PL43825B1 - - Google Patents

Description

Stwierdzono, ze l-hydroksy-butylamid-2' kwa¬ su 1-metylo-lizerginowego, o wzorze 1, otrzy¬ mac mozna dzialajac na r-hydroksybutylamid -2' kwasu lizerginowego o wzorze 2, amidkiem potasowca w cieklym amoniaku i przeprowa¬ dzajac utworzona sól potasowcowa w obecnos¬ ci tego samego rozpuszczalnika za pomoca jodku metylowego. Mozliwosci zmiany cza¬ steczki kwasu lizerginowego i jego pochod¬ nych przy pomocy reakcji podstawienia sa bardzo ograniczone.Reakcje chemiczne napotykaja na duze trud¬ nosci, spowodowane latwym rozkladem cza¬ steczki, wrazliwoscia na srodki utleniajace, na odczynniki kwasne, a. nawet na dzialanie tle¬ nu powietrza i swiatla oraz latwoscia tworze¬ nia izomerów. Zwlaszcza nie. udalo sie do¬ tychczas wprowadzic dodatkowe grupy alki¬ lowe do czasteczki kwasu lizerginowego, po¬ niewaz przy stosowaniu znanych metod alki¬ lowania za pomoca haloidków alkilowych na¬ stepuje bardzo latwo czwartorzedowanie ato¬ mu azotu w polozeniu 6.Obecnie stwierdzono, ze l'-hydroksy-butyla- mid-2' kwasu lizerginowego mozna metylowac przy azocie indolowym przez reakcje z ami¬ dem potasowca, np. amidem potasu, w cieklym amoniaku i traktowanie utworzonej soli po¬ tasowej w obecnosci tego samego rozpuszczal¬ nika haloidkiem metylu, np. jodkiem metylu.Amid potasowca wytwarza sie korzystnie w roztworze reakcyjnym, np. rozpuszcza sie potasowiec, np. potas w cieklym amoniaku i otrzymany roztwór utlenia znanymi sposo¬ bami, np. przez dodanie azotanu zelazowego.Nastepnie dodaje sie pochodna kwasu lizergi¬ nowego o wzorze 2 i zadaje mieszanine krótki czas po rozpuszczeniu haloidkiem metylowym, najlepiej jodkiem metylu. Nalezy przy ^tym, zarówno amid potasowca, jak równiez halo-idek metylu, stosowac w nieduzym nadmiarze, najwyzej dwukrotnym,, w celu unikniecia re¬ akcji Ubocznych. Na^te^nie odparowuje sie mnotiak, a pozostalosc wytrzasa dwuskladni¬ kowym rozpuszczalnikiem, np. chloroformem z woda. Pozostala po odparowaniu chlorofor¬ mu mieszanine zasad rozdziela sie chromato¬ graficznie stosujac tlenek glinowy jako adsor¬ bent, przy czym zadany produkt eluuje sie chloroformem, albo mieszanina zawierajaca chloroform i etanol i oczyszcza przez prze- krystalizowanie.Nowa pochodna kwasu lizerginowego me¬ tkowana przy azocie indolowym posiada w temperaturze pokojowej postac krystalicz¬ na. Daje ona reakcje barwne van Urk'a i Kel- ler'a w odcieniach, które wyraznie róznia sie od odpowiednich reakcji produktu wyjsciowe¬ go.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku 1- -hydroksybutylamid-2' kwasu 1-metylolizergi- riowego odznacza sie dzialaniem hamujacym wydzielanie serotoniny. Zwiazek ten mozna stosowac w lecznictwie w stanach patologicz¬ nych polaczonych ze zwiekszeniem wydziela¬ nia serotoniny, jak np. w przypadku carci¬ noid jelita cienkiego. Okazalo sie bowiem, ze przy niektórych stanach chorobowych obraz symptomu wywolany jest przez zwiekszone wydzielanie serotoniny wskutek chorobowej prze¬ miany. Jako przyklad mozna przytoczyc carcinoid jelita cienkiego u czlowieka. Nazwa „carcinoid" oznacza, ze chodzi tu tylko o szybki rozrost tkanek, jednak dobrotliwy i rózniacy sie tak pod wzgledem patohistologicznym, jak równiez w przebiegu wywolanej choroby zasadniczo od carcinomen. Carcinoid jelita cienkiego dziala zwlaszcza na te komórki, które juz w proce¬ sie fizjologicznym wytwarzaja serotonine w je¬ licie. Carcinoid jelita cienkiego wystepujacy Jako wybujaly rozrost tkanki, wytwarza w nad¬ miernym stopniu serotonine, która z jelita, do¬ staje sie do ogólnego obiegu wywolujac za¬ klócenia przekrwienia oraz zaklócenie w dzia¬ laniu jelit (diarrhoe, kurcze jelit).Serotonina jest substancja o dzialaniu fi¬ zjologicznym znajdujaca sie w róznych orga¬ nach, zwlaszcza w mózgu, plucach, itd. Z te¬ go powodu znajduje srodek wytworzony spo¬ sobem wedlug wynalazku zastosowanie do le¬ czenia schorzen psychicznych oraz w stanach alergicznych i zapalnych. W ponizszym przy¬ kladzie, który sluzy do objasnienia wynalaz¬ ku, jednak w zadnym wypadku nie stanowi ograniczenia wynalazku, podaje sie temperatury w stopniach Celsjusza.Przyklad: 0.9 g potasu rozpuszcza sie w 500 ml cieklego amoniaku, utlenia azotanem zelazowym do amidu potasu i nastepnie roz¬ puszcza w tej mieszaninie 4.85 g l'-hydroksy- -butylamidu-2' kwasu lizerginowego. Po 15 minutach dodaje sie do zabarwionego zólto roztworu 4.1 g jodku metylowego rozpuszczo¬ nego w 5 ml eteru i pozostawia roztwór w cia¬ gu dalszych 30 minut w temperaturze —60°. nastepnie odparowuje sie ciekly amoniak i wytrzasa sucha pozostalosc woda i chloro* formem. Mieszanine zasad pozostala po odpa¬ rowaniu chloroformu rozdziela sie chromato¬ graficznie na kolumnie z 250 g tlenku glino¬ wego i r-hydroksy-butylamid-2' kwasu 1-rae- tylolizerginowego wyplukuje sie chloroformem oraz mieszanina zlozona z chloroformu i.0^/i etanolu, rhydroksy-butylamid-2' kwasu 1-me- tylolizerginowego krystalizuje w chloroformie w postaci blaszek, topniejacych w temperatu¬ rze 1947-196°. [a]*o = — 45° (c - 0.5 w pi¬ rydynie).Reakcja barwna Keller'a: reakcja slabsza niz materialu wyjsciowego, niebieskie zabar¬ wienie, o slabym odcieniu czerwonawym. Sub¬ stancja tworzy obojetny winian, który po prze- krystalizowaniu w metanolu zawiera 1 mol metanolu krystalizacyjnego. Temperatura top¬ nienia nie jest charakterystyczna. Produkt za¬ czynac topniec w temperaturze od 110° [a]*^ ™ = ^50° (w wodzie). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l*-hydroksybutylamidu-2' kwasu 1-metylolizerginowego, o wzorze 1, zna¬ mienny tym, ze l'hydroksybutylamid-2' kwa. su lizerginowego, o wzorze 2 zadaje sie ami¬ dem potasowca w cieklym amoniaku, a utwo¬ rzona sól potasowcowa wprowadza sie w re¬ akcje z jodkiem metylowym, w tym samym rozpuszczalniku. Sandoz A. G. Zastepca: dr Andrzej Au, rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 43825 NH CH CH ÓH CH2_CH3 CH. A/zoV / V^ NH A/zoV Z PL