PL43784B1 - - Google Patents

Description

Wiadomo, ze pewne zwiazki fenotiazyny i ich sole, zwlaszcza te, w których atom azo¬ tu w pierscieniu polaczony jest z grupa dwu- aminoalkilowa, stosowane sa w lecznictwie.Fierscien fenotiazynowy tych zwiazków moze zawierac dalsze podstawniki.Takimi zwiazkami sa na przyklad 10-(2'- -dwuetylo-aminoetylo)-fenotiazyna, 3-chloro-10- -(3'dwumetyloaminopropylo)-fenotiazyna nu¬ meracja wedlug Beilsteina).Stwierdzono obecnie, ze pochodne fenotia¬ zyny o wzorze ogólnym I moga byc wytwa¬ rzane dogodnie przez odszczepianie grupy Y czwartorzedowych zwiazków o wzorze ogólnym II przez hydrogenolize.W powyzszych wzorach A oznacza wodór, chlorowiec, rodnik alkilowy lub hydroksyalki- lowy, B — wodór, chlorowiec np. fluor, chlor lub brom, ewentualnie rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, X — dwuwartosciowy lan¬ cuch alifatyczny prosty lub rozgaleziony, Ri i R2 — grupy alkilowe identyczne lub «rózne, np. metylowa lub etylowa, Z — rodnik kwa¬ sowy, np. chlorowiec lub grupe hydroksysul- fonylowa, Y — rodnik, np. benzylowy lub cy- namylowy, dajacy sie usuwac przez hydroge- A nolize. Grupa — ^/ moze oznaczac rodnik K2 heterocykliczny, np. pirolidynowy, piperydyno- wy, lub morfolinowy. Zaleznie od spo¬ sobu przeprowadzania hydrogenolizy otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze I lub jego sole z kwasem o wzorze HZ, przy czym sól ta moze byc przeprowadzana w odpowiednia zasade lub w inna sól.Dla przeprowadzania hydrogenolizy grupy Y mozna stosowac sposoby opisane przez W.Hartung'a i R. Simonoffa w Org. Retetions tom VII str. 263—326 (1953). Gdy Y Oznacza rodnik benzylowy, korzystnie jest prwajizicjawodornianie w obecnosci katalizatora z palla¬ du i w£g]0^drzewnego. v Hydrpgenólize zwiaz^j^ o wzorze ogólnym l\ mozna przeproWaSzac z bacdzo dobra wy- Majin©scia, przy czym otrzymuje sie zwiazki ba&8s&< czyste. Tak na przyklad jezeli [3'-3 (chlorofenotiazynylo-10)-p£opylo] — benzylodwu- metyloamono-metanosulfonian o wzorze III poddaje sie uwodornianiu w obecnosci katali¬ zatora z palladu i wegla drzewnego w roz¬ cienczonym kwasieoctowym otrzymuje sie 3-chloro-10T(3*^wu^etyk)aminopropylo) -- fe- notiazyne o wzorze JV w postaci bardzo czy¬ stego produktu4 krystalicznego, nie otrzymywa¬ nego sposobami dotychczas znanymi. Stosujac sposób podany w szwajcarskim opisie paten¬ towym nr 296.185 otrzymuje * sie ten zwiazek w postaci produktu oleistego, co prawdopo¬ dobnie spowodowane jest tym, ze otrzymywany produkt nie jest substancja jednorodna.Substancja wyjsciowa wedlug wzoru II mo¬ ze byc otrzymywana przez przeprowadzanie pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym V w zwiazki czwartorzedowe, droga reakcji z aminami trzeciorzedowymi o W2orze VI, przy czym wszystkie symbole maja znaczenie poda¬ ne poprzednio. Korzystnie jest, gdy £ oznacza grupe hydroksysulfonylowa, np. p-toluenohy- droksysulfonylowa, benzenohydroksysulfonylo- wa lub metanohydroksysulfonylowa.Sposród zwiazków o wzorze V nalezy wy¬ mienic 3-chloro-10-(3'metylosulfonylohydroksy- propyló) — fenotiazyne. Zwiazek ten wedlug N. Z. Shmith'a (Journ. of Org. Chem. 15, 1125, 1950) otrzymuje sie z 3-chlorofenotiazynopro- pionitrylu przez zmydlanie go do kwasu i na¬ stepnie redukowanie grupy karboksylowej do grupy pierwszorzedowego alkoholu. Z produk¬ tu tej reakcji otrzymuje sie 3-chloro-10-(3'- metylosulfonylohydroksypropylo) — fenotiazy¬ ne przez wspóldzialanie z chlorkiem metylo- sulfonowym. Temperatura topnienia tego zwiazku wynosi 100—101°C.Zwiazki o wzorze V, z których Z oznacza chlorowiec, otrzymuje sie w sposób podobny do opisanego przez Gilman i Shirley (Am. Sóc.Chem. 66, 890, 1944) przez wprowadzenie w reakcje zwiazku litu odpowiedniej fenotiazyny z chlorowcowanym estrem kwasu toluenosul- fonowego i alkoholu alifatycznego, np. z estrem kwasu toluenosulfonowego i alkoholem gam¬ ma -chloropropylowym.Przyklad I. 10 g 3-chloro-10-(3'-mety- losulfonylohydroksypropyio)*fenotiazyny rozpu¬ szczono w 50 ml acetonu i dodano 15 ml dwu- metylobenzyloaminy. Pozostawiono do odstania w ciagu 14 dni i nastepnie roztwór rozcien¬ czono 500 ml bezwodnego benzenu, przy czym wytracil sie w postaci krystalicznej 3'-(3-chlo- rofenotiazynylo- 10)-propylobenzylodwumetyloa- mononietanosulfonian, o wzorze III. Produkt odsaczono przez odsysanie, przemyto bezwod¬ nym benzenem oraz mala iloscia octanu etylo¬ wego i wysuszono. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 115 — 118°C. Po powtórnym przemyciu octanem etylowym temperatura to¬ pnienia wynosi 118 — 120°C. Stwierdzono: 5,62% azotu, 12,t7% siarki oraz 6,99% chloru. 10 g tego czwartorzedowego zwiazku rozpu¬ szczono w 200 ml 5%-owego roztworu kwasu octowego i uwodorniano w obecnosci katali¬ zatora palladowo-weglowego w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym.Po zaabsorbowaniu obliczonej ilosci wodoru, co nastapilo po okolo 1 godzinie, odsaczono katalizator i zalkalizowano oczyszczony roz¬ twór 50%-owym roztworem KOH. Wytracony produkt rozpuszczono w eterze, roztwór ten wysuszono nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym i oddestylowano eter. Pozostaly sy¬ rop zestalal sie na mase krystaliczna, przy czym te krystalizacje mozna przyspieszac przez zaszczepienie. Temperatura topnienia produk¬ tu 42—46°C, po jednoraiowym przekrystalizo- waniu w eterze naftowym 52—53°C, a po kilkakrotnym przekrysta%owaniu 57—58°C.Chlorowodorek 3-chloro-10-(3'-dwumetyloami- noprópylo)-fenotiazyny po przekrystalizowaniu w jednochlorobenzenie topnieje w temperatu¬ rze 189—192°C. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazy¬ ny o wzorze ogólnym I, znamienny tym, ze poddaje sie hydrogenolizie czwartorze¬ dowy zwiazek amionowy, o wzorze, w któ¬ rym A i B oznaczaja chlorowiec lub rodnik alkilowy ewentualnie hydroksyalkilowy, X oznacza dwuwartosciowy lancuch alifa¬ tyczny prosty lub rozgaleziony, Ri i Rs oznaczaja jednakowe lub rózne rodniki al¬ kilowe, Z oznacza reszte kwasowa, Y ozna¬ cza grupe dajaca sie usuwac droga hydro- genolizy, a grupa — j^/ moze oznaczac — 2 —równiez rodnik heterocykliczny, np. piro- lidynowy lub morfolinowy. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze podanym w zastrz. 1, w którym Z oznacza grupe hy- droksysulfonylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze podanym w zastrz. 1, w którym Z oznacza chloro¬ wiec. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 — 3, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze po¬ danym w zastrz. 1, w którym Ri i Rz oznaczaja jednakowy rodnik metylowy lub etylowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 — ¦ 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze po¬ danym w zastrz. 1, w którym A oznacza wodór, a B oznacza chlorowiec 6. Sposój) wedlug zastrz. 1^5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze II, w którym Y oznacza grupe benzylowa. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 —» 5,, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze II, w którym Y oznacza grupe cynamylowa. Egyestilt Gyógyszer-es Tapszergysr Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy WzorI Ni, 8 CU, \HzorW -OjGb cccu' •"<#

1 .^0O-< ytiorYL 'Y Wzór 7 2 PL