PL42402B1 - - Google Patents

Description

Posród zasadowych antybiotyków znajduja sie niektóre pelnowartosciowe srodki lecznicze, które sa czynne zarówno przeciw mikrobom Gram — dodatnim, jak i Gram ujemnym.Jako przedstawicieli tego szeregu mozna wy¬ mienic streptomycyne, dwuhydrostreptomycyne, streptotrycyne, neomycyne i viomycyne.Obok korzystnych wlasciwosci przeciwbakte- ryjnych substancje te wykazuja wady, a miano¬ wicie sa dosc tokstyczne, zostaja wydzielone z organizmu stosunkowo szybko i poza tym nie pozwalaja dosc czesto na osiagniecie dostatecz¬ nego stezenia, wlasnie w tych czesciach ciala i tych narzadach, w których najbardziej poza¬ dane jest ich dzialanie terapeutyczne.Toksycznosc tych antybiotyków ogranicza po¬ dawanie ich w takich dawkach, które pozwa¬ lalyby na - osiagniecie pozadanej koncentracjitych antybiotyków w odnosnych narzadach.Z tego powodu zadano sobie wiele trudu, aby wynalezc odpowiedni preparat, którego obnizo¬ na toksycznosc umozliwialaby stosowanie go w wiekszych dawkach. Stwierdzono, ze zasado¬ we antybiotyki, jak równiez inne zasadowe srodki lecznicze tworza rozpuszczalne sole z po¬ limerami rozpuszczalnymi w wodzie, tworzacy¬ mi aniony i ze sole te posiadaja bardzo ko¬ rzystne wlasciwosci terapeutyczne. Sa one znacznie mniej toksyczne od zasad lub ich soli z kwasami mineralnymi, które dotychczas byly powszechnie stosowane czynna zasade), pozwalaja sie aplikowac bez za¬ rzutu, a poza tym wykazuja jeszcze inne nieo¬ czekiwane korzysci.Okres terapeutycznego dzialania tych pre¬ paratów w tkance i plynie ustrojowym orga^ nizmu jest przedluzony' do kilku dni.Zaobserwowano, ze makroczasteczkowe sole zasadowego srodka leczniczego przenikaja latwo do obiegu Kmfatycznego i gromadza sie tam.Przez te droge, normalnie slabo zabezpieczo¬ na, zostaje usunieta mozliwosc wtórnej infekcji przez bakterie chorobowe. Stad srodek leczni¬ czy zostaje stopniowo przekazywany pozosta¬ lym organom, przez co zapewnia sie korzystne przedluzenie jego dzialania. Jako makroczastecz¬ kowe substancje, tworzace aniony nadaja sie liczne i rozmaite rozpuszczalne w wodzie poli¬ mery i polikondensaty na przyklad takie, które posiadaja w swoim liniowym lancuchu glównym liczne grupy tworzace aniony jak grupa—COOH, —SOaH, —O.SO..H, —O.PO(OH)2 i inne. Dlugosc lancucha moze wahac sie w szerokich grani¬ cach i jest wlasciwie ograniczona wylacznie lepkoscia roztworu.Silnie rozgalezione lub trójwymiarowe poli¬ mery sa na ogól mniej odpowiednie, poniewaz nawet nisko spolimeryzowane wykazuja gorsza rozpuszczalnosc albo co najmniej silnie skla¬ niaja sie do' zelowania.Budowa polimerów moze byc róznego rodzaju.Jesli stosuje sie trwale polimery tylko z lancu¬ chem weglowym (polimery winylowe i akrylo¬ we), wtedy wskazane jest wybierac zwiazki spolimeryzowane, azeby ulatwic wydzielenie reszty z organizmu.Najlepiej jednak nadaja sie takie makromo¬ lekularne substancje tworzace aniony, które da¬ ja sie mniej lub wiecej latwo rozszczepic w or¬ ganizmie, na przyklad takie, które w glównym lancuchu posiadaja kilka latwo odszczepiaja- cych sie grup heterogennych jak na przyklad grupe amidowa, estrowa, eterowa, acetalowa albo podobne. Przy tym korzystne jest stosowa¬ nie takich polimerów, które spokrewnione sa z organizmem ludzkim albo takich, które zazwy¬ czaj znajduja sie w latwo strawnych srodkach spozywczych, jak na przyklad pochodnych gli- kogenu, inuliny dekstranu, skrobi, oligo lub polipepsydów itp.Sposród znanych polimerów tworzacych aniony mozna zastosowac w sposobie wedlug wynalazku na przyklad: kwas poliakrylowy, kwas polime- trakrylowy, polimery i kopolimery rozmaitych nienasyconych kwasów karboksyIowyeh lub wielekarboksylowy-ch, }ak na przyklad kopoli¬ mery kwasu maleinowego lub itakonowego z kwasem akrylowym lub metakrylowym, krótko mówiac wszystkie organiczne i organiczno- nieorganiczne nietrujace kwasy wielozasadowe, których sole metali alkalicznych sa latwo roz¬ puszczalne w wodzie.Dalej stosowac mozna alkohol poliwinylowy zestryfikowany czesciowo lub calkowicie kwa¬ sem siarkowym, zawierajacy liczne grupy —O.SO H, sulfonowane (siarczkowane) albo fosfo- rylowane amylozy, dekstryny, roslinne substan¬ cje gumowate lub sluzowate, glikeproteidy, kwa¬ sy poligalakturonowe lub polimanuronowego, kwas alginowy, syntetyczne kwasne polipepty- dy, które moga byc wytworzone przez poli- reakcje bezwodnika N-karboksylowego kwa¬ su amino-dwukarboksylowego lub jego estru (z nastepujacym po tym zmydleniem grup estro¬ wych), dalej zwiazki tego samego bezwodnika N-karboksylowego z polipeptydarni, pochodne polisacharydów, które powstaja przez dzialanie kwasu jednochlorowcooctowego albo bezwodni¬ ków kwasów dwukarboksylowych, jak na przy¬ klad bezwodnika kwasu bursztynowego, albo równiez nitrylu »? akrylowego (z pózniejszym zmydleniem grup nitrylowych) na rozmaite, ewentualnie uprzednio zalkalizowane polisa¬ charydy, rozpuszczalne w wodzie pochodne celu¬ lozy, chityny itp.Naturalnie moga byc zastosowane poszczegól¬ ne frakcje tych polimerów albo produkty cze¬ sciowo zdepolimeryzowane.Podane tutaj przyklady sluza jedynie do blizszego objasnienia sposobu wedlug wynalazku i nie ograniczaja liczby dajacych sie zastoso¬ wac rozpuszczalnych polimerów, tworzacych aniony. , Obok zasadowych antybiotyków mozna zasto¬ sowac takie niektóre inne zasadowe srodki lecz¬ nicze w polaczeniu z rozpuszczalnymi polimera¬ mi, tworzacymi aniony.Przykladowo mozna wymienic nastepujace za¬ sadowe srodki lecznicze: zasadowe estry i inne -?zasadowe zwiazki, zawierajace azot o dzialaniu znieczulajacym, cytostatycznym, tuberkulozo- statycznym, antyhistamicznym i innym, rozmaite naturalne albo syntetyczne alkoloidy albo ich mieszaniny itp* Równiez i te srodki lecznicze w polaczeniu z rozpuszczalnymi polimerami, tworzacymi anio¬ ny, wykazuja wyzej wymienione zalety.Azeby podwyzszyc rozpuszczalnosc w wodzie spolimeryzowanych soli zasadowych srodków leczniczych z makromolekularnymi substancja¬ mi tworzacymi aniony, mozna w ten sposób dobrac stosunki stechiometryczne, azeby jedy¬ nie jedna czesc grup tworzacych aniony kwasu wielozasadowego byla nasycona zasadowymi srodkami leczniczymi, druga zas kationami me¬ tali alkalicznych lub grupa amonowa.Tego rodzaju podwójne sole wyrózniaja sie jeszczB nizsza toksycznoscia.Ten sam wynik osiaga sie jesli najpierw przy¬ gotuje s'e normalna, przewaznie -nierozpuszczal¬ na sól zasadowego srodka leczniczego z wielo- zasadowym spolimeryzowanym kwasem, a na¬ stepnie przeprowadzi sie ja w sól rozpuszczalna za pomoca soli metalu alkalicznego lub soli amonowej, jak na przyklad chlorku sodowego lub siarczanu amonowego.Jest równiez mozliwe laczenie jednej czastecz¬ ki polimeru z dwoma albo wiecej srodkami leczniczymi, na przyklad z antybiotykiem i srod¬ kiem znieczulajacym.Przy solubilizacji normalna sola zostaje wy¬ parta ze zwiazku jedna czesc zasadowej cza¬ steczki srodka leczniczego. Ten sposób moze byc stoscwany zwlaszcza wtedy, jesli wskazane jest wspólne aplikowanie zwiazanego i wolnego srodka leczniczego.Wlasciwe wytwarzanie wielosoli wedlug wy¬ nalazku moze byc prowadzone w rózny sposób.Mozna na przyklad bezposrednio zobojetniac wodny roztwór wolnego kwasu wielozasadowe¬ go, zasadowym srodkiem leczniczym (calkowi¬ cie lub czesciowo z nastepnym dodatkiem soli metali alkalicznych lub soli amonowej, na przy¬ klad chlorku sodowego).Mozna jednak równiez na rozpuszczalna w wodzie sól srodka leczniczego (na przyklad chlorowodorku albo siarczanu) dzialac sola me¬ talu alkalicznego kwasu wielozasadowego. .Przy okreslonych stosunkach ilosciowych powstaje osad soli, który albo przez dodatek soli solubilizujacej rozpuszcza sie albo zawiesza w odpowiednim srodowisku. Jesli w tym przy¬ padku uzyje sie nadmiaru soli metalu alkalicz¬ nego kwasu wielozasadowego, wówczas otrzy¬ muje sie bezposrednio rozpuszczalna w wodzie sól zasadowa srodka leczniczego z kwasem wie- lozasadowym. Sposób wytwarzania wybiera sie w zaleznosci od pozadanej zawartosci elektro¬ litu w powstalym roztworze.Do solubilizacji moga byc równiez stosowane sole metali alkalicznych lub soli amonowej ta¬ kich kwasnych zwiazków, które moga wywie¬ rac pozadane dzialanie terapeutyczne, jak na przyklad sól sodowa kwasu p-aminosalicylo- wego, sole sodowe kwasów dzialajacych znie¬ czulajaco, na przyklad róznych kwasów barbi¬ turowych itp.Jasne jest, ze preparaty te mozna wytwarzac w warunkach sterylnych, w zwiazku z czym otrzymuje sie roztwory nadajace sie do bez¬ posredniego zastosowania pozajelitowego1. Otrzy¬ mane w ten sposób roztwory mozna równiez suszyc w warunkach sterylnych. Mozliwe jest takze i mieszanie sterylnych skladników reakcji w postaci suchych proszków, tak ze przeredago¬ wanie do poladanego produktu nastepuje do¬ piero po rozpuszczeniu w wodzie. Wymienione przyklady nie wyczerpuja wszystkich mozli¬ wosci wlasciwego wytwarzania produktu. Na przyklad mozna dzialac na siarczany zasadowe¬ go srodka leczniczego solami ziem alkalicznych wielokwasów w wodnym roztworze, oddzielic wytracony nierozpuszczalny siarczan metali ziem alkalicznych i odparowac otrzymany roz¬ twór wielosoli srodka leczniczego. Dalsza mozli¬ wosc polega na tym, ze sól zasadowego srodka leczniczego miesza sie z sola otrzymana z kwa¬ su wielozasadowego i odpowiedniej aminy, a wielosól srodka leczniczego wytraca sie z roz¬ tworu za pomoca rozpuszczalnika organicznego.Ten nowy sposób objasniaja blizej nastepuja¬ ce przyklady: Przyklad I. 139 g siarczanu streptomy¬ cyny o mocy 720 jednostek/mg (co odpowiada 100 g czystej zasady streptomycyny) rozpuszcza sie w 200 cm8 wody, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie taka ilosc l5*/o-owego wodnego roztworu polimetakrylanu sodowego, azeby osad powstaly w pierwszej chwili z po¬ wrotem rozpuscil sie. Do tego celu zuzywa sie okolo 510 cm3 roztworu polimetakrylanu sodo¬ wego. Nastepnie roztwór rozciencza sie woda do objetosci 1000 cm3, azeby osiagnac stezenie 100.000 jednostek/cm9.Caly proces prowadzi sie w warunkach ste¬ rylnych. Przy ustalaniu LD_0 (dla myszy) war¬ tosc ta wyniosla 590.000 jednostek/kg. Sam siar¬ czan streptomycyny nie poddawany powyzszej przeróbce wykazywal wartosc zaledwie 105.000 jednostek/kg. — 3 —Przyklad II. 66 g jalowego, sproszkowa¬ nego siarczanu dwuhydrostreptomycyny (760 jednostek/mg) miesza sie dokladnie z 45 g su¬ chego jalowego, sproszkowanego polimetakryla¬ nu sodowego. Shomogenizowana mieszanina da¬ je preparat klarownie rozpuszczalny w wodzie o mocy 450 jednostek/mg, który w przeciwien¬ stwie do pierwotnego siarczanu dwuhydro¬ streptomycyny wykazuje w stosunku do myszy 6,5-krotne obnizenie toksycznosci.Przyklad III. 120 g siarczanu dwuhydro¬ streptomycyny (750 jednostek/mg) w postaci sproszkowanej dokladnie homogenizuje sie z 60 g polimetakrylanu sodowego i 100 g p-aminosali- cylanu sodowego. Otrzymany w ten sposób pre¬ parat jest latwo rozpuszczalny w wodzie i przy bardzo malej' toksycznosci utrzymuje sie na czynnym poziomie w czasie wielokrotnie prze¬ dluzonym.Przyklad IV. 50 g wyjalowionego, sprosz¬ kowanego siarczanu neomycyny miesza sie sta¬ rannie z 40 g wyjalowionego, sproszkowanego polimetakrylanu sodowego. Produkt jest roz¬ puszczalny w wodzie i* wykazuje 5-krotnie obnizona toksycznosc. LD50 (dla myszy) wynosi 127.000 jednostek/kg w porównaniu z wyjscio¬ wym siarczanem neomycyny, który wykazuje LD50 = 25 jednostek/kg.Przyklad V. 5 1. surowego koncentratu streptotrycyny (siarczanu streptotrycyny) z 10500 gamma zasady streptotrycyny na 1 litr wytra¬ ca sie 5°/o-wym roztworem polimetakrylanu so¬ dowego az do przestania tworzenia sie osadu.Gumowaty, nierozpuszczalny produkt (polime¬ takrylan streptotrycyny) oddziela sie przez de- kantacje i nastepnie rozpuszcza w scisle nie¬ zbednej ilosci 1%-owego roztworu polimetakry¬ lanu sodowego. Roztwór sterylizuje sie przez filtracje i sucha substancje otrzymuje sie przez wymrazanie w prózni.Substancje te w stanie wyjalowionym napel¬ nia sie do ampulek.Przyklad VI. 10 g siarczanu streptomy¬ cyny (750 jednostek/mg) rozpuszcza sie w 12 cm3 wody destylowanej, po czym do roztworu doda¬ je sie 18 g soli sodowej kwasu poliaminowego, który powstal przez katalityczna hydrogenolize estru benzylowego,.wytworzonego przez, polime¬ ryzacje bezwodnika benzylo-L-glutaminianu (Blent, .Karlson: J. Am.. Chem. Soc. 78, 941 — 1956). Otrzymana przez zobojetnienie lugiem so¬ dowym, sól sodowa dodaje sie w postaci 10°/o-go roztworu. Otrzymany klarowny roztwór daje po liofilizacji produkt bialy, sproszkowany, latwo rozpuszczalny w wodzie, który nadaje sie do stosowania pozajelitowego.Przyklad VII. 10 g siarczanu streptomy¬ cyny w warunkach sterylnych dokladnie miesza sie z 30 g siarczanu sodowodekstranowego (cie¬ zar czasteczkowy 7000, zawartosc siarki 14,2%).Przez rozpuszczenie w wodzie powstaje kla¬ rowny roztwór, który zawiera sól sterptomycy- ny z nadmiarem siarczanu dekstranu i moze byc bezposrednio zastosowany pozajelitowo.Przyklad VIII. 3 g siarczanu neomycyny o zawartosci 2,05 g zasady neomycyny miesza sie w warunkach sterylnych z roztworem 8 g soli sodowej sulfonowanej inuliny w 18 cm3 wo¬ dy. Otrzymany w ten sposób roztwór moze byc albo przerobiony przez liofilizacje na suchy pre¬ parat albo uzyty bezposrednio do injekcji.Przyklad IX. 5 g siarczanu viomycyny, rozpuszczonego w 20 cm3 wody destylowanej miesza sie z roztworem 8 g soli sodowej sulfo¬ nowanego glikcgenu w 20 cm3 wody destylo¬ wanej. Wytracona nierozpuszczalna sól anty¬ biotyku dekantuje sie, rozpuszcza w malej ilos¬ ci wody po dodaniu 0,5 g soli kuchennej, a roz¬ twór sterylizuje przez filtracje.Przyklad X. 7g sulfonowanej amylozy zobojetnia sie w wodnym roztworze 4 g zasady dwuhydrostreptomycyny. Powstaje roztwór, któ¬ ry po sterylizacji przez filtracje jest trwaly i na¬ daje sie do stosowania pozajelitowego.Przyklad XI. 3 g trójetylenomelaminy w stanie -sproszkowanym miesza sie z 5 g soli sodowej sulfonowanego alkoholu poliwinylowe¬ go, homogenizuje i wyjalowiony preparat wpro¬ wadza do ampulek o ustalonych dawkach. Przez rozpuszczenie w wodzie przed injekcja przebie¬ ga reakcja w czasie której, powstaje sól roz¬ puszczalna w wodzie.Przyklad XII. 6,5 g chlorowodorku mor¬ finy dodaje sie do wodnego roztworu 8 g so¬ li sodowej sulfonowanej amylozy. Poniewaz skladnika wytwarzajacego anion uzyto w ste- chiometrycznym nadmiarze, powstaje bezpo¬ srednio klarowny roztwór, z którego na drodze liofilizacji mozna otrzymac substancje stala, rozpuszczalna w wodzie i nadajaca sie do przy¬ gotowywania roztworów do injekcji.Przyklad XIII. Wodny roztwór 15 g sul¬ fonowanej pektyny zobojetnia sie 9,2 g zasady prokainowej. Roztwór zobojetniony do wartosci pH = 5 i wysterylizowany na drodze filtracji moze byc stosowany pozajelitowo.Przyklad XIV. 5 g czesciowo rozlozonego kwasu nukleinowego z drozdzy miesza sie w wodnym roztworze z 3 g siarczanu strepto¬ mycyny. — 4 —Roztwór zawiera sól streptomycyny, w której zasada zwiazana jest z reszta fosforytowa, przy czym stechiometryczny nadmiar kwasu- nu¬ kleinowego, powoduje rozpuszczalnosc. Po prze¬ prowadzeniu sterylizacji przez filtracje i po liofilizacji otrzymuje sie preparat, nadajacy sie do stosowania pozajelitowego..Przyklad XV. 10 g siarczanu streptomy¬ cyny (750 jednostek/mg) rozpuszcza sie w 14 cm3 wody i w warunkach sterylnych miesza z roz¬ tworem 15 g soli sodowej karboksymetyloamy- lozy. Po wysuszeniu przez liofilizacje otrzymu¬ je sie produkt o 325 jednostkach/mg, który moze byc bezposrednio stosowany pozajelitowe.Przyklad XVI. Wodny roztwór 25 g kwasnego estru, otrzymanego przez dzialanie dekstranu na bezwodnik kwasu bursztynowego, zobojetnia sie roztworem 14,2 g zasady dwu- hydrcstreptomycyny do wartosci pH = 6,5.Po liofilizacji otrzymuje sie biala, sproszko¬ wana substancje latwo rozpuszczalna w wodzie.Przyklad XVII. Roztwór 10 g siarczanu viomycyny (590 jednostek/mg) zadaje sie roztwo¬ rem soli sodowej pochodnej karboksymotylowej czefciowo rozlozonej zywicy Resina Cerasi.Stracony gumowaty osad, oddziela sie od roz¬ tworu macierzystego przez dekantacje, a na¬ stepnie rozpuszcza w 9%-owym roztworze tej samej soli sodowej czesciowo zhydrolizowanej zywicy Rosina Cerosi. Powstaje roztwór o mo¬ cy 30.000 jednostek cml Roztwór liofilizuje sie w zwykly sposób.Przyklad XVII. 5 g chlorowodorku mor¬ finy w stanie sproszkowanym miesza sie z 12,5 g suchej, sproszkowanej kwasnej soli sodowej karboksymetylowanej inuliny. Shomogenizowa- ny proszek w stanie suchym dostatecznie trwa¬ ly, daje przez rozpuszczenie w wodzie roztwór, nadajacy sie bezposrednio do celów injekcji. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania srodków leczniczych, zwlaszcza preparatów zawierajacych zasado¬ we antybiotyki, znamienny tym, ze zasado¬ we srodki lecznicze przeprowadza sie w poli- sole rozpuszczalne w wodzie przez poddanie ich reakcji z liniowymi polimerami kwasów wielokarboksylowych.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasadowe srodki lecznicze poddaje sie reakcji z wysokoczasteczkowymi polikwasami, za¬ wierajacymi kilka grup kwasowych COO H i wytworzonymi przez dzialanie kwasem jednochlorooctowym lub bezwodnikami kwa¬ sów dwukarboksylowych lub jednochlorka- mi kwasów dwukarboksylowych lub nitry¬ lem kwasu akrylowego (z nastepnym zmydle- niem) na polisacharydy i ich pochodne.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zasadowe srodki lecznicze poddaje sie reakcji z wysokoczasteczkowymi polikwasa¬ mi, zawierajacymi kilka grup — SO.H — O.SOM lub — O.PO.(OH)2.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze wytwarza sie najpierw sole nierozpusz¬ czalne, ewentualnie trudnorozpuszczalne w wodzie, które wyosabnia sie w czystej .postaci, a nastepnie przeprowadza do roz¬ tworu przez dodanie soli metali alkalicznych lub soli amonowych.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze wytworzone najpierw sole nierozpuszczal¬ ne lub trudnorozpuiszczalne przeprowadza sie do roztworu przez dodanie soli metali alkalicznych albo soli amonowych o takim samym anionie kwasu wielozasadowego, jak w scli nierozpuszczalnej lub trudnorozpusz- czalnej.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze zasadowe srodki lecznicze w postaci sta¬ bilnych soli miesza sie na sucho i w stanie sproszkowanym z sola metalu alkalicznego polimeru tworzacego aniony, a nastepnie homogenizuje i-rozsypuje w sterylnych wa¬ runkach do ampulek, przy czym stosunki molowe skladników dobiera sie tak, azeby po rozcienczeniu woda powstawal przezro¬ czysty, sterylny roztwór.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, 4—6, znamienny tym, ze stosuje sie takie wysokoczasteczko- we polikwasy, które w kazdym elementar¬ nym czlonie lancucha glównego posiadaja co najmniej jedna grupe karboksylowa,
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze do solubilizowania nierozpuszczalnej lub trudnorozpuszczalnej soli zasadowego srodka leczniczego z wysokcczasteczkowym polikwa- sem stosuje sie sól metalu alkalicznego lub sól amonowa takiego kwasu, który jak na przyklad kwas p-aminosalicylowy wykazu¬ je samodzielne, ewentualnie synergetyczne dzialanie teraupetyczne. tfosef Hoffman Prokop Malek MU 1 o s He rold J i r/i na C CUP k ° v a Tfo i ca s 1 jBfv Hermanskf M ifwo s 1 a v Vondrace k Jiri Kol c Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy PL