PL44121B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, ich soli i czwartorzedowych soli amoniowych, posiadajacych anion terapeuty¬ cznie dopuszczalny.We wzorze tym R,oznacza atom wodoru lub nizsza reszte acylowa, zawierajaca do 4 ato- B&&W wegla, Rt oznacza atom wodoru lub reszte metylowa, w odpowiada 2 lub 3, a m odpowia¬ da 1, 2 lub 3. Jezeli m równa sie 2 lub 3 rod¬ niki (CB Han O)moga byc takie same lub rózne, zwiazki te otrzymuje sie wedlug wynalazku nastepujacymi sposobami: l. przez dzialanie na 3-metyiotiofenotiazyne zdolnym do reakcji estrem, o wzorze ogól¬ nym 2, lub jego sola, przy czym X oznacza reaste zdolnego do reakcji estru, taka jak a&Hft chlorowca lub reszta estru siarkowego Mb aul|en<*w*go.Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczal¬ niku lub bez rozpuszczalnika w obecnosci czynnika kondensujacego lub bez czynnika kondensujacego. Korzystnie jest prowadzic reakcje w rozpuszczalniku z grupy weglowo¬ dorów aromatycznych (np. w toluenie lub ksylenie) w obecnosci czynnika kondensu¬ jacego, najlepiej z grupy metali alkalicznych i ich pochodnych (takich jak np. wodorki, amidki, wodorotlenki, alkoholany, alkilo- lub arylometale), a szczególnie sodu metaliczne¬ go, amidku sodowego* sproszkowanych wo¬ dorotlenków sodowego lub potasowego, wo¬ dorotlenku litowego, trójbutylanu sodowego, butylolitu i fenylolitu. Najkorzystniej jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia rozpupz^a^lnika, ICoczystne jest stosowanie hakncjku. a»inaaBco&qlu pod postacia wol¬ nej zasady w sagfeporae np. benzenu, toluenualbo ksylenu i dodawanie go do mieszaniny innych reagentów, w której 3-metylotiofeno- tiazyna wystepuje co najmniej czesciowo pod posfó«ik|^fó alkaliqaiej. Mozna równiez pro- wa«zrc|%efckcje zHóla *haloidku aminoalko- holu,. lecz w tym przypadku nalezy stoso¬ wac wieksza ilosc czynnika kondensujacego dla zobojetnienia kwasu pochodzacego ze stosowanej soli.W przypadku gdy R = H najlepiej pro¬ wadzic kondensacje z pochodna czterohydro- piranylowa odpowiadajaca wzorowi 3, po czym otrzymany produkt reakcji odpirany- lowuje sie przez hydrolize kwasem. Gdy R = = acyl jest wskazane prowadzenie konden¬ sacji w obecnosci czynnika kondensujacego, takiego jak metal alkaliczny, amidek lub wodorek, najlepiej wodorotlenek lub alkoho¬ lan. 2. Przez dzialanie na piperazyne, o wzorze ogól¬ nym 4, zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym 5, w którym X i R maja wyzej po¬ dane znaczenie. 3. Przez ogrzewanie w temperaturze wyzszej od 100°C najkorzystniej w temperaturze 150 —¦ 220°C, 10-fenotiazynylokarboksylanu aminoalkoholu, o wzorze ogólnym 6, az do zaprzestania wydzielania sie dwutlenku we¬ gla. Reakcje mozna prowadzic bez rozpusz¬ czalnika lub w rozcienczalniku obojetnym, na przyklad w dwufenylu, tlenku dwufeny¬ lu, chlorowanym weglowodorze aromatycz¬ nym lub w klasycznym dla procesu odlkar- boksylowania rozcienczalniku, np. w chino¬ linie lub w slabych zasadach. 4. Przez kondensacje fenotiazyny, o wzorze ogól¬ nym 7, ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym:X-/Cn H2n 0/m R albo w przypadkurgdy R oznacza atom wodoru, a Cn H2n = etylenowi lub propylenowi m = 1, z tlenkiem etylenu lub z tlenkiem propylenu. 5. Dla zwiazków w których R = acyl, przez acylacje znanymi metodami alkoholi, odpo¬ wiadajacych wzorowi ogólnemu, w którym R oznacza wodór. 6. W celu otrzymywania zwiazków, w których m = 2 lub 3 przeprowadza sie kondensacje alkoholi o wzorze ogólnym 8, w którym rrii = 1 lub 2 ze zdolnymi do reakcji estra¬ mi alkoholi o wzorze ogólnym X—(Cn H2n O )„, 2 R przy czym mi i m2 sa takimi calkowitymi liczbami, ze (rrii + m^) = 2 lub 3. Jezeli m2 = 1, a R oznacza atom wodoru mozna ester zastapic przez odpowiedni tlenek ety¬ lenu lub propylenu. Mozna równiez stosowac do kondensacji zdolne do reakcji estry od¬ powiednich alkoholi i alkohole wyzej wy¬ mienionych odpowiednich zdolnych do reakcji estrów. 7. Przez cyklizacje, najlepiej w rozpuszczal¬ niku z grupy amidów podstawionych niz¬ szych kwasów alifatycznych, takich jak for- mamidy lub acetamidy lub w dwumetylo- anilinie w obecnosci czynnika kondensuja¬ cego (alkalicznego wodorotlenku lub wegla¬ nu) i ewentualnie katalizatora, takiego jak miedz, pochodnej o wzorze ogólnym 9, w któ¬ rym Hal oznacza atom chlorowca podczas gdy jedna z reszt R2 i ^3 oznacza atom wo» daru, a druga reszte metylotio.Te zwiazki oznaczaja sie szczególnym dziala¬ niem na centralny uklad nerwowy i wegeta¬ tywny uklad nerwowy. W szczególnosci sa one barclzo dobrymi srodkami uspokajajacymi oraz doskonalymi srodkami przeciwwymiotnymi.Z klasycznych prób oddzialywania na uklad centralnym (poglebienie narkozy, próba odru¬ chu warunkowego, próba Winter'a i Flataker'a), zwlaszcza z prób dzialania przeciwwymiotnego i kataleptycznego wynika, ze wykazuja one aktywnosc przewyzszajaca najbardziej aktywne zwiazki, znane w tej dziedzinie.Najkorzystniej jest stosowac te zwiazki w po¬ staci zasady lub soli addycyjnych, zawieraja¬ cych aminy formakopealnie dopuszczalne, takie jak chlorowodorki, fosforany, siarczany, ma- leiniany, fumarany, cytryniany. Mozna je sto¬ sowac równiez w postaci czwartorzedowych soli amoniowych, takich jak jodometylany, chloro- metylanyitd. . " 1 , | Nastepujace przyklada, nieograniczajace wy¬ nalazku wyjasniaja, jak wynalazek moze byc stosowany w praktyce. Temperatury topnienia oznaczono w bloku Kofler'a.Przyklad I. 10,2 g 3-metylotio-10-(3'-to- sylooksyprópylo)-fenotiazyny w roztworze 80 cm3 bezwodnego toluenu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin z 6 g hydroksyetylopipera- zyny. Po oziebieniu traktuje sie krystaliczna zawiesine 50 cm3 eteru i przemywa kilkakrotnie woda.Oddziela sie warstwe organiczna i dodaje 10%-owego kwasu siarkowego, kwasny wyciag alkalizuje sie lugiem sodowym (d = 1,33). Po ekstrakcji chloroformem roztwór chloroformo¬ wy przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje rozpusz- - 2 -czalnik. Otrzymuje sie 7,3 g S-metyloHo-lO-tS'- (4''-hydroksyetylo-l"-piperazynylo)-propylo] - fe- notiazyny, której bismetanosulfonian, przekry- stalizowany w acetonie, topnieje w temperatu¬ rze 165°C.P r z y k l a d II. 2,0 g 3-metylotio-10-(3'-)4"-hy- droksyetylo-l"-piperazynylo(-propylo)-fenotiazy- ny, rozpuszczonej w 21 cm8 bezwodnej pirydy¬ ny, ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny 30 minut z 3 cm8 bezwodnika octowego. Nar stepnie odpedza sie nadmiar rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozo¬ stalosc alkalizuje sie 20 cm3 5%-owego roztworu wodnego weglanu potasowego. Po ekstrakcji chloroformem, wysuszeniu wyciagu chlorofor¬ mowego nad bezwodnym weglanem potasowym i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniej¬ szonym cishiniem otrzymuje sie 1,9 g 3-metylo- tio-10-(3'-)4"acetok6yetylo-l"-piperazynylo(-pro- pylo)-fenotiazyny, której kwasny dwumaleinian przekrystalizowany w. etanolu topnieje w tem¬ peraturze 180—181°C.Przyklad III. 15 g 3-metylotio-10-(3,-)l"pi- perazynylot- 2'- metylopropylo) - fenotiazyny, o temperaturze topnienia 105°C w roztworze 15 cm8 toluenu ogrzewa sie z 7 g suchego we¬ glanu potasowego i 6,35 g bromoetanolu w cia¬ gu 5 godzin w temperaturze 115°C. Po oziebie¬ niu masy reakcyjnej, dodaje sie do niej 50 cm3 chloroformu i 30 cm8 wody. Warstwe wodna dekantuje sie, a roztwór chloroformowy ekstra¬ huje kilkakrotnie rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Po zebraniu kwasnych roztworów razem, alkalizuje sie je za pomoca weglanu potasowe¬ go, wydziela sie krystaliczna zasada, odsacza, przemywa kilka razy woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 18,7 g zanie¬ czyszczonej krystalicznej zasady. Po kolejnym oczyszczeniu przez przekrystalizowanie w izo- propanolu, a nastepnie w octanie etylowym otrzymuje sie 7,75 g 3-metylotio-10-[3'-(4''-hydro- ksyetylo-piperazynylo)-?'-metylopropylo]-fenotia- zyny, o temperaturze topnienia 132°C.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac przez odacetylowanie za pomoca wodorotlenku pota¬ sowego w roztworze alkoholowym, 3-metylo- tio-10-[3'-(4" -acetylo-1"- piperazynylo)-2'- metylo¬ propylo]-fenotiazyny, o • temperaturze topnienia 148°C, która otrzymuje sie przez kondensacje 3-(4,-acetylo-l,-piperazynylo)-2-metylo-l-chloro- propanu z 3-metylotio-fenotiazyna w ksylenie, pod chlodnica zwrotna, w obecnosci amidku sodowego.Przyklad IV. 2 g 3-metylotio-10-[3,-(4/f-hy- droksyetylo-1*'- piperazynylo] -2'- metylopropylo)- fenotiazyny w roztworze 20 cm8 bezwodnej pi¬ rydyny ogrzewa sie do wrzenia z 2,8 cm8 bez¬ wodnika octowego w ciagu 90 minut. Po zakon¬ czeniu reakcji oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie chloroformu. Roztwór chloroformowy przemywa sie kilkakrotnie 10%-owym roztwo¬ rem dwuweglanu sodowego i suszy nad bez¬ wodnym weglanem potasowym. Po odparowa¬ niu chloroformu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 2,25 g surowej, oleistej zasady.Dzialajac na te zasade kwasem maleinowym w etanolu otrzymuje sie 2,85 g kwasnego dwu- maleinianu 3-metylotio-10-[3'-(4"acetoksyetylo-ly -piperazyrnylo)-2'- metylopropylo] -fenotiazyny, o temperaturze topnienia 186°C.Przyklad V. 6 g S-metylotio-lO-^-a^-pi- perazynylo) - 2' - metylopropylo] - fenotiazyny w roztworze 6 cm5 toluenu ogrzewa sie z 2,8 g bezwodnego weglanu potasowego i 2,5 g hydro- ksyetoksychloroetanu w ciagu 8 godzin, w temperaturze 115°C.Po oziebieniu dodaje sie do mieszaniny reak¬ cyjnej 30 cm3 chloroformu i 30 cm3 wody. War¬ stwe wodna dekantuje sie, a warstwe chloro¬ formowa ekstrahuje kilkakrotnie rozcienczo¬ nym kwasem solnym. Kwasne roztwory zbiera sie razem i alkalizuje za pomoca 10%-owego roztworu weglanu sodowego. Otrzymane pro¬ dukty zasadowe ekstrahuje sie chloroformem.Zebrane razem wyciagi chloroformowe przemy¬ wa sie woda i suszy nad bezwodnym weglanem potasowym. Po odparowaniu chloroformu pod zmniejszonym cisnieniem wydziela sie 6 g za¬ nieczyszczonej zasady, która sie przekrystalizo- wuje w mieszaninie izopropanolu i heptanu.Otrzymuje sie 4 g 3-metylotio-10-[3'-(4"-hydro- ksyetoksyetylo-1" -piperazynylo)-2'-meitylopropy- lo] - fenotiazyny, o temperaturze topnienia 84-B5°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny, o wzorze* ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik acylo- wy, zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, Rt oznacza wodór albo rodnik metylowy, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m — liczbe 1, 2 lub 3, jak równiez ich soli i czwartorzedo¬ wych pochodnych amoniowych, zawieraja¬ cych anion dopuszczalny terapeutycznie, znamienny tym, ze na 3-metylotiofenotiazy-la* &ss& &k* iBtoom zdolnym do reakcji, o tg^Kt wwoiijc % alfce* jeefea z* jago* soli, piey fljlli X oznacza reszta estru zdolnego * ftfcieji, n^. atom chlorowca, aflto reszte ttwiifefrsiatkowego fofe sulfonowego, a pozo- attaite* agm&ete maja znaczenie podane powy^ fefe aft* tez na piperazyne* o wzorze ogól- eyiw ? Mala* si-e* astrem zdolnym €te reak- ejl, o ege^ttym wzorze 5, przy czym sym- Bole* podane maja znaczenie, jak wyzej, al¬ be- tafc* na feaotiazyne o wzorze ogólnym 7 cteiate sie estrem zdolnym do reakcji, o wzorze ©górnym: X-vCnH2nO)raR albo w fazie gdy R oznacza atom wodoru, a C^ H^n oznacza etylen lub propylen, a m =» 1 dzia¬ la* sie- tlenkiem etylenu lub tlenkiem pro- pjtam, przy ezym symbole podane maja znaczenie jak wyzej, albo tez w celu otrzy- mani* zwiazków, w których wzorze m osnafloa % lub % dziala sie alkoholem, o wzorze ogólnym ST, w którym m« oznacza 1 lufo X ba zdolny do reakcji ester alkoholi o/ w^otzelr/C^Hgn a#m2Bprzy ezym 1M«* sa takimi liczbami calkowitymi, ze suma ich (wt* + «*) = 2, lub 3, alba w ram* gdy my =* I, a R oznacza atom wodoru, dzict- 1» sie tlenkiem etylenu lub propylenu, przy czym podane symbole maja. znaczenie, jak wyz*$ albo* tei na zdolny do reakcji ester, o waone ogalpomn. Id, (Mala sie skatolem « wonna ogólnym: HO - (CfcHenO* mtR i eoMWbanlnie w edu c^rzymanja zawiazków-,, w tetórych R oenacza ronnik acylowy, acylu¬ je sie/ aJfcwfeot o mocze ogólnym wyzej po¬ danym* w którym B oenacza atom wodoru aJfco tai ewentualnie otrzymane poehodne fteoMozyay o wzorze ogólnym 1, przeprawa- aa* sie pod dzialaniem kwasów w ich sole, lub pod dzialaniem estrów zdolnych do re- ókcfr w czwartorzedowe pochodne amonio¬ we. jako produkt wyjsciowy sfa&auje sia v*ka^ ki w których wzorze w* =* M m.-=** 2: 3. Sposób wedlug zastrz. 1L znamienny tym* ±# T*&& produkt wyjsciowy stosuje sj% zwiatfr- ki, w których wzorze n = 2 i m ^ 2i 4. Sposób wedlug zastrz,, 1, znamienny tym, ze "~~jafto produkt wyjsciowy stosuje sie zwiaz¬ ki, w których wzorze n = 2 i m = 3. 5. Odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, znamienna tym, ze fenofiazyne, q wzorze ogólnym 6, w którym symbole ma- . ja znaczenie, jak wyzej, ogrzewa sie az do zakonczenia wydzielania sie dwutlenku we¬ gla. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 1 i m = 2. 7- -Jlpos&L wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazki, w których wzorze n = 2 i m = 2. 8. Sposób wedlug zastrz. $ znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiaz¬ ki, w których wzorze n = 2 i m = & 9. Odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, znamienna tym^ ze cyklizuie sie pochodna o wzorze 9, w którym HdX oznacza, atom chlorowca, jedna z reszt. E* i R3 «&zna« cza wodór, a druga reszte me^QtioK aH pfc- zostale symbole maja znajczante podane wy¬ zej. lO^^Dosób wedluj^^^ %3fXXk te jako produkt wyjsciowy stosuje sia wiaz* ki, w których wzorze n — I i m *=* 2. 11, Sposób wedlug zastrz. 9, jparaienoy ty«k ze jako produkt wyjsciowy stosuje aia zwiazki, w których wzorze n = i i ta =l 12-, Sposób wedlugzastrz^Jk_ znamienna tym*, ze jako produkt wyjsciowy stasuje sia zwiazki, w których wzorze n. =; 2 i m. =*. & Societe des Usines Chimiaues Rhdne — Poulene 2. flpooiti wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Zastepca: inz. Józ^ 9eJkM7 rzecznik patentowyf)o opisu patentowego nr 44121 Ark. 1 v\ A/V -SCK, CH0CH CH -J' 21
2. 2 . "\ N-(C U0 0) R n 2n td WZÓR ] X-CH CH CPL-f/ \-(C ILO) R "i WZOE 2 (R =-[ 1 ) V WZOB ) W20R h H-Nx XN-(C hL 0) B \ yn 2n m •y\A. Uw-sc" I CH-CH-CH X 2i 2 WZÓR 56o opisu patentowego nr 44121 Ark. 2 -SCH, C00-CH2CH CHa-^ N-(C H. 0) R n 2n ni W2CB € /vV\ ySCH3 CH -CH-CH - W20R 7 vaa/ SCH3 W2CR ó CH -CH-CW -N V'(C H0 0) H Vi A ,\^~R3 W Hal 1 ' V CJL-CH-CH,-N' XN-(C H0 0) R WZÓR 9 AAA ! KA/"SCH3 cr.-ch-ch.-jK -(c h, o) ,x 2 r 2 V W2ÓR iC /¦ n 2n mi 2524: RSW „Prasa", Kielce 1= |BLIOTEK~l PL