PL44119B1 - - Google Patents

Description

Optiffittfcowaae dnia 7 Itttego 196-l r.BIBLIOTEK*, Urzedu rolentowego M*WiBtwcwiit»iiiimi POLSIOEJ SZECZYPOSPOLITEJ UMmm OflS PATENTOWY Nr Wf9 W. 12 p, I/Ol Saadoz A. C Bazyleja, Szwajcaria Siwsdb wytwarzania nowych pochodnydi 4JAy£i! * 4harafibterze £slrów Patent trwa od dnia L magsa 193ft r.Pierwszenstwa: # maja l#58 r. dla zastrz. 3, 20 listopada 1953 r. .dla zastrz. 1; 25 marca T939 r. dia^astrz.^2^v(Szwaicaria).Stwierdzono, iz mozna wytwarzac nowe po¬ chodne •estrowe 4-hydrdksypiperydyny c ogól¬ nym "wzorze 1, w Którym Rj czinscza nizszy alkil X oznacza tlen, grupe NH A oznatzH lancuch alfcflenowy zawierajacy naj¬ wyzej 3 atomy wegla w prostym lancuchu * R2 — umacza H, chlorowiec, O — alkil jesli -pochodne 1 - afkflo - 4 - hyriroksypiperydyny o wzorze" cgómym 2, w którym Kt posiada wy¬ zej ^pyweiwewe: anaczemie, poddaje sle treafecji ze istiNAijytnii- *fo rtakeji pochvd(piymi Kwasu 'ben- zoewpiPEgD, <© «#2flriy*n ^wzerae 3, w tofeóryrri A", A, jg^ p©Ew^a*ja wy&ej- ~**yWMerakne YnafCBerne^ a Y oznacza cM©r reite' forom aifeo grcrpe ©lfao- ksylowa. zawierajaca, 1—3. atomów wegla.W sposobie wedlug, wynalazku 1-metyTo-. 4-hy^oksypiperydyne ogrzewa sie do wysokiej^ tempirslrary irajicorzystniej IW—"2W)°C*z pod stawiionym estrem -alkilowym kwasu ?benzoese- wego w toJaecnosci .scadka konrtensujactSO, JOP- etylami .sodowego albo sodu jnetaUczmejgo, przy czym oddestylowuje sie wy*waia»jacy .sie, ;w.cza¬ sie reakcji alkohol .^alifatyczny. jPezcz ^frakcjono- wanie w prózni pozostalosci otrzymuje.sie rpco- dukt koncewy. .Jezalii jdo ,acylatania ,lraJMlo- 4-liydroks^pj^erydyrLy zastosowano haloidfte kwasu tjako tpodstawtuoioa pochodna kwasu JafiSl- zoesowego, wówczas reakcje prowadzi sie w ten sposób, iz poehotioa l^lk!rlo-'4^hydToKsy^tp«fy'- dyny razem z podstawionym haloidkiem ben- zoilowym rozpuszcza sie w obojetnym organicz¬ nym rozpuszczalniku, np. benzenie, toluenie, ksylenie. Roztwór skladników reakcyjnych po¬ zostawia sie w temperaturze pokojowej albo przy podwyzszonej temperaturze, np. lazni pa¬ rowej, i nastepnie utworzony ester w postaci chlorowcowodoriku uwalnia przez dodanie alka-liówr tnp.; sody, po czym wyosobnia sie go i oczyszcza znanymi sposobami. Otrzymane spo- sobem ^e tydyny^oz^a MestylSroc Ifez rozkladu w próz¬ ni. Maja one w temperaturze pokojowej postac cieklych albo stalych krystalicznych zasad, któ¬ re z kwasami tworza trwale sole.Zwiazki te odznaczaja sie farmakodynamicz - nymi wlasciwosciami, które moga byc wykorzy¬ stane w lecznictwie. Zarówno wolne zasad} jak i ich sole wykazuja przy nieznacznej toksycz¬ nosci silne miejscowe dzialanie znieczula"ace, zarówno przy znieczulaniu powierzchniowym, jak równiez przewodowym.W nastepujacych przykladach temperatury topnienia i wrzenia podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Ester 1-metylo-4-piperydylowy N-(p-chloro)-fenoksyetylo-antranilowego.Mieszanina zlozona z 29* g estru metylowego kwasu N-(p-chloi-o) - fenoksyetylo - antranilowego ^temperatura topnienia 85°, otrzymanego z estru metylowego kwasu antranilowego przez alkilo¬ wanie za pomoca eteru-chlorofenylo-f3--bromo- etylowego w dwumetyloformamidzie w obecno¬ sci bezwodnej sody), 85 g l-metylo-4-hydroksy- piperydyny i 500 mg etylanu sodowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna w kapieli olejowej w temperaturze 200^. Po ochlodzeniu zadaje sie produkt reakcji 200 ml eteru, przemywa otrzymany roztwór woda, su¬ szy ' nad siarczanem sodowym i po usunieciu eteru frakcjonuje. Glówna frakcja zasady des¬ tyluje w temperaturze 212—213°/0.07 Torr. Silnie na zólto zabarwiony lepki olej zadaje sie mata iloscia benzenu i otrzymany roztwór przesacza przez warstwe tlenku glinowego. Wykrystali¬ zowana z eteru naftowego zasada topnieje w temperaturze 70—73°.Chlorowodorek tej zasady otrzymuje sie przez zadanie powyzszego roztworu malym nadmia¬ rem alkoholowego roztworu kwasu solnego, za¬ geszczenie w prózni i przekrystalizowanie w izo- propanolu. Temperatura topnienia 189—139,5°.Przyklad II. Ester 1-metylo-4-pirperydylowy kwasu N - (p - metoksy) -fenoksymetyloantranilo wego.Mieszanine zlozona z 9,9 g estru metylowego % kwasu N-(p-metciksy)-fenoksyetylo-antranilowego (temperatura topnienia 92—94°), otrzymanego 7s estru metylowego kwasu antranilowego przez alkilowanie za pomoca eteru p-metoksy-fenylo- 13-bromoetylowego w dwumetyloformamidzie, w obecnosci bezwodnej sody, 43 g 1-metylo- 4-hydroksypiperdyiny i 250 mg metylanu sodo¬ wego, ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, w kapieli olejowej, w tempera¬ turze 200°. Nadmiar metylcpiperydynolu od- destylowuje sie w prózni wytworzonej pompka wodna, pozostalosc traktuje benzenem i eks¬ trahuje za pomoca rozcienczonego kwasu sol¬ nego. Kwasny roztwór ekstrahuje sie ponow¬ nie benzenem i nastepnie aJ/kalizuje wodorotlen¬ kiem sodowym. Wydzielona wolna zasade, eks¬ trahuje sie benzenem i po wysuszeniu i za¬ geszczeniu roztworu, saczy przez krótka kolum¬ ne z tlenku glinowego. Zasada '" krystalizuje w eterze naftowym w postaci delikatnych igiel, topniejacych w temperaturze 36—88\ Chlorowo¬ dorek otrzymuje sie przez wytracenie z roz¬ tworu zasady w eterze za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru i krystalizacje w izo- propanolu. Temperatura topnienia 174—174,5°.Przyklad III. Ester 1-metylo-4-piperydylo¬ wy kwasu N-fenoksypropylo-antranLlowego.Mieszanine skladajaca sie z 13.5 g estru me¬ tylowego kwasu N-fenoksypropylo-antr anilowe¬ go (temperatura topnienia f;30°/0.05 Torr, ctrzy¬ manego z estru metylowego kwasu antranilo¬ wego przez alkilowanie za pomoca eteru fe- nylo-7 bromopropylowego w dwumetyloformami¬ dzie, w obecnosci bezwodnej sody, 57 g 1-metylo- -4-hydroiksypiperydyny i 335 mg metylanu sodo¬ wego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w kapieli olejowej, w temperaturze 200°. Nadmiar mety- lopiperydyholu oddestylowuje sie w prózni wy¬ tworzonej za pomoca pompki wodnej, pozosta¬ los traktuje benzenem i ekstrahuje rozcienczo¬ nym kwasem solnym. Faze kwasna wytrzasa irlie jeszcze raz benzenem, oddziela od benzenu i alkalizuje wodorotlenkiem sodowym. Ponow¬ nie ekstrahuje benzenem, zageszcza silnie roz¬ twór zasady w prózni i saczy przez krótka ko¬ lumne z tlenku glinowego. Po odparowaniu oczyszczonego roztworu zasady krystalizuje amina wykazujaca po przekrystahzowaniu w ete¬ rze naftowym, temperatura topnienia 74—74°.Chlorowodorek otrzymuje sie przez dodanie do roztworu eterowego zasady malego nadmia¬ ru eterowego roztworu kwasu solnego i prze¬ krystalizowanie wytraconej soli w izopropanolu.Temperatura topnienia 181.5—182.5".Przjklad IV. Ester l-metylo-4-piperydylowy kwasu N-fenqksyetylo-m-aiminobenzoesowego.Mieszanine zlozona z, 10 g estru metylowegokwasu N - fenoksyetylo - ni - aiminobenzoesowego (temperatura topnienia 78—79°), otrzymanego z estru metylowego kwasu m-aminóbenzoesowe- £o przez alkilowanie za pomoca eteru fenylo- y -bromoetylowego w dwumetyloformamidzie w obecnosci bezwodnej sody, 43 g l-nletylo- 4-hydrolksypiperydyny i 500 mg metylanu sodo¬ wego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna w kapieli olejowej, w tempera1 turze 200°. Po ochlodzeniu traktuje sie eterem, przemywa roztwór woda,- suszy nad siarczanem srtfowynr i destyluje. Zasada przechodza w po¬ staci 'silnie- zabarwionego oleju w temperaturze 115^11970.015 Torr.Winian otrzymuje sie przez polaczenie molo¬ wych ilosci zasady i kwasu winowego w roz¬ tworze alkoholowym. Sól przekrystalizowuje sie w 95%^wym alkoholu, temperatura topnienia 155-156°.Przyklad V. Ester l-metylo-4-piperydylowy kwasu p-(fenoksyei.yloamino) -benzoesowego.Mieszanine zlozona z 50.0 g estru etylowego kwasu (fenoksyetyloaiminoj-benzoesowego tfem- peraitora'' topnienia 108—110°, otrzymanego z estru etylowego kwasu p-amlnobenzoesowego przez alkilowanie za pomoca eteru bromoetylofenylo- wego w n-butanolu w obecnosci potazu), 81.0 g 1 • metylo - 4 - hydroksypipeiydfyny (temperatura wrzenia 200°) oraz 4.0 g sproszkowanego etylanu sodowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna w kapieli olejowej w tem¬ peraturze 200°. Po oddestylowaniu etanolu, mie¬ szanine reakcyjna ochladza sie, wytrawia 500 ml acetonu i przesacza. Przesacz zageszcza sie przez odparowanie i pozostalosc destyluje. Po oddzie¬ leniu nadmiaru l-metylo-4-hydroksypiperydyny przy 10 rrtmHg, oddziela sie przedgon przecho¬ dzacy do temperatury 210° w glebok.cj prózni 0.1 mm. Frakcja glówna przechodzi w grani¬ cach temperatur 1210—230°, przy tej samej prózni.Po przekrystalizowaniu octanu etylu otrzymuje sie analitycznie czysty ester 1-metylo-4-pipery- dylowy kwasu p-(fenoksyetylo£mino)-benzioeso- wegc, o temperaturze topniienia 130—132*.W celu wytworzenia fumaranu zadaje sie roztwór zawierajacy 10 g zasady w 50 ml abso¬ lutnego etanolu roztworem zawierajacym 3.5 g kwasu meleinowego w 50 ml absolutnego eta¬ nolu i 200 ml eteru. Wykrystalizowany fumaran przekrystalizowuje sie w 100 ml absolutnego etanolu i 300 ml eteru. Analitycznie czzysty fumaran estru l-metylo-4-piperydylowego kwasu p-(fenoksyetylo-ainlino) -benzoesowego - topnieje w temperaturze 139—Hl° Pr zy k l a d VI. Ester 1-metylo-4-piperydylowy kwasu N-fenoksyetylo-anfcranilowego.Mieszanie skladajaca sie z 50.0 g estru ety¬ lowego kwasu N - fenoksyetylo - antranilowego (temperatura topnienia 65—70°, otrzymanego z.estru etylowego kwasu antranilowego i eteru bromcetylofenylowego w n-butanolu w obecnosci potazu), 82*0 - g l-metylo-4-hyclroksypiperydyny (temperatura wrzenia 200c) oraz 4.0 g etylanu sodowego (sproszkowanego) ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna w kapieli ole- jowej w temperaturze 200°. Po ukonczeniu destylacji etanolu, ochladza sie, wytrawia 500 ml acetonu i saczy. Przesacz odparowuje sie, a po¬ zostalosc poddaje destylrcji. Po oddzieleniu nadmliaru l-metylo-4-hydroksypiperydyny przy 10 mm Hg, oddziela sie w glebokiej prózni przed¬ gon przechodzacy do temperatury 205° przy 0.04 mm Hg. Frakcje glówna przechodzaca przy tej samej prózni w temperaturze 205—215° zbie¬ ra sie. Po przekrystalizowaniu w eterze nafto¬ wym (40—60°) otrzymuje sie analitycznie czysty esteir 1-metylo-4-pipeirydyIowy kwasu N-feno- ksyetylo-antramilowego o temperaturze topienia 87-89°.Celem wytworzenia fumaranu zadaje sie roz¬ twór 15.0 g wolnej zasady w 50 ml absolutnego etanolu, roztw-orem 5.15 g kwasu fumarowego w 250 mi absolutnego etanolu. Wykrystalizowa¬ ny fumaran przekirystalizowuje sie w 600 ml wrzacego absolutnego etanolu. Analitycznie czysty fumaran estru 1-metylo-4-piperydylowego kwasu N-fenoksyetylo-antra nilowego posiada temperature topnienia 182—184°.Monochlorowodqrek otrzymuje sie zadajac roztwór 10.0 g wolnej zasady w 50 ml absolut¬ nego etanolu etanolowym roztworem chlorowo¬ doru az do reakcji kwasnej na wskaznik kongo.Wykrystalizowany jednochlorowodorek przekry¬ stalizowuje sie w 60 ml wrzacego absolutnego etanolu. Analitycznie czysty monochlorowodorek estru 1-metylo-4-piperydylowego kwasu N-feno- Iksyetylo-antrariilowego wykazuje temperature topienia 184-186° (spieka sie od 175°).Stosujac zamiast l-metylo-4-hydroksypipery- djny 100 g 14zopropylo-4-hydroksypiperydyny (temperatura wrzenia 104—104.5° przy 11 mm Hg) i postepujac poza tym w sposób podany wy¬ zej, otrzymuje sie ester l-izopropylo-4-pipery- dylowy kwasu N-fenoksyetyloatranilowego. Tem¬ peratura topnienia 106—107°. Fumaran posiada - 3 -Wodorek Impem* w temfWK-aWrt^* "Kfc--W7n kwasu O-feufltoj Uylfe Jalto.}10WIL»».Miti.MMil^ 'siftmla^a sie «,-JEfr g «trtt m*- tylfertiilj^l iNwtea» ¦ 0-ftwiltoi% wij lo *iWiytaPii*p& e1fci^fitiMM$c ^ea $itim&Gig w^-w «aefton*e w obecmicl pot***, 8SU© f 1 ^^iiiiCjHfe -*4 *l^(IWflteyp£pery*i!ji^ (bnuptfiiitwiii wHtinfe 2BP) «te» 4.a g <*y3fcwa soBtewwgo (gpi^sAu^wwiLBo) ogrwwa; ttc w Jufpieli fifcje- w*f% *tti^rttorze W0°. F% 9UW*BBWiym pdttfc- st£$MfWfi#o wifJttWo&, |80&6ffei!to£c £©&fe&KB sil?. wyfite*ritf *« ntt m**Uim i • agcsy. Stttescc* <©#- pmyw iije sfte, ii; p0vo0teife4£ dtaftyffcjfe. Po g#k dzMMNsluT' nottniRM tPtwtfltylb»l tiytfiuOcsy$$p*?ry*- prUitti prMehaSfcaey* IWip2d||Mr'pngr-fu-ófe" ni 1HB.*'IHfti Wfe "fiulfeLJC' JfetSMEc przech^lKa^a póft1 tJ| sam* pr$*?K$ 1*«y T9B-W0* ittfer* si AnM%£2Bnie- czysta ftm&fóam es$na I-metylo- 10TO3I& %*pHRtejC W IfNft^WMWCttfB' 3SBRMW*?\ PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sapemob wytwaczainia nowych pochodnych 4rlxydnaki5SiAperydy^y o charakterze estrów, o <3*óiiaym wrarze 1, w którym Hx oznacza niasay alikily X joznacaa Uen lub grupe WE, A qi»ar?a lancuch alkdlawy zawierajacy naj- u^yzej .3 ateny wegla o prostym lancuchu, ttttwuir tym, ie pt»ch«lfc% X^lklkN^liytii«^ lym Jtjf {JosknIk wyJstj fiMiMm &nMMM$ies Jgwld»liii ¦¦¦**& «»rtwjirze jdol^rai¦#» aaaiirfli Jtaifttimdinsmi jgagfcodstiiifrAwssm bcaro—o- - fP^go/^ *• gggluyitt \*«nrje • ^ w któ*^m JKV *4. .- i M* &aaiQis*j*x yartmj pwlmm: zna—nie, arc F atMttwfr dttartuto^biO»itó*»nfl»c«4iBoksy- 2. !B|jKrt li-iiitt^^^iy^fflllijyiBl^i^Uiptt^ « w»»%e 4 pwMteje we Hfekcji « pmto*C*^ fkwt&u ben¬ zoesowego o ogólnym wzofft 3,^ w MStóryiTi , X, ~Ar Rz i Y ijfflsto4aja podane w zastrz. 1 ii^acaenie, f*«y czym; powstala .pochodne l-iii»tylc^iiyiii*ji^ o -ególnym waffBCze 5^ W ictóryain X i4 i Rj posiadaja wyzej podlane znaczecniie. ':. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tipm, « l^BBfetfflwi14 rze 4 poddaje *ae. noatecp z Oii»^»t»MPiouym'i es«rami kT*e*u b«azocs«ww»il ci ageta^-m sipa»rae »ft, *r Mórfon JC ponimla ^KBczewie petfane mr «ratnase5 - Ultiihli L^OBBiy-la^-^--* hfuimAwi iii|»< i o&tiktymc wamcm %r w kfaryaa JE prisseda: wy- &<» n«borx Au Gu Za*tQ|wa xir AiEkdrzej Au DEficznik patentowyDo opisu patentowego nr 44119 CH2 CH-O-CO- n2 CH CH2 ^CH-OH A/zoV 2 O y-oc 2 CH2 CH-OH CH2 hJzÓf 4 ¦! i- Q-X-A-0. o-* z-oc- X-CH2-CH2-0 A/zoV 6 HC-N " ^CH: A/zO ? 2526. RSW „Prasa", Kielce. PL