazków.Do roztworu 4,8-dwuchloropirymidopirymidy- ny (temperatura topnienia 232°C), otrzymanej z 4,B-dwuoksypirymidopiryiniidyny (sól sodowa) i pieciochlorku fosforu w tlenochlorku fosforu przez ogrzanie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na zwiazek w czterokrotnej ilosci mofoweg fewcri- tualhie równiez rozpuszczony). Przez dodanie wody, produkt reakcji wytrajca sfie i oznacza sie jego wydajnosc. W celu oczyszczenia (do analizy) produkt wytraca sie z rozcienczonego kwasu solnego i przekrystalizowuje w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku. 4,8-dwumorfoUniopirymidopirymidyBa z 4^8- dwiichJoropirynridopiiTmciidyny i morfoliny. Wy¬ dajnosc 98% teoretycznej. Krystalizuje w ben¬ zenie w postaci bardzo malych, bezbarwnych pryzm, o temperaturze topnienia 197—198°C. 4,8-dwupiperydynopirymidopirymddyna. Wy¬ dajnosc 93% teoretycznej. Krystalizuje w me¬ tanolu w iposjtaci bezbarwnych, blyszczacych lusek o temperaturze topnlienia 132—134°C. 4,8-diwuanilinopirymddopdrymidyna. Wydaj¬ nosc 93% teoretycznej. Krystalizuje w dwume- tyloformamidzie w postaci slabo zabarwionych, zóltych igfielek, o temperaltuirze topnienia 257— 258CC. 4,8Hdwuaminopirymidopirymidyna. Wydajnosc 99%. Po wytraceniu z rozcienczonego kwasu solnego otrzymuje sie bardzo male, bezbarwne igielki nie topniejace podczas ogrzewania do temperatury 360°C. 4,8-bis-(metylcamino) ^irymidojpiiymidyna.Wydajnosc 92%. Krystalizuje z wody w postaci bezbarwnego krystalicznego proszku, o tempe¬ raturze topnienia 265°C. 4,8-bis-(dwumetyJoamino)npirymidopirymidyna.Wydajnosc 97%. Krystalizuje z wody w postaci blyszczacych igiel, o temiperaturze topnienia 115°C. 4,8 - dwuhydrazynopirymidopirymidyna. Wy¬ dajnosc czystego analitycznie zwiazku 93%. Po wytraceniu w rozcienczonym kwasie solnym otrzymuje sie proszek mikrokrystaliczny bar¬ wy kosci sloniowej (bardzo male igielki), o tem¬ peraturze topnienia 226°C. 4,8 - bis-(N,N,-dwufenyloguanidyno) -pirymi- dopirymidyna. Wydajnosc 80%. Po wytraceniu w rozcienczonym kwasie solnym otrzymuje sie zólty, mikrokrystaliczny proszek o temperatu¬ rze topnienia 245QC (spiekajacy sie w tempera- ^ turze200*C). l 4, 8-dwu-((3 -oksyetyloaimino)-pii7m,^dopirymi- dyna. Wydajnosc czystej analitycznie substan¬ cji 72%, krystalizuje w metanolu w postaci bez¬ barwnych, prostokatnych blaszek i pryzm t) ; y temperaturze topnienia 204—205°C. - 7 -4, 8 - dwu - (N-oksyetylo-p-nitroanilino) -piry- midopirymridyna. Wydajnosc 73%. Wytraca sie w dwumetyloformamidzie jako zólty, bezposta¬ ciowy proszek o temperaturze topnienia 265— 267°^ :!iLV.Przyklad XIII. 2, 6-dwumorfolino-4, 3- dwuetylotiopiirymidopirymidyna z 2, 6-dwu- chlóro-4, 8Hdwuetylotiopirymidopiryrriiidyny i morfoiliny. 3.2. g (0.01 mola) 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwuety- lotiopirymidoipirymidyny (otrzymanej z 2, 6- dwuchloro-4, 8-dwuetylotiopiryniidopiirymidyny i etylomerkaptanu) ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w rurze do zatapiania, w temperaturze 200°C z 20 ml morfoliny, 20 ml wody i 1 ml na- * syconego na zimno roztworu siarczanu miedzio¬ wego. Ochlodzona mieszanine reakcyjna roz¬ puszcza sie w okolo 200 ml wody i po zakwa¬ szeniu stezonym kwasem solnym odsacza wy¬ tracona 2, 6-dwumorfoilino-4, 8-dwuetylotiopi- rymidcpirymidyne, przemywa i suszy w tempe¬ rature U0°C. Wydajnosc: 1.3 g (31% teoiretycz- nej),v/Po analizy substancje przekrystalizowuje sie: iv dwukrotnie w dwumetyloformamidzie.Otrzymane pomaranczowe, mikrokrystaliczne slupki topnieja w temperaturze 293—295°C.C18H2602N6S2 wyliczono: C 51.16 H 6.20 Ciezar czasteczkowy: 422.6; otrzymano: 51.0C 6.31 Przyklad XIV. 6-karboksymetylotio-4, 8-dwu- propyloaminopirymidopirymidyna z 6-chloro-4, 8-dwu-propyloaminopirymidopiTymidyny i kwa¬ su itioglikolowego, w obecnosci pirydyny. 2.8 g (0.01 mola) 6-chloro-4, 8-dwupropyloa- minopirymidopirymidyny (temperatura topnie¬ nia 88—89°C), otrzymanej z 4, 6, 8-trójchloropi- rymidoplirymidyny ii. propyloaminy, 0.2 g (0.1 mol$) kwasu tioglikodowego i 9.7 g (0.1 mola) pirydyny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w ru¬ rze do zatapiania, w temperaturze 200°C. Po przeplukaniu mieszaniny reakcyjnej 150 ml wo¬ dy* wytraca sie przez zakwaszenie 6-karboksy- metylotio-4, 8-dwupropyloaminopirymidopirymi- dyine w postaci brunatnego, mazistego osadu.Wydajnosc 3,2 g (95%). Do analizy straca sie dwukrotnie z rozcienczonego lugu sodowego i dwukrotnie przekrystalizowuje sie w malej ilosci \metanolu. Otrzymuje sie brunatnawe, male slupki, o temperaturze topnienia 172— 174°C.CuHto02NQS wyliczono: C 49.98 H 5.99 Oiezair czasteczkowy i 336.4; otrzymano: 50.13 6.02 Przyklad XV. Rózne 2, 4, 6, 8-czteroamino- pirymidopiryimidyny z odpowiednich 2, 6-dwu- chloro-4, 8-dwuaminopirymidopirymidyn przez reakcje z odpowiednimi aminami w wyzszej temperaturze. 2, 6-bis-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwupiperydy-. nopirymidcipirymidyna. 36.7 g (0.1 mola) 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwupi- perydynopirymidopirymidyny (temperatura top¬ nienia 241—242°C otrzymanej z czterochilo'ropi- lymidopirymidyny i piperydvny w temperatu¬ rze pokojowej i 100 g dwuetylemoaminy ogrze¬ wa sie w temperaturze 200°C i w ciagu 10 mi¬ nut pozostawia sie w tej temperaturze. Po ochlodzeniu traktuje sie mieszanine reakcyjna okolo 500 ml wody, przy czym nowa substancja wydziela sie w postaci lepkiej masy, która po zdekantowaniu wody ekstrahuje sie mala ilo¬ scia acetonu i otrzymuje sie zólty osad. Wydaj¬ nosc: 26.5 g (52.4%). Do analizy zwiazek prze¬ krystalizowuje sie czterokrotnie w kwasie octo¬ wym lodowatym. Otrzymuje sie zólte, drobne igielki, o temperaturze topnienia 162—163°C.C24H4QOaN8 wyliczono: C 57.12 H 7.99 N 22.21 Ciezar czasteczkowy: 504.6; otrzymano: 57.16 7.83 22.26 W analogiczny sposób otrzymuje sie inne, na¬ stepujace 2, 4, 6, 8-czteroaminopiirymiido^irymi- dyny: 2, 6-bis-Cdwuetanoloamino)-4, 84is-(dwuetylo- amino)- pirymidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 167—168°C. 2, 6-bi'S-(dwuetanoloami)no)-4, 8-dwiupirolidy- ncpirymidopirymidyne, temperatura topnienia 186—187°C. 2, 6-bis-(dwuetanoloam(ino)-4r S^bis-Odwualli- loamino)-pirymidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 110CC. * 2, 6-bis-(dwuetamoloamino)-4, 8-b.is-(dwuetytlo- amino)-pirymddopirymidyne, temperatura top¬ nienia 182—183°C. 2, 6-bis-(dwuetanoloamino)-4, 8-bis-(dwubuty- loamino)-pirymidopirymtidyne. temperatura top¬ nienia 124—126°C. 2, 6-dwu-(metyloetanoloamino)-4, 8-dwupipe- rydynopirymidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 122—124°C (od 114°C spieka sie). 2, 6^dwu-(propyloetanoloamiho)-4, 8-dwumojr- folinopiirymidopiiymidyne, temperatura topnie¬ nia 138—139°C. 2, 6-bis-(dwuizopropanoloamino)-4, 8-dwupipe- - 8 -rydynopirymidopirymldyn^, temperatura topnie¬ nia 182 - 183°C. 2, 6-dwu-(metyloetanoloamino)-4, 8-dwu-(do- decyloetanoloaminDpdiynudopdiiymidyne, tempe¬ ratura topnienia 88 - 90°C. 2, 64)is-(dwuetonoloamino)-4, 8-dwumorfolino- piiymidopirymidyne, temperatura topnienia 202 — 204°C.Przyklad X V I. Rózne 2, 4, 6, 8-czteroami- nopirymidopirymidyiia z odpowiednich 2, 6-dwu- chloro-4, 8-dwuarmnopirymidopirymidyn przez reakcje* z odpowiednimi aminami, w wyzszej temperaturze pod cisnieniem. 2, 6-dwuformolino-4, 8-dwu-(etyloetanoloami- no)Hpirymidopirymid3rna. 7.6 g (0.02 mola) 2, 6-dwucnloro-4, 8-dwu-(ety- loetanoloaminoJ-pirymidopirynTddyny i 20 ml morfoliny ogrzewa sie w ciagu godziny w ru¬ rze do zatapiania, w temperaturze 200°C. Przy rozpuszczaniu mieszaniny reakcyjnej w wodzie wydziela sie surowa czteroaminopirymidopiry- midyna w postaci zóltego, bezpostaciowego osa¬ du, który odsacza sie, przemywa i suszy w tem¬ peraturze 110 C. Wydajnosc 8.7 g (91% teore¬ tycznej). Do analizy zwiazek przekrystalizowu- je sie czterokrotnie w metanolu. Otrzymane ja¬ sno zólte, mikrokrystaliczne igielki suszy sie w temperaturze 130°C pod próznia 0.1 Torr (tem¬ peratura topnienia 190 — 191°C).C22HZQO^N6 wyliczono: C 55.44 H 7.61 N 23.52 Ciezar czasteczkowy: 476.6; otrzymano 55.42 7.67 23.32 Analogicznie do powyzszego zwiazku otrzy¬ muje sie inne, nastepujace 2, 4, 6, 8-czteroami- nopirymidopirymidyny: 2, 6-dwumoi,folino-4, 8-dwu-(propyloetanolo- amino)-pirymidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 151 — 143GC. 2, 6-dwuniorfoliino-4, 8-dwu-(metyloetanolo- amino)-pirymidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 207 — 209°C. 2, 6-dwumorfolino-4, 8-bis-(dwuetanoloamino)- pirymidopdrymidyne, temperatura topnienia 209 - 210°C. 2, 6-dwupiperydyno-4, 8-bis-(dwuetanoloami- no)-pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 209 - 210°C. 2, 6-dwupiperydyno-4, 8-bis-(dwuetanoloami- noj-pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 182 - 184CC 2, 6-bis-(dwuetanioloamino)-41 8-bis-(dwueta- noloamino)-pirymidoptiryinidyn^, temperatura, f topnienia 158 — 160°C. 2, 6-dwumorfóiino-4, 8-bis-(dwuetyloamino)-. ^ pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 192 - 193°C. "_. 2, 6-dwupiperydyno^4, 8-bis-(izoamyloamino)- pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 192 - 194°C. 2, 6-dwupiperydyno-4, 8-dwupirolidynopirymi- dopirymidyne, temperatura topnienia 254 -^ 256°C. q 2, 6-dwupiperydyno-4, 8-dwu-(benzyloetanolo- amino)-pirymidopirymidyne, temperatura top-" nienia 161 - 163°C. i,;- Przyklad XVII. Rózne 4, 6, 8-trójamino-,:, pirymidopirymidyny z 4, 6, 8-trójchloropirymi-..... dopirymidyny i odpowiednich amin w wyzszej., temperaturze, pod cisnieniem z dodatkiem soli , miedzi. 4, 6, 8-trój-(metyloamino)-pirymidopiirymidy- ,.< na. 4.8 g (0.02 mola) 4, 6, 8-trójchloropirymido- pirymidyny 50 ml (okolo 0.2 mola) roztworu me¬ tyloaminy w alkoholu absolutnym i 0.1.g, siar- ¦¦. czanu miedzi ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w r rurze do zatapiania, w temperaturze 200°C. Po ¦ rozpuszczeniu mieszaniny reakcyjnej w 3Q0 ml o wody, roztwór saczy sie i odparowuje do 1/3 ob-;:: jetosci pierwotnej. Po godzinie wydziela sie su- rowa pochodna pirymidopirymidyny w postacie brunatnego przypominajacy wate osadu. Wydaj¬ nosc 4 g (91% teoretycznej). Do analizy; prze- krystalizowuje sie otrzymany produkt teyferptt;^ nie z wody i otrzymane bezbarwne, bardzo drobne, welniste wlókienka suszy sie w temper raturze 130°C/0.1 mm Hg. Temperatura topnie-.- nia 188 - 189°C. ' --¦».« C9H13JV7 . wyliczono: C 49.31 H 5.97 Ciezar czasteczkowy: 219.3; otrzymano: 49.00 5.79 Analogicznie do wymienionego wyzej zwiaz- , ku otrzymuje sie inne, na przyklad nastepujace 4, 6, 8-trójaminopirymidopdirymidyny: - i 4, 6, 8-trój-(etyloiamino)-pirymidopiryTnidyna, temperatura topnienia 83 — 85°C. -¦¦'- 4, 6, 8-1zój-(propyloamino)-pdiyniidopiiymidy- ne, temperatura topnienia 84 — 86°C. , 4, 6, 8-trój-(dwumetyloamino)-piryniidopirymi-^ dyne, temperatura topnienia 92 - 93°C. *'* 4, 6, 8-trój-(k3HDksyetyloiamino)-pirymidqpiry-.- midyne, temperatura topnienia 83 — 85°C, , ./"' 4, 6, 8-frójmorfolMopirymidópdrymidyine, tem¬ peratura topnienia 182 — 184°C. - 9 -4, 6, 8-trójanilinópiryMdopirymddyiie, tempe- raitura topnienia 203 — 204°C. 4, 6, 8-trój-(p- dyne, temperatura topnienia 274 - 275°C. 4, 6, 8-trój-(cHmetoksyainilino-pirymiojopiry- mdclyne, temperatura topnienia 214 — 215°C.Przyklad XVII I. 6-alkoksy-4, 8-dwumor- folinopirymidopiryrnidyna z 6-chloro-4, 8-dwu- morfolmopiryrnddopirymidyny i odpowiednich roztworów alkoholanu sodowego w danym przypadku pod cisnieniem. 6-etoksy-4, 8-dwiimoirfolinopijymidopiryniidy- na. 6.7 g (0.O2 mola) 6-chlon4, 8-dwumorfolino- pdrymidopirymidyny i 50 ml roztworu alkohola¬ nu sodowego o zawartosci 0.5 g (0.022 mola) sodiu ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin w ru¬ rze do zatapiania, w temperaturze 180°C. Suro¬ wy produkt reakcji przeplukuje sie mala ilos¬ cia wody i po odsaczeniu przekrystalizowuje sie w. inieszaninie etanolu z woda (1:4). Wydajnosc 5:9 g (85% teoretycznej). Do analizy zwiazek przekrystalizowuje sie w okolo 100 ml etanolu, wytraca sie z goracego 0.5 n kwasu solnego i jeszcze raz przekrystalizowuje w etanolu.Tak otrzymane prawie bezbarwne, fcrótkie, rombowe pryzmy suszy sie w temperaturze 65°C/0.1 mim Hg. Temperatura topnienia 129 — 132°a C19HitOsN9 wyliczono: C 55.48 H 6.40 Ciezar czasteczkowy: 346.4; otrzymano 55.11 C.20 Analogicznie do wyzej podanego zwiazku otrzymuje sie na przyklad nastepujace 6-alko- ksy-4, 8-dwunKrEoliiriopi!ymio^ 64rt*toksy^4, 8-dwumorfoilinopiranid©piiymi- dyne, temperatura topnienia" 109 — 1U°C. 6-(p-dwuetyloaminoetoksy)-4,8Hdwumorfolino- pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 100 — 103°C. 6-(p -etoksyetoksy)-4, 8-dwumorfolimopirymi- dopirymidyne, temperaituira topnienia 111 — 112°C. 6-(" p•propoksyetoksy)-4, 8-dwumorfoliinopiry- mddopirymidyDe, temperatura topnienia 122 - 123°C.Przyklad XIX. 2, 6-dwumorfolino-4, 8- dwu-( p-propoksye1xksy)-pirymidopirymidyna z 2, 6-dwuchlorc-4, 8-dwu-( p-ptropoksyetoksy)^pii- rymidopirymidyny i morfoliny. 8.1 g (0.02 mola) 2, 6-dwuchloro-4, 8nlwu-(propoksyetoksy)-piry- mddyny (temperatura topnienia 78 — 81°C, otrzy¬ manej z czj;erochloropirymidopiryini tworu sodu W propylogllkolu, z chfodsenlernJ ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w irarcse do zata¬ piania, W temperaturze 100°«C z 20 ml morfoli- ny. Produkt reakcji po wyjeciu z rury przeplu¬ kuje sie 200 ml wody, odsacza, przemywa i su¬ szy. Do analizy zwiazek wytraca sie z 1 n kwa¬ su solnego i dwukrotnie przekrystalizowuje w mieszaninie metanolu z woda (1:4). Otraymuje sie blyszczacy, zólty, mikrokrystaliczny proszek.Temperatura topnienia 122 — 124°C.C24ffS8OeN6 wyliczono: C 56.90 H 7.56 Ciezar czasteczkowy: 506.6; otrzymano 56.54 7.47 Przyklad XX. Rózne 2, 4, 6, 8-czteroami- nopaayina4c^rymkIyny otrzymuje sie z odpo¬ wiednich 2, 6-dwuchloro-4, 5-dwtuaminopiryrni- dopórymidyn poprzez $-chloro-2, 4, 8-trójamino- puymielc^rymidyny w drodae reakcji z odpo¬ wiednimi aminamd, poczatkowo w temperatu¬ rze sredniej, a nastepnie w temperaturze wyz¬ szej (ewentualnie pod cisnieniem). 2, 6-dW4Mdwu%tano4oaminoH, B-dwupipery- dympii^rnidiopia-ymidyna. 4.4 g <€^01 mola) 6- chloiro-2-<^4l0tanoloaaiM 8^wupiperydyno- pirymkiopirymidyny (tempeiwtura topnienia 162 — 164CC, otrzymanej z 2, «-dwuchloix4, 8- o^upiperydyiiM^ryn^o\pdjryniidy!ny z dwuetar neloaminy przez ogrzewanie w ciagu okolo V2 godziny w temperaturae 150°C, albo przez ogrze¬ wanie w ciagu okolo 1 godziny z dwumetylolor- mamadem pod chlodnica zwrotna ogrzewano z 15 g dwuetanoloamina w ciagu -45 minut w temperaturze 190 - 195°C Przy traktowaniu otrzymanej roztopionej substancji 100 ml wo¬ dy, wydziela sie produtot reakcji w postaci szybko krzepnacej zóltej masy, która odsysa sie, rozciera w mozdzierzu z woda, ponownie odsysa, przemywa woda i suszy. Wydajnosc: 4.7 g (93% wydajnosci teoretycznej). Po krysta¬ lizacji w chlorku etylenu otrzymuje sie zólte slupy, o temperatura© topnienia 1€4 — 166'C (chlorowodorek: temperatura topftienia 196 — 198°C; siarczan: temperatura topnienia 181 — 183°€).Analogicznie do wyzej podanego zwiazku otrzymuje sie miedzy innymi równiez nastepu¬ jace zwiazki: 6^w^ietyl^arnino-2^wueteffJOloamiTK-4, 8-dwu piperj^yhopdrymidopirymidyne, temperatoira top¬ nienia 135 — 137*C. ^meirlolmo^2^wuet&no4o»amrio-4, 8-dwupipe- rydynopirymidopirymidyne, temperatura topnie¬ nia 128 - 130°C ~*\ - lfi -6-dwuetanoloamiino-2, 4, 8-trójpdpfc rymidopirymidyne, temperatura topnienia 145 - M7°C. 6--chloro*2, 4, 8^ójpiperydynopiirymidopiiry- midyne, temperatura" topnienia 143 — 14ocC.Przyklad XXI. Rózne 2, 4, G, 8-czteroami- nopirymidopirymidyny. Zwiazki te otrzymuje sie z odpowiednich 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwuami- nopiryrnidiO^siryinlidyn i odpowiednich amin przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna ewentualnie przez ogrzewanie do wyz¬ szych temperatur. 2, 4, 6, 8-czteix]pipeirydyncparyTnidopirynTidyna 7.4 g (0.02 mola) 2r 6-dwuchloro-4, 8-dwupipery- d3TiopdiymidopirTnadymy (ewentualnie 5.4 g (0.02 mola) 2, 4, 6, 8-<^teroeW©ropiiymid0piry- midyny) ogrzewa sie z 30 ml piperydyny okolo 1 i 1^2 godziny pod chlodnica zwrotna. Przy traktowaniu ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej 200 ml wody, wytraca sie produkt reakcji w postaci zóltego^ mikrokrystalicznego osadu, przy jednoczesnym rozpuszczeniu wydzielonego chlo¬ rowodorku piperydyny. Po odessaniu, przemy¬ ciu i wysuszeniu otrzymuje sie 9.0 g produktu (96% wydajnosci teoretycznej), który po prze- krystalizowaniii w etanolu: wystepuje w po¬ staci bardzo drobnych, zóltych slupków o tem¬ peraturze topnienia 164 — 166PC.Analogicznie do wyzej podlanego zwiazku, otrzymuje sie miedzy innymi nastepujace czte- roidmiinopirymidopirymidyny: 2, 4, 6, 8-cztero-(N-metylopii)erazyno)^pirymi- dbpirymidyne, temperatura topnienia 121 — 123°C. 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwu-(N-metylopiperazyno)- pirymi&pirymidyne, rozklad w temperaturze okolo 205CC). 2,6-dwu-(N-metylopiperazyno) - 4 8 - dwupipe- iydynopirymidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 130 - 132°C.Przez ogrzanie do temperatury 170 — 190 C (15—30 minut) otrzymuje sie: 2, 6-dwu-(dwueifanoloamino)-4, 8«*d)wuheksa- metylenotoino)-pirymidopirymidyne^ temperatu- ra topnienia 208 — 209 C. 2, 6-dwucnloro^, 8-dwu^(s»S€i©*netyienoimi- no)-piirymidopiiymidyne, temperatura topnienia 170 — 172CC. % 6-dwn-(^-oksyetylo^mino)i-4i 8-dwupdpery- dynopirymidopirymidyne, temperatura topnienia 143 - 145CC. 2, 4, 6, 8n:ztero-(diwuetanoloammo)-pdrymido- pirymidyne, temperatura topnienia 213 - 214°C.Przyklad XXII. Rózne 4, 6, 8-trójamino- piryniidopirymidyny. Zwiazki te otrzymuje sie z odpowiednich 2-chloro-6, lO-dwilanrmop&rymi- dopirymidyn (ewentualnie 2, 6, 10-trójchloropi- rymidopkymidyn) przez ogrzewanie do wrzenia z odpowiednia amina xxxi chlodnica zwrotna. 4, 6, 8, 10-trójmorfolMopdrymidopdrymidyna. 10.1 g (0.03 mola) 6Krhloro-4, 8-dwumorfolinopi- rymi la) 4, 6, 8-trójchloropiiyrnidopirymidyny ogrze¬ wa sie z 40 ml morfoliny W ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. W bardzo krótkim czasie otrzymuje sie klarowny czerwono^brunatny roz¬ twór, z którego dopiero po ostudzeniu wydziela 1 sie krystaliczny osad (chlorowodorek morfoli¬ ny). Przy traktowaniu mieszaniny reakcyjnej okolo 200 mil wody wytraca sie (przy równocze¬ snym rozpuszczeniu chlorowodorku). 4, 6, 8-trój- ' morfolinopiaymidoptirymidyna w postaci zóltej, mazistej, wkrótce krzepnacej masy. Po odessa- i niu, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje sie '. 11.3 g produktu (97% wydajnosci teoretycznej), który przekrystalizowuje sie w metanolu z eta¬ nolem (5:3) i otrzymuje sie zólty, bezpostaciowy M proszek, o temperaturze topnienia 186 — 189°C.Analogicznie do powyzszych zwiazków otrzy¬ muje sie miedzy innymi nastepujace 4, 6, 8-trój- .amLnopirymidopirymidyny: 6-mor£olino-4, 8^wuplipeiiydynopirymiidoiriiry- midyne, temperatura topnienia 93 — 95°C. 6-piperydyno-4, 8-dwuanorfolinopirymidopiry- midyne, temperatura topnienia 130 — 132°C. 6-(N-metylopdperazyno)-4, 8-dwumorfolinopi- rymidopirymidyne, temperatura topnienia 167 - 169°C. 6-(N^metylopiperazyno)-4, 8-dwupiperydynopi- rymidopirjrmidyne, temperatura topnienia 127 -^ 129°C.Przyklad XXIII. Rózne 2, 4, 6, 8-cztero- aminopirymidopiryniidyny. Zwiazki te otrzy¬ muje sie z odpowiednich 2, 6-dwuchloro-4, 8- dwu-fR - podstawionych) - pirymidopirymid$i i ódlpowiednich amin w temperaturze wyzszej (ewentualnie z chlodnica zwrotna, albo pod cisnieciiem), przy czym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa, grupe tUy-al- bo aminowa) (wlacznie do czwartorzedowych grup aminowych). Jako materialy wyjsciowe stosowano np. nastepujace zwiazki:2, 6-dwuchloro-4, 8^wutiopirymidopiiymidyne J '" 2, 6-dwuchloro-4, 8^wuetylotiopirymidcpiry- -"" ' midyne -a ; • 2 6ndwuchloro-4, 8-dwufenylotiopdlrjjTimilpiry- -.y.:\ : rnidyne -.?: 2r 6Klwuchloro-4, 8^wuoksypirymidop;iirymi- -i dyne ji 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwuoksypirymidopirymi- dyne £: 2, 6-dwuchloro-4, 8-d,wufe|noksypirymidopiry- . .;a;^ midyne -o 2 §-dwuchloro-4, a^wuamiiniopio^niidopiry- ...Vv--;:'.onuclyne * x 2j ^Hdwuchloiro-4, 8-dwu-(dwuetanoloamino)- :..s %pikymidopirymidyne ; 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwunTDrfolinopiryTnidopi- .^ [ rymidyne , chlorek 2, 6-dwuchloiro-4, 8-dwupirydylopiry- midopirymidynowy. ¦"'-2j 4, 6, S-czteiy^Cp-oksyetyloaindno)^!^]!!!^^ - {Mtymidyria. 3.9 g (0.01 mola) 2, 6-dwuchloro-4 ,8^dwufenoksypirymidopirymidyny (temperatura topcriienia 294—295°C) ogrzewano z 20 ml ^ oksyetyloaminy temperatura wrzenia 171°C) ^pkolo 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Po wla- -niu otrzymanego roztworu do okolo 1 godziny vgod chlodnica zwrotna. Po wlaniu otrzymanego roztworu do okolo 40 ml wody wytracil sie po ^kilku godzinnym staniu produkt reakcji w po¬ staci krystalicznego osadu. Po odessaniu, prze¬ myciu i wysuszeniu otrzymuje sie 2.5 g pro¬ duktu 68% teoretycznej wydajnosci). Po krysta¬ lizacji w wodzie otrzymuje sie brazowe slupki, o temperaturze topnienia 181—183°C.- Podobnie do wyzej omówionego zwiazku otrzymuje sie miedzy innymi nastepujace ezte- roaiminopirymidopirymidyny: 2, 4, 6, 8^zteix(metyloamiino)-pirymidop!iry- midyne, temperatura topnienia 227 — 228°C. ; 2, 4, 6, 8-cztero-(alkiloamino)-piirymidopi[ryrni¬ dyne, temperatura topienia 201 — 202°C. 2, 4, 6, 8-cztero-(benzyloamino)-pirymidopiry- midyne, temperatura topnienia 176 — 178°C. 2, 4, 6, 8K;zteixaniliinopdrymidopii'ynitidyne, temperatura topnienia 300 - 302°C. 2, ,4, 6, 8-cztero-(metyloetanoloaimino)-pirynii- dopirymidyne, temperatura topnienia 155 — 156 C.-Przyklad XXIV. Rózne 2, 4, 6, 8-cztero- * aminopiiymidopirymidyny. Zwiazki te otrzy¬ muje sie z 2, 8-dwuchloro-6, 10-dwuetylotiopiry- mlidcpirymidyny przez stopniowa reakcje z od¬ powiednimi aminami, poczatkowo przez stosun¬ kowo krótki czas w temperaturze sredniej ewen¬ tualnie wyzszej, nastepnie dluzszy czas w tem¬ peraturze wysokiej (przy czym najpierw naste¬ puje wymiana haloidków, a nastepnie grup etylotio). 2, 6-dwu-(dwuetanoloa:mino)-4, 8-dwupipery- dynopirymidopirymidyna. 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwuet3'lotio- pirymidopirymidyna. 12.8 g (0.04 mola) 2, 6- dwuchloro-4, 8-dwuetylotiopirymJdopirymidyny, temperatura topnienia 190 — 192°C ogrzewa sie z 63 g (0.6 mola) dwuetanoloaminy w ciagu oko¬ lo 1 godziny do temperatury 160°C. Przy wlaniu stopionej, klarownej, koloru miodu masy do 300 ml wody wytraca sie surowy produkt reak¬ cji w postaci pomaranczowego osadu. Po odessa¬ niu, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje sie 9.2 g produktu (50% wydajnosci teoretycznej).W celu usuniecia niewielkich ilosci 2, 6, 8- i(dwuetanoloam przekrystaliizowano otrzymany produkt w 15% roztworze kwasu octowego i nastepnie w me¬ tanolu. Otrzymano blyszczace pomaranczowe slupy, temperatura topnienia 182 — 183°C.C18H30OAN6S2 wyliczono: C 47.14 H 6.59 Ciezar czasteczkowy: 458.6 znaleziono: 47.03 6.55 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-8-piperydyno-4- etyloUioparymidopirymidyna. 4.6 g (0.01 mola) 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwuetylO'tiopi- rymiidopirymidyny ogrzewa sie z 40 ml pipery- dyny w rurze do zatapiania w ciagu 3 godzin do (temperatury 180°C. Po wyplukaniu otrzymanej mieszaniny za pomoca 300 nil wody wydziela sie produkt reakcji w postaci mazistego, zólto- brazowego o-sadu, który rozpuszcza w rozcien¬ czonym kwasie solnym i zaraz wytraca przy poimocy amoniaku. Wydajnosc 3.0 g (63% teore¬ tycznej). Do analizy wytraca sie zwiazek z 10%K)wego kwasu oictowego za pomoca 10%^owego roztwxru octanu sodowego i dwu¬ krotnie przekrystalizowuje w chlorku etylenu.Otrzymuje sie zólte, drobno-krystaliczne Igielki, temperatura topnienia 143 - 144CC.C21HS5O^N7S wyliczono: C 52.37 H 7.32 Ciezar czasteczkowy: 481.6 znaleziono: 52.15 7.15 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwupipery- dynoptirymidopiryrnidyna. 4.8 g (0.01" mola) 2. 6- dwu - (dwuetanoloamino)-8-piperydyno-4-etylo- tiopirymidopirymidyny ewentualnie 4.6 g (0.01 mola). 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwuetylotio- - 12 -pirymidopiryniidyny ogrzewa sie z 150 ml pipe- rydyny w rurze do zatapiania w ciagu okolo 4 godzin, w temperaturze 200°C. Otrzymany kla¬ rowny, zólty roztwór zageszcza sie w prózni.Przy zadaniu pozostalosci 150 ml wody wydziela sie 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwupipery- dynopirymidopirymidyna w postaci szybko krzepnacej brunatno-zóltej masy. Wydajnosc 3.4 g (67% teoretycznej). Po krystalizacji w chlorku etylenu otrzymano zólte slupy, tempe¬ ratura topnienia 163 — 165°C. 2, 6, 8-trój-(dwuetanoloamino)-4-piperydynopd- rymidopirymidyna. 2, 6, 8 - trój - (dwuetanoloamino) - 4-etylotiopi- rymidopirymidyna. 4.6 g (0.01 mola) 2, 6-dwu-(dwuetanoloami- no)-4, 8-dwuetylotiopirymidopttrjTnidyriy ewen¬ tualnie 3.2 g (0.01 mola) 2, 6^dwuchloro-4, 8- dwuetylotiopiryniidopirymidyny ogrzewa sie z 15.7 g (0.15 mola) dwuetanoloaminy w ciagu 3 godzin w temperaturze 180°C. Otrzymana sto¬ piona mase zadaje sie 150 ml wody. Po zobo¬ jetnieniu kwasem octowym lodowatym wytraca sie po kilku godzinach produkt reakcji, w po¬ staci delikatnego zóltego osadu. Po odessaniu, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje sie 3.0 g (60% ^teoretycznej wydajnosci). Celem oczyszczenia wygotowano produkt raz z mala iloscia chlor¬ ku etylenu i przekrystalizowano, raz z miesza¬ niny chlorku etylenu i acetonu (1:1). Otrzymano zólty, mikrokrystaliczny proszek, temperatura topnienia 157 — 159°C.C2QHS5OqN7S wyliczono: C 47.89 H 7.03 Ciezar czasteczkowy: 501.6; znaleziono: 47.95 7.15 2, 6, 8-trój-(dwuetanoloamino)-4-pdperydyno- pirymidopirymidyna. Otrzymuje sie z 2, 6, 8- trój-(dwuetanoloamino)-4-etylotiopirymidopiry- midyny. Zwiazek ten przeprowadza sie w zwia¬ zek 4-piperydynowy przez czterogodzinne ogrze¬ wanie z piperydyna w zamknietej rurze do tem¬ peratury 200°C. Wydajnosc 57% teoretycznej.Po przekrystalizowaniu w dioksanie otrzymuje sie jasnozólty, mikrokrystaliczny proszek (igiel¬ ki) o temperaturze topnienia 174 — 176°C. 2, 8-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwu-(oksy- etyloamino)-pirymddopirymidyna. Otrzymuje sie ja z 2, 6-dwuchlcro-4, 8-dwuetylotiopirymidopi- rymidyny przez ogrzewanie w ciagu okolo jed¬ nej godziny z dwuetanoloamina do temperatury 160°C, a nastepnie reakcje tak otrzymanej 2, 6 - dwu-(dwuetanoloamino)-4-8-dwuetylotiopiry- midopirymidyny z (3 -oksyetyloaimina przez Czterogodzinne pgrzewanle pod chlodnica zwro¬ tna. Wydajnosc; 73% teoretycznej. Po krystali¬ zacji z wody cjtrzymuje sie jasnozólte, blysz¬ czace luski. Temperatura topnienia 238—241°C.C18H3206Nb wyliczono: C 47.36 H 7.06 Ciezar czasteczkowy: 456 5; znaleziono: 47.25 7.25 Przyklad XXV. Rózne 4, 6, 8-trójamino- pirymidopirymidyny.Zwiazki te otrzymuje sie z róznych 6-chloro-4, 8-dwu-(R-podstawionych)-piiyniidopirymidyn jak np. 6-chloro-4, 8-dwu-(kanboksymetylotio)-piry- midopirymidyny i 6^chloro-4, 8-dwuaminopiry- midopirymidyny oraz odpowiednich amin przez ogrzewanie w wyzszych temperaturach (ewen¬ tualnie pod chlodnica zwrotna, albo pod cisnie¬ niem). 4, 6, 8-trójanilinopirjTnidopiirymidyna. 3.5 g (0.01 mola) 6-chloro-4, 8-dwu-(karboksymetylo- tio)-pirymidopirymidyny ogrzewa sie z 20 ml aniliny okolo 1 godzine pod chlodnica .zwrotna.Po zadaniu mieszaniny reakcyjnej 100 ml wo¬ dy i lekkim zakwaszeniu kwasem solnym wy¬ traca sie 4, C, 8-itrójanittinoptLiym^ w postaci prawie bezbarwnego osadu. Po odes¬ saniu, przemyciu i wysuszeniu otrzymuje sie 3.3 g (82% teoretycznej wydajnosci).Po krystalizacji w etanolu otrzymuje sie ja- snozóltawe, blyszczace luski, temperatura top¬ nienia 203 — 204°C.Analogicznie do wyzej omówionego zwiazku otrzymano (miedzy innymi nastepujace 2, 6, 10-trójamiinopirymidopdrymidyny): 4, 6, 8-1xójbenzyloaminopir3rmidopiryinidyne, temperatura topnienia 128 - 130°C. 4, 6, 8-trój-(o-metoksyanilino)-pdrymidopirymi- dyne, temperatura topnienia 214 — 215°C. 4, 6, 8-trój-(p-oksyetyloamino)ipirymidopiry- midyne, temperatura topnienia 113 — 115°C. 4, 6, 8-trójniorfolinopiiymidopirymidyne, tem¬ peratura topnienia 182—184°C.P,rzyklad XXVI. Rozmaite 2, 4, 6, 3-4- amino-pirymidopirymidyny. 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwu-(4,-me- tylopiperydynoj-pirymidopiryimidyna. 4 g (00.1 mola) 2, 6^dwuchloro-4, 8-dwu-(4'-metylopipery- dyno)-pirymidopirymJdyny (temperatura topnie¬ nia 166 - 167°C, otrzymana z 2, 4, 6, 8-cztero- chloropirymidopirj^mddyny i 4-.metylopiperydy¬ ny w dioksanie w temperaturze pokojowej) ogrzewano z 16 g (okolo 0.15 mola) dwuetanolo¬ aminy w ciagu 45 minut w temperaturze 190 — 195°C. Przy wyciagnieciu uzyskanego, zabarwio- - 13 -nego stopu 15Ó ml wody Wydzielil sie Wpierw surowy produkt reakcji jalko mazista, jednakze po pewnym odstaniu, twardniejaca zólta masa.Produkt odsaczono, roztarto w mozdzierzu z nieduza iloscia wody, ponownie odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Wydajnosc 5 g (94% teoretycznej). Do analizy wytracono zwia¬ zek raz z rozcienczonego kwasu octowego przez dodatek roztworu octanu sodowego i raz prze- krystalizowano w chlorku etylenu. Uzyskano ciemno-zólte, plaskie krysztaly w ksztalcie gra¬ niastoslupów. Temperatura topnienia 174 — 175°C.C26H44iV804 wyliczono: C 53.62 H 8.33 Ciezar czasteczkowy: 532.7; znaleziono: 58.90 8.66 Analogicznie do wyzej opisanej substancji wytworzono miedzy innymi tez nastepujace 2, 4, 6, 8^czteixaminopirymidopirymidyny, 2, 6-dwu- (dwuetanoloamino)-4, 8-dwu-(2'-metylopiperydy- no)-pirymidopirymidyne, temperatura topnienia 208—209°C (substancja wyjsciowa: 2, 6-dwu- chloro-4, 8-dwu-(2J-metylopirarydynO')-pirymido- pirymidyna, temperatura topnienia 144 — 145°C). 2, 6 -dwu - (dwuetanoloamino) - 4, 8 - dwu- (2', 6* - dwumetylomorfolino) - pirymidopirymjdyne, temperatura topnienia 181—183°C (substancja wyjsciowa: 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwu-<2, 6'-dwu- metylomorfolino)-pirymidopirymidyna, tempera¬ tura topnienia 197—199°C). 2, 6-dwu-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwu-(2\ 6'- dwumetylopiperydynoj-pirymidopirjniiidyne, tem¬ peratura topnienia 223 — 226°C (substancja wyj¬ sciowa: 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwu-(2\ e^dwume- tylopiperydynoJ-pdrymidopirjnTiidyna, tempera¬ tura topnienia 160 — 162°C). 2, 6-dwu-(dwuetanoloiamino)-4, 8-dwu-(l', 2', 5', 6'-czterohydii3pirydyno)-plir^^ ne, temiperatura topnienia 150^— 152°C (substan¬ cja wyjsciowa: 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwu-(l,, 2', 5', e^zterohydropirydyno) - pirymidopirymi- dyna, temperatura topnienia 209 - 211°C z roz¬ kladem). 2, 6-dwu- (dwuetanoloamino)-4, 8-dwu-(3'- hydroksypdperydyno^-piiymidopkjrmidjTie, tem¬ peratura topnienia 202 — 204°C (substancja wyj¬ sciowa: 2, 6*-dwuchloro-4, S-dwu-^-hydroksypi- perydyno)-pirymidopirymidyna, temperatura topnienia 208 — 210 C). 2, 6Mdwu-(dwuetanoloaimino)-4, 8-dwu-(2'-me- tylc4norfolino)-pirymidoipirymidyne, temperatu¬ ra topnienia 183 — 185°C (substancja wyjscio¬ wa: 2, 6-dwuchloro-4, 8-dwu-(2'-metylomorfoli- iTO)-pirymidopdrymjdyna, temperatura topnienia 182 — 184°C). 2, 6-dwu-(dwuizopropanoloamino)-4, 8-dwu- morfolinopirjrmidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 216 — 218°C (substancja wyjsciowa: 2, 6-dJwuchloro-4, 6-dwumorfollinopirymidopirymi- dyna, temperatura topnienia 276 - 277°C). 2, 6^iwu-(etanoloizioprop(anoloamino)-4, 8-dwu- morfolinopiryniidopirymidyne, temperatura top¬ nienia 159 — 161 C. 2, 6-dwu-(etanolobutanolo-(2')-ammo)-4, 8-dwu- morfoMnopdrymidopirynTidyne, temperatura top¬ nienia 173 - 175°C. 2-dwuizopropanoloamino-6-dwue1^moloamino-4, 8-dwupiperydynopirynirdopiryniidyne, tempera¬ tura topnienia 172 — 174°C (substancja wyjscio¬ wa: 2-chloro-6-dwuetanoloaimino-4, 8-dwupi irydynopirymidopirymldyna, temperatura top¬ nienia 162 - 164°C). 2-etanoloizopropanoloamino-6-dwuetanoloami- no^4, 8-dWTupiperydynopirymidopirymidyne, tem¬ peratura topnienia 146 — 148CC.Przyklad XXVII. 2, 6-dwu-(dwuetano- loaminio)-4, 8-dwu-(3'-meitylopipe(r7dynopiriainli- dopirymidyna. 4.0 g (0.01 mola) 2, 6-dwuchlo*- ro-4, 8-dwu-(3,nmetylopiperydyno)-piirymidopiry- midyny (temperatura topnienia 181 — 183°C, otrzymanej z 2, 4, 6, 8-czteixx?hloroplirymidopiry- midyiny i 3-metylopiperydyny w dioksanie w temperaturze pokojowej) ogrzewano z 12 g dwuetanoloaminy i 0.5 g sproszkowanej mie¬ dzi w przeciagu 35 minut w temperaturze okolo 195°C. Uzyskany stop o barwie miodu rozcien¬ czono po ochlodzeniu do temperatury okolo 80"C z 25 ml metanolu, sproszkowana miedz usunieto przez odsaczenie, a produkt reakcji wytracono przez wlanie roztworu metanolowe¬ go do okolo 200 ml wody. Po skrzepnieciu wpierw uzyskanej mazistej zóltej masy, odsa¬ czono produkt, roztarto go w mozdzierzu z nie duza iloscia wody, ponownie odsaczono, prze¬ myto woda i wysuszono. Wydajnosc 5 g (94% wydajnosci teoretycznej). Do analizy przekry- stalizowano produkt dwukrotnie w kwasie octowym, a raz w benzenie. Zólte, mikrokry¬ staliczne graniastoslupy, temperatura topnienia 188 - 190°C.C26H4AN604 wyliczono: C 58.62 H 8,33 Ciezar czasteczkowy: 532.7; znaleziono: 58.60 8.45 Prawie wszystkie czteroaminopirymidopiry- midyny i wiekszosc trójamino-i dwuaminopiry- - 14 -midyn dzialaja na serce i naczynia. Podczas gdy juz przy. bardzo niskich dawkach stwierdza sie okreslone dzialanie rozszerzajace naczynia wien¬ cowe, bez istotnego wplywu na cisnienie krwi, przy wyzszych dawkach (od okolo 0.5—1 mg/kg) okazuje sie równiez dobre dzialanie obnizajace cisnienie krwi, które polega na ogólnym roz¬ szerzeniu naczyn i zmniejszeniu peryferyjnego oporu. Oprócz naczyn wiencowych szczególnie rozszerzaja sie naczynia mózgowe, co objawia sie w wyraznym i stosunkowo dlugo trwajacym przekrwieniem.Wspomniano dzialania nie sa zwiazane ze szkodliwoscia dla serca, co udowodniono aia 2, 6-bis-(dwuetanólpamino)-4, 8-dwupiperydyno- pirynnidopirymidynie. Przeciwnie, substancja ta powoduje wyrazne polepszenie, sprawnosci ser¬ ca. Zakres terapeutyczny dotychczas zbadanych zwiazków jest godny uwagi.Jako przyklady wybitnie skutecznych sub¬ stancji otrzymanych w wyzej podany spesób, mozna wymienic nastepujace. 2, 6-bis-(dwuetanoloamino)-4, 8-dwupirolidy- nopirymido-[5t 4-d]-pirymidyne, 2, 6-bis-(dwu- eUnoloamino-4, 8-(dwuetyloamino)Tpirymido-[5, /i-dj-pirymidyne, 2, 6-bis-(dwuetanoloaminio)-4, 8-dwutnorfolinopirymido-[5, 4-d]-parymidyne, 2, ,6-dwumorfolino-4, 8-dwu-(propyloetanoloarnlno)- pirymido-[5, 4-d]-pirymidyne, 2, 6-dwumorfoli- no-4, S^JiU^dwuetainoloaminohpdrymido-tS, 4-d]- pirymkiyne, 2, 6-bis-(dwuizopropanoloamino)-4v 18-dwupiperydyno-[5, 4-d]-pirymidyne, 2, 6-dwu- (metyloetanoloamino)-4, 8-dwupiperydynopiry- mido*[5, 4rd]-pirym!idyne, 2, 6-dwumorfolino-4, 8-dwu^metyloetenoloammo)-piryrnido-15, 4-d]- pirymidyne, 2, 4, 6, 8-cztero-(metyloetanoloami- no)-plirymido-[5, 4-d]-pirymidyne, 4, 8, 8-trój- morfolanopirymido-[5, 4-d}-pirymidyne, G-dwu- etartoloamino-4, 8-dwumor fol inopirymido- [5, 4-d]-pirymidyne, 4, 6, 8-trójmetyloaminopirymi- óo-[5, 4-d]-piiymidyne, 6-morfolino-4, 8-bis-(ety- loaimina)-pirymido-[5, 4-d]-pirymidyne, 6-mor- folino-4, 8-dwuaminopirymido-[5, 4-d]-pirymi- dyne, 4, 8-bis-Cmetyloamino)-piirymido-[5, 4-d]- pirymidyne, 4, 8-bis-(dwumetyloamino)-pirymi- do-[5, 4-d]-pirymidyne.Pod wzgledem sily i dlugotrwalosci dzialania sa wspomniane zwiazki znacznie skutecznieisze od teofiny, a wiele z nich jest nawet wielo¬ krotnie skuteczniejsze od papaweryny.Obok dzialania na serce i naczynia stwier¬ dzono u wiekszosci subs-laneji równiez dobre dzialanie spazmulityczne, ktoie zbliza je do pa¬ paweryny, na przyklad u 2, 6-dwu-(etyloetano- loamvno)-4, 8-dwumorf