PL43382B1

PL43382B1 -

Info

Publication number: PL43382B1
Application number: PL43382A
Authority: PL
Filing date: 1958-03-17
Publication date: 1960-06-15

Description

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwa¬ rzania 4-sulfaniloamido-2,6-dwumetoksy£;irymi- dyny. Stosowane dotychczas sposoby otrzymy¬ wania 4-sulfaniloamido-2,15- dwumetylooksypiry¬ midyny posiadaja liczne wady. Przy stosowa¬ niu kwasu barbiturowego, jako produktu wyj¬ sciowego, otrzymuje sie bardzo male wydaj¬ nosci produktu koncowego, np. tylko 15% Po¬ nadto niektóre produkty posrednie dzialaja na skóre ludzka drazniaco, poza tym posiadaja postac gazowa, có utrudnia ich wyodosobnie- n:'e.Sposób wedlug wynalazku nie posiada wy¬ zej wymienionych wad, zapewnia dobra wy- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa prof. dr Hermann Bretschneider i dr Wilhelm Klótzer. dajnosc i nadaje sie do przeprowadzenia w skali przemyslowej.Wedlug wynalazku na 4-amino-2,6-dwuhy- droksypirymidyne dziala si$ tlenochlorki?m fo~ / sforu w obecnosci dwumetyloaniliny, otrzyma¬ na 4-amino-2,6-dwuchloropirymidyne ogrzewa sie z metylanem potasowca w metanolu, w temperaturze powyzej temperatury wrzenia metanolu pod chlodnica zwrotna i tak otrzy¬ mana 4-amino-2,6-dwumetoksypiryrnidyne kon- densuje sie haloidkiem benzenosulfonylewym, posiadajacym w polozeniu 4 podstawnik zdol¬ ny do przeprowadzenia w grupe aminowa, w która przeprowadza sie go w koncu.Stosowana jako material wyjsciowy 4 ami- no-2,6-dwuhydroksypirymidyne mozna iatwo otrzymac (Conrad, Liebigs Annalen d;r Cbe- mie, 340, 312, 1905). Pierwsze stadium sposobu#edhig wynalazku polega ha przeprowadzeniu 4-amino-2,6-dwuhydroksypirymidyny w 4-ami- no-2,6-dwuchloropirymidyne. W ten sposób unika sie stosowania trójchloropiry^ndyny, która mozna przeprowadzic w zadana A.T3jAi- no-2,6-dwuchloropirymidyne tylko z mala wy¬ dajnoscia. ¦ mi W poszczególnych stadiach sposobu wedlug wynalazku nalezy zachowac scisle okreslone, warunki, w celu uzyskania w wysokim stop¬ niu przemiany, unikniecia trudnych operacji oddzielania i wyodosabniania oraz pracy ze zwiazkami toksycznymi, • ; ¦.''.¦* Otrzymanie 4-amino-2,6-dwuchloropirymidy- ny z 4-amino-2,6-dwuhydr<5ksypirymidyny, prze- \ prowadza sie korzystnie przez ogrzewanie ' 4-amino-2,6-dwuhydroksypirymidyny z nad¬ miarem tlenochlorku fosforu (POCh) w obec¬ nosci dwumetyloaniliny w temperaturze okolo 70—13p°C, najkorzystniej 80—100°C. W celu uzyskania dobrych wyników korzystne jest sto¬ sowanie' materialów wyjsciowych w nastepu¬ jacych stosunkach wagowych: 4—12 czesci, raikorzystniej 11 czesci tlenochlorku fosfpru i i 0.2—1,5 czesci, najkorzystniej 0,3 czesci dwu¬ metyloaniliny na 1 czesc 4-amino-2?6-dwuhy- droksypirymidyny. Szczególne znaczenie .. ma ' przestrzeganie stosunku ilosciowego dwume¬ tyloaniliny O ile dwumetyloaniline stosuje sie ^ w ilosci Jezacej' ponfzetj -dolnej ¦'granicy wtfzej1 wymienionego zakresu ilosciowego, wówczas zostaje przedluzony czas reakcji Zwiekszenie ilosci dwumetyloaniliny powyzej górnej.,-gra¬ jacy zakresu ilosciowego powoduje utrudnie¬ nie przeróbki produktu reakcji oraz wieksze straty przy odzyskiwaniu tlenochlorku fosforu, bez zwiekszenia wydajnosci produktu reakcji.Przemiana nastepuje najlepiej w ciagu 2—10 godzin, v Przy przeróbce surowej 4-amirio-2,6-dwu- ehloropirymidyny korzystne jest usuwanie nadmiaru tlenochlorku fosforu, np. przez de¬ stylacje pod zmiejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie wówczas w wodzie, której temperatura nie powinna byc zbyt niski. Ko- Tzystne jest stosowanie wody o tempetaturze ©—40T najkorzystniej 30*C Przez nastawie¬ nie wartosci pH otrzymywanego roztworu na 3,8— amoniaku i ogrzanie roztworu do wrzenia, powoduje sie wytracanie 4-amino-2,6-d\vuchlo- lopirymidyny. W tych warunkach otrzymuje sie surowa 4-amino-2,6-dwuchloropirym'dyne z wydajnoscia 60—90%, przy czym produktu nie potrzeba przed dalsza przemiana w na¬ stepnym stadium reakcji oczyszczac.Przy przeprowadzeniu 4-amino-2,6-dwuchlo- ropirymidyny w 4-amino-2,6-dwumetoksypiry- midyne za pomoca metylanu sodowego, np. metylahu sodowego w metanolu, zaleca si$ prowadzic, proces tak dlugo, az nastapi prak¬ tycznie calkowita przemiana pochodnej dwu- , chlorowej, wówczas unika sie wystepowania chlorowanych zwiazków w produkcie reakcji.Mozna to osiagnac przez ogrzewanie mieszani¬ ny reakcyjnej w temperaturze powyzej tem¬ peratury wrzenia alkoholu w czasie okolo 10—15 godzin,; pod ;chlodnica zwrotna. 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyne oczysz¬ cza sie , przez , destylacje lub sublirnacje w prózni przy okolo 0,5 mm Hg i temperatu¬ rze lazni 130—140°C.W dalszym stadium sposobu wedlug wyna¬ lazku kondensuje sie 4-amino-2,6-dwumeto- ksypirymidyne z haloidkiem benzenosulfonylu, najlepiej chlorkiem benzenosulfonylu, który w polozeniu 4 posiada podstawnik nadajacy sie przez hydrolize albo redukcje do przepro¬ wadzenia w grupe aminowa. Podstawnikiem y/ polozeniu 4 moze byc grupa acylaminowa, np. grupa acetoaminowa — albo propionylo- aminowa, grupa karbatkoksyaminowa np gru- .pa., karboetoksyaminowa albo grupa nitrowa.Kondensacje przeprowadza sie najkorzystniej w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. piry¬ dyny. , W koncowym stadium wynalazku przepro¬ wadza' sie podstawnik w polozeniu 4 rdzenia benzenowego przez hydrolize albo redukcje w grupe aminowa.Szczególnie korzystna realizacja sposobu wedlug wynalazku w odniesieniu do czystosci i wydajnosci produktu koncowego polega na reakcji 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyny z chlorkiem 4ikarbcetoksyaminobenzenosuifony- lowym w malym nadmiarze, w obecnosci piry¬ dyny, w temperaturze nieprzekraczajacej 60°C -5- 4-(4-karboetoksyaminobenzenosulfonamido)- 2.6-dwumetoksypirymidyne otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia okolo 88%. Otrzymany produkt nie wymaga dalszego oczyszczenia przed hydroli¬ za, bedgca ostatnim stadium procesu, która przeprowadza sie najkorzystniej za pomoca wodnego roztworu 1-n wodorotlenku sodowe¬ go w temperaturze 90°C. W ten sposób otrzy¬ muje sie 89% czystego, bialego produkui kon¬ cowego. 4-sulfaniloamido-2,6-dwumetoksypiryrrJdyna posiada dzialanie antybakteryjne i nadaje sie — 2 —do zwalczania chorobotwórczych mikroorga¬ nizmów, np. streptokoków i stafilokoków.Przyklad I. 3 g 4-amino-l2,6-dwuhydro- ksypirymidyny zwilzonej 1 ml dwumetyloani- liny ogrzewa sie z 20 ml tlenochlorku fosforu na lazni, o temperaturze 125—135°C pod chlod¬ nica zwrotna, przy Czym miesza sie od czasu do czasu. Pó 3—4 godzinach otrzymuje . sie klarowny czerwonobrunatny roztwór. Po ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej przez dal¬ sze piec godzin nastepuje slabe wydzielanie sie chlorowodoru. Nadmiar tlenochlorku fosfo¬ ru usuwa sie praktycznie calkowicie w próz¬ ni przy 15 mm Hg w temperaturze 100°C Na¬ stepnie dodaje sie do pozostalosci wode Przez wirowanie wodnej warstwy rozpuszcza sie produkt stopniowo W temperaturze nie prze¬ kraczajacej 30°C. Po odstaniu roztwór prze¬ sacza sie. Wartosc pH przesaczu nastawia sie na 3,8 przez dodawanie stezonego amoniaku podczas chlodzenia lodem, Nastepnie miesza¬ nine ogrzewa sie do wrzenia, przezi co wzbu¬ dza sie krystalizacje.' Ogrzewanie kontynuuje sie takr dlugo, az próbka pn osaczona na go¬ raco nie' daje sie przy dalszym ogrzewaniu zadnego osadu. Mieszanine chlodzi sie, po czym oddziela sie osad i przemywa woda.W ten sposób otrzymuj* sie 2,47 g (63,5°/o wydajnosci teoretycznej) 4-amino-2,6-dwucblo- fopirymidyny, która rozklada sie w tempera¬ turze Z65°b. Otrzymanego produktu nie po¬ trzeba przed uzyciem do dalszej reakcji oczysz¬ czac przez sublimacje w prózni. 6,27 g suchej surowej 4-amino-2,6-dwuchlo- ropirymidyny ogrzewa sie z roztworem 2,3 g sodu w 50 ml absolutnego metanolu pod cis¬ nieniem, w ciagu 12 godzin w kapieli, o tem¬ peraturze 120°C. Otrzymany koncentrat trak¬ tuje sie woda i ekstrahuje goracym benzenem.Otrzymuje sie 5.05 g (okolo 85"/o wydajnosci teoretycznej) krystalicznego produktu w sta¬ nie surowym. Produkt oczyszcza sie przez su¬ blimacje w prózni przy 0,5 mm Hg, w k o temperaturze 120—130°C. W ten sposób otrzymuje sie praktycznie czysta 4-amino-2,6- dwumetoksypirymidyne, o temperaturze top¬ nienia 145—150°C z wydajnoscia 81%. Po prze- krystalizowaniu w eterze produkt topnieje w temperaturze 150°C. 4,65 g sublimowanej 4-amino-2,6-dwumeto- ksypirymidyny rozpuszcza sie ogrzewajac w 15 ml absolutnej pirydyny. Roztwór ochladza sie i dziala sie na niego za pomoca 8,30 g chlorku 4-karboetoksyaminobenzenosulfonylu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 15 minuta w temperaturze: 20®C i przez 1 godzi¬ ne w temperaturze 60°C (temperatura kapieli), po wczym , usuwa sie; pirydpne w prózni. Bezpo¬ staciowa pozostalosc traktuje, sie roztworem weglanu sodowego (7 g soli-w. ;70 ml. wody) az, do rozpuszczania. Roztwór saczy, sie i wy¬ traca produkt z-przesaczu przez dodanie 20 ml 30°/o kwasu octowego. Przez rozpuszczenie osa¬ du w temperaturze kapieli 40°C i nastepne wyodosobnienie po .ochlodzeniu otrzymuje sie 10;1 g (88% wydajnosci teoretycznej) 4-(4-kar- boetoksyaminobenzenosulfamidu) - 2,6 - dwu- metoksypirymidyny, p . temperaturze topnienia 1S2^1960C. 10,1 g 4-(4-karboetoksyaminobenzenoGulfami- do)-2,6-dwumetoksypirymidyny ogrzewa sie z 92 ml In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w czasie. 1 godziny, w temperaturze 88—90°C (zólte zabarwienie). Otrzymany kla¬ rowny zabarwiony roztwór wkrapla sie chlo¬ dzac do oziebionego rozcienczonego kwasu sol¬ nego (50 ml stezonego roztworu kwasu solne¬ go w 70 ml wody). ¦ Przezroczysty, slabo zabar¬ wiony roztwór ogrzewa sie do okolo 35°C, traktuje weglem aktywnym i saczy. Przesacz. zobojetnia, sje-,amoniakiem chlodzac. Z bez¬ barwnego przesaczu ..wytraca sie nctychminst krystaliczna .* 4-sul£aniloamido-2,G-dwumetoksy- pirymidyna w'czystej piaiej postaci, o tempe¬ raturze topn-ienia 201^203"C. Wydajnosc 7,3 g (39% wydajnosci teoretycznej).Przyklad II. 72 g. 4-amino-2,6-dwumetc- ksypirymidyny .otrzymanej wedlug przykladu I zawiesza sie bez dostep i wilgoci w 216 ml pirydyny. Nastepnie dodaj? sie mieszajac i chlo¬ dzac 152 g chlorku 4-acetcaminobenze^csulfo- nylu z i taka predkoscia,,, aby temoe-atura utrzymywala sie , w- granicach 20—25°C Po wymieszaniu mieszaniny reakcyjnej w ciaK»j 24 godzin, dodaje sie 450 ml wody i w 10 mi¬ nut pcz^ioj 175 ml JW/H-ego kwasu octowego.Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 2 go¬ dzin w temperaturze 0PC. Utworzone przy tym krysztaJy 4-(4-acetoamincbenzenosulfamido^ 2,6- dwumetoksypirymidyny odsacza sie i przemy¬ wa wielokrotnie woda. Po wysuszeniu w próz¬ ni w temperaturze 80°C otrzymuje sie 148 g produktu topniejacego w temperaturze 222— -224°C. 70 g 4-(4-acetoamincbenzenosulfamid)) -2.6- dwumetoksypirymidyny rozpuszcza sie w tem¬ peraturze 40°C w 200 ml stezonego lugu sodo¬ wego i 400 ml wody. Mieszanine pozostawia sie w spokoju w ciagu 16 godzin, w tempera¬ turze 40°C. Nastepnie chlodzi sie miesz&ni^ — 3 —reakcyjna lodem i dodaje 140 ml stezonego kwasu solnego. Po przesaczeniu przez wegiel aktywny 1 przemyciu za pomoca 300 ml wody wprowadza sie do przesaczu strumien dwu¬ tlenku wegla. Otrzymuje sie przy tym 4-sulfa- niloamido-2,6-dwumetoksypirymidyne, o tem¬ peraturze topnienia 203—204°C. Wydajnosc 52 g. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 4-sulfaniloamido-2,6- dwumetoksypirymidyny, znamienny tym, ze wprowadza sie w reakcje 4-amino-2,6- dwuhydropirymidyne z tlenochlorkiem fosfo¬ ru w obecnosci dwumetyloaniliny, otrzyma¬ na 4-amino-2,6-dwuchloropirymidyne ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna z metyianem potasowca w metanolu, w temperaturze powyzej temperatury wrzenia metanolu, otrzymana 4-amino-2,6-dwumetoksypirymi- dyne kondensuje sie chlorowcem benzeno- sulfonylu, który w polozeniu 4 posiarJj pod¬ stawnik dajacy sie przeprowadzic w grupe aminowa, w która przeprowadza sie go w koncu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 4-amino-2,6-dwuhydroksypirymidyne, tleno¬ chlorek fosforu i dwumetyloaniline podda¬ je sie reakcji w stosunkach ilosciowych 1:4-12:0,2-1,5 czesci wagowych, w tempera¬ turze 70—130°C, usuwa z mieszaniny reak¬ cyjnej nadmiar tlenochlorku fosforu, pozo¬ stalosc traktuje woda w temperaturze 0—40°C, otrzymana 4-amino-2,6-dwu."hloro- pirymidyne traktuje sie metyianem sodo¬ wym, otrzymana 4-amino-2,6-dwumetoksy- pirymidyne kondensuje z haloidkiem ben- zenosulfonylu, który w polozeniu 4 posiada podstawnik dajacy sie hydrolizowac na gru- \ ) pe aminowa i ten podstawnik w otrzyma¬ nym produkcie kondensacji przeprowadz* sie przez hydrolize w grupe aminowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze 4-amino-2,6-dwuhydrok§ypirymidyne, tle¬ nochlorek fosforu i dwumetyloaniline pod¬ daje reakcji w stosunku ilosciowym okolo 1: okolo 11: okolo 0,3 czesci wagowych w temperaturze 80—100eC, pozostalosc otrzy¬ mana przez usuniecie z mieszaniny reak¬ cyjnej wiekszej czesci nadmiaru tlenochlor¬ ku fosforu traktuje woda, w temperaturze okolo 30°C, otrzymany roztwór nastawia na wartosc pH = 3,8—4,5 i ogrzewa do wrzenia, a wytracona 4-amino-2,6-dwuchloropirymi- dyne oddziela i w ciagu okolo 10—15 go¬ dzin ogrzewa pod chlodnica zwrotna z me¬ tyianem sodowym w alkoholu metylowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyne kon¬ densuje sie z chlorkiem 4-karboetoksyami- nobenzenosulfonylu, uzytym w malym nad¬ miarze w obecnosci pirydyny, w tempera¬ turze nieprzekraczajaeej 6Q°C, a produkt kondensacji hydrolizuje rozcienczonym lu¬ giem sodowym.
5. Sposób wedlug zastrz, 1—3, znamienny tym, ze 4-amino-2,6-dwumetoksypirymidyne kon¬ densuje sie w obecnosci pirydyny z chlor** kiern 4-acetoaminobenzenosulfonylu w tem¬ peraturze okolo 20—30°C i produkt konden¬ sacji hydrolizuje rozcienczonym lugiem so- dowym. F. Hoffmann-La Roche Sc Co Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy PL