PL43417B1 - - Google Patents

Description

OputaiUrowttno tlnla ZO wrastal 6 1960 r* £ tO^l 93/ *x POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY ^^^£^ eatta t^^^ttnammtitaiMza^ac^s^^ Nr 43417 KI. 12 p, 4 Smith Kliitó & French Laboratories Filadelfia, Stany Zjednoczone Ameryki Sposób stabilizowania na swiatlo zwiazków fenotiazynowych Patent trwa od dnia 15 lipca 1958 r .Pierwszenstwu: 17 lipca 1957 r. Wynalazek dotyczy sposobu, umozliwiajacego nadawanie zwiazkom fenotiazynowym trwalosci na swiatlo.Swiatlo, na przyklad sloneczne, wywoluje rozklad pierscienia fenotiazynowego i zmiane zabarwienia produktów zawierajacych ten piers¬ cien. W rezultacie miano i zabarwienie prepa¬ ratów o podstawie zwiazków fenotiazynowych moga ulec pogorszeniu. Stanowi to niedogodnosc w stosowaniu tych zwiazków w medycynie i weterynarii, w których uzywa sie ich ze wzgledu na wlasciwosci przeciwwymiotowe, uspokajajace, lagodzace, antyfeistaminowe, prze- ciwskurczowe i przeciwrobaczne wobec bydla lub pasozytobójcze wobec drobiu. Zagadnienie psucia sie zwiazków fenotiazynowych jest szczególnie doniosle w przypadku preparatów stanowiacych wodne roztwory, jak tez w przy¬ padku gdy do wytwarzania preparatów feno¬ tiazynowych stosuje sie wode, na przyklad do granulacji na mokro.Wspomniany problem rozwiazuje sposób sta¬ nowiacy przedmiot wynalazku. Sposób ten po¬ lega na dodawaniu do zwiazków fenotiazyno¬ wych sacharyny lub rozpuszczalnych soli sacha¬ ryny. Jako rozpuszczalne sole sacharyny aa- daja sie do stosowania w sposobie wedlug wy¬ nalazku zwlaszcza sole amonu, majfnezu, wap¬ nia i metali alkalicznych.Stosunek ilosciowy sacharyny do zwiazku fe¬ notiazynowego moze wahac sie od 1:1 do ltldW*. najkorzystniej od 1:5 do 1&0& Wystarcza bar¬ dzo niewielka ilosc sacharyny do wyraznej sta¬ bilizacji fenotiazyny i jej pochodnych.Stabilizujace dzialanie sacharyny na zwiazki fenotiazynowe wykazuja nastepujace badania, przeprowadzen* na etanodwusulfonianie 3 - chloro- 10 - t# - (4" - mm&&Peiazytylo)- propyloj ¦«- fehotfazyny, nazwanym „produktem A".FlS^*l***"lP^ próba Roztwór Roztwór I II Produkt A 0,5641 g Sacharyna 0 Cytrynian jako czynnik buforu¬ jacy (pH = 3) g.s. 50 cm3 0,5641 g 0,0916 g 50 cm3 0,5641 g 0,1832 g 50 cm5 Próbki po 3 cm3 kazdego roztworu poddano ekspozycji, w ciagu okresów czasu, odpowiada¬ jacych 15, 25 i 30 minutom, zródla swiatla, przy czym naswietlenie kazdej wynosilo 1,46.10^-7 einsteinów/minute/cm2. Po tej próbie oznaczono spektrofotometrycznie miano pozostalego pro¬ duktu A. Otrzymano nastepujace wyniki: Roztwór I RczLwór II Czas ekspozycji w minutach 0 15 25 30 0 15 25 30 ^^^^^T^^^^^^^^^~ Dosc odzyskane¬ go produktu 11,29 10,60 10,07 9,98 11,40 10,90 10,40 10,30 Czas ekspozycji w minutach Ilosc odzyskane¬ go produktu Slepa próba 0 15 25 30 11,14 mg/cm3 9,99 9,30 8,76 Inny szereg prób przeprowadzono z nastepu¬ jacymi zwiazkami: z chlorowodorkiem S-chloro-lO-C^-dwumetylo- aminopropylo)-fenotiazyny (Produkt A): z metanosulfonianem 3-dwumetylosulfamylo-10- (4"-metylo - 3'- piperazynylopropylo) - fenotiazyny (Produkt B).I seria prób. Roztwory przygotowano jak wyzej, sklad zestawu CL- 3033 jest bardzo zblizony do zestawu w przykladzie III: Produkt A sacharynian sodowy Siarczyn sodowy obojetny. roztwór kwasnego siarczynu sodowego kwas askorbinowy chlorek sodowy Roztwór wodorotlenku sodowego w celu doprowadzenia do war¬ tosci pH = & Woda destylowana do Nr zestawu CL - 3035 2,800 g(+) 0,100 g 0,3 ml 0,200 g 0,675 g okolo 1,0 ml 100,0 ml CL - 3033 2,800 g(+) 0,200 g 0,100 g 0,3 ml 0,200 g 0,675 g okolo 0,5 ml 100,0 ml CL - 3036 2,800 g(+) 0,400 g 0,100 g 0,3 ml 0,200 g 0,675 g okolo 0,5 ml 100,0 ml (+) oznacza 2,5 g podstawy Z kazdego zestawu przygotowano i rozlano sferze (CL - 3035 —a, CL - 3033 - JL i Cti - 3036 — 1), a czesc w atmosferze azotu.Roztwory w ampulkach po 5 ml sterylizowa¬ no przez ogrzewanie w temperaturze lOO^C w ciagu 30 minut.Czesc ampulek nastepnie poddano naswietla- — 2 —iiiu w ciagu 6 godzin w odleglosci 80 cm od lampy OSA „Ultravitalux" na 300 watt, trakto¬ wanemu jako swiatlo dzienne.Dawki otrzymane przed naswietlaniem i po naswietlaniu, przedstawione na tablicy ponizej wykazuja dzialanie ochronne sacharyny Rozklad produktu A po 16 godzinach naswietlania CL-3035-1 24% CL-3035-2 24% CL-3033-1 17% CL-3033-2 18% CL-3036-1 H% CL-3036-2 »% . II Seria prób. Z metanosulfonianem 3-dwumetylosulfamylo-10-[3'-(4"metylopiperazy- nylo)-propylol-fenotiazyny. Przygotowuje sie jak poprzednio 4 roztwory (2 w zwyklej atmosfe¬ rze i 2 w atmosferze azotu) wedlug dwóch ni¬ zej podanych zestawów: Produkt Sacharynian sodowy metadwusiarczyn sodowy Obojetny siarczyn sodowy Chlorek sodowy Roztwór normalny wodorotlenku sodowego w celu doprowadzenia do wartosci pH = 3,5 Woda destylowana do...Nr zestawów CL - 3039 1,434 g .(.+) 0,050 g 0,100 g 0,650 g okolo 0,8 ml 100,0 ml CL - 3040 1,434 g (+) 0,200 g 0,050 g 0,100 g 0,650 g okolo 0,8 ml 100,0 ml (+) oznacza 1,0 g podstawy Partia rozlewana w warunkach dostepu po¬ wietrza ma nr CL — 3039 — 1 i CL — 3040 — 1, a partia rozlewana w atmosferze azotu nosi nr CL - 3039 - 2 i CL - 3040 - 2.Ampulki 5 ml poddano sterylizacji przez ogrzewanie w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut. Wyniki stabilizacji przedstawia naste¬ pujaca tablica: 1 Rozklad produktu B po 6 godzinach naswietlania CL-3039-1 wyzszy od 25% CL-3039-2 wyzszy od 15% CL-3040-1 15% CL-3040-2 5% Zwiazki fenotiazynowe mozna stosowac w po¬ staci wolnej zasady lub w postaci soli kwasu nietoksycznego takiego, jak kwas winowy, kwas maleinowy, kwas etonodwusulfonowy, kwas solny,kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy.Sposób mozna stosowac do zwiazków feno- tiazynowych lub do mieszanin z róznymi roz¬ cienczalnikami, stalymi lub cieklymi, jak te, które sa w uzyciu do przygotowania prepara¬ tów farmaceutycznych lub weterynaryjnych.Takimi rozcienczalnikami sa na przyklad skro¬ bia, talk, laktoza, kwas stearynowy, zelatyna, woda, olej arachidowy, oliwa. Preparaty o pod¬ stawie zwiazków fenotiazynowych moga poza tym zawierac czynniki konserwujace, jak al¬ kohol benzylowy lub p-hydroksybenzoesan me¬ tylu, czynniki buforujace pH i stabilizatory, np. kwas askorbinowy lub dwusiarczyn sodowy.Podane ponizej przyklady wyjasniaja jak wynalazek moze byc stosowany w praktyce.Preparaty opisane w przykladach: II, IV, V, VI, VII, VIII, IX i X otrzymuje sie klasyczny¬ mi metodami, stosowanymi do produkcji roz¬ tworów injekcyjnych. Preparat z przykladu XI otrzymuje sie klasycznym sposobem stosowanym przy wyrobie syropów leczniczych. — 3 —Przyklad I. &w^jmwode*ek 3M**j- Sacharynian sodowy 4*14 * Fosforan Jfedn4»adowy #,*f „ Winian sodowy 1,30 „ Woda do injekcji do 100 cm5 Fosioran jednotedowy i wmian sodowy roz¬ puszcza sie w 50% zastosowanej ilosci wody i dodaje sie do otrzymanego roztworu pochodna fenottmzynttwA. Sachaiyniaft sodowy rozpuszcza sie w 3tf% zia^o*ówfcftej ilotfci wódy i roztwór dodaje do poprzedniego zbuforówartego roztwo¬ ru. Nastepnie dopelnia sie woda do objetosci koncowej, odsacza przez filtr bakteriologiczny i rozlewa do ampulek 2 cm*, które zamyka sie i sterylizuje w autoklawie. v Przyklad II. Etanodwusulfohian 3-chlo- ro-10 ,,3-(V-metylopinerazynolo)-própylo] -fenotiazyny 0,75*) g Sacharynian sodowy 0,09 „ Fosforan jednosodowy 0,50 „ Winian sodowy 1,20 „ Alkohol benzylowy 0,75 cm3 Woda do injekcji do 100 cm* Alkohol benzylowy rozpwecwi sie w 30% zastosowanej ilosci wody i dodaje fosforan jed¬ nosodowy, pochodna fenotiazynowa i winian sodowy. Sacharynian sodowy rozpuszcza sie W 30% zastosowanej ilosci wody i roztwór do¬ daje do poprzedniego roztworu, fco czym do* pelaia sie woda do 100 cm1 i filtruje. Otrzy¬ many roztwór rozlewa sie do ciemnych flako¬ nów na 13 cm8, zatyka korkami z czarnego kauczuku, zamyka i sterylizuje w autoklawie.Przyklad III. Chlorowodorek -3-chloro- 10-(3,-dwumetyloaminopropylo)- -fenotiazyny 2,50 g sacharynian sodowy 0,200 ,, siarczyn sodowy 0,100 „ dwusiarczyn sodowy Ó,10Ó „ chlorek sodowy 0,675 „ kwas askorbinowy 0,200 » woda dó injekcji. dó 100 cm3 Przyklad IV. Winian W-^-dwumetylo- amino-z^-metylo^ro&ylo)--fettotiazyny 3,i%5 g Sacharynian sodowy M50 „ Siarczyn sodowy 0,130 „ Kwas wtt*owy o,2ie „ Wóda Sd mjekcji do 1«0 cm* *) ilb^t tró^wiadajaca S mi roztworu. zata$p fca l cm* Przyklad V. thtorbwodorek ló-j^-dwu- rtetyfoiiminfr-^^ 4,50 g Sacharynian sodowy 1,0 „ Siarczyn sodowy 0,100 „ Dwusiarczyn sodowy 0,100 „ Chlorek sodowy 0 Kwas askorbinowy 0,200 „ Woda do injekcji do 100 cm3 Przyklad VI. Dwuchlorowodorek 3-chlo- ro- 10[3'-(3" |3 -hydroksyetylo-l"-piperazynyló)- -propylo] -fenotiazyny 0,€5 g Fosforan jednosodowy 0,50 ,r Winian sodowy 1,20 ,, - Sacharynian sodowy 0,09 „ Alkohol benzylowy 0,75 „ Woda do injekcji do 100 cm3 Przyklad VII. Dwuchlorowodorek 3-chlo- ro- 10-[3'-(3"- p -acetoksyclylo l"-piperazynolo) -propylol-fenotiazyny* 0,71 g Fosforan jednosodowy 0,87 „ Winian sodowy 1,30 » Sacharynian sodowy 0,13 „ Woda do injekcji do 10Ó cm3 Przyklad VIII. Winian 3 -trójttuoittmieiylo^ lO^-dwumetyloaHfi^o-il^metyl^r^yid -fenotiazyny l^lS^g Kwas winowy 0,25^* SacharyUiatl flotowy 0,3*6 „ siarczyn sodowy l£&» Woda do injekcji do l!N &k* Przyklad IX. Dwuchlorowodorek 3-trój- fluorometylo- 10-[3,-(4"-mefylo-l"-piperazynyio)- ^-metylopropylo] -fenotiazyny Btt g Sacharynian sodowy 0,131 „ Winian sodowy 0#7 „ Kwas askorbinowy 1,80 „ Wóda $5 Ufrjefecji do 100 cm3 Przyklad X, Chlorowodorek 3-chloro-10- (3'-dwumetyloaminó-propylo)- -fenotiazyny 2,50 g Sacharyna 0,05 ,, Siarczyn sodowy 0,100 ,, Dwusiarczyn sodowy 0,100 , Chlorek sodowy 0,675 ,, Kwas askorbinowy 0,200 „ Woda do injekcji do 100 cm3 Przyklad XI. Chlorowodorek 3-chlóra-* lMS^dw^tfftetyloammopró^yló)- *feh©tiiayi# MO * Sttfcaryfta ro*fcuBz<*altta 0,1« , — 4 —Benzoesan sodowy Kwas cytrynowy Kwas askorbinowy Olejek pomaranczowy Oliwa jadalna Syrop cukrowy Woda destylowana 0,05 „ 0,02 „ 0,10 „ 0,01 cm3 0,050 „ 93,75 „ do 100 „ Przyklad Xli. Dwumaleinian 3-chlóro- 10- [3,-(4"-metylopiperazynolo)-propylo]- -fenotiazyny 16,21 mg/tabletke TerraAlba 219 „ „ Cukier 50 „ „ Sacharynian sodowy 3,09 „ „ Podane produkty miesza sie dokladnie i gra¬ nuluje z 15%-owym roztworem zelatyny Skrobia 17 mg/tabletke Talk 5 „ Kwas cytrynowy 2 „ „ Po dodaniu tych trzech produktów miesza¬ nine tabletkuje sie.Przyklad XIII. Preparat do uzytku we¬ terynaryjnego.Fenotiazyna 1 g Maczkakostna 1 „ Chloreksodowy 1 „ Sacharyna 0,20 „ Podane produkty miesza sie dokladnie i mie¬ szanine rozsypuje do kapsulek z twardej ze¬ latyny. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób stabilizowania na swiatlo zwiazków fenotiazynowych, znamienny tym, ze zwiazki te lub zestawy zawierajace je miesza sie ze zwiazkami sacharynowymi, na przyklad z sa¬ ma sacharyna lub jej rozpuszczalnymi solami. Smith Kline & French Laboratories Zastepca: mgr Józef Kaminski, rzecznik patentowy PL