PL40970B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 1,2-dwuarylo—3,5-dwuoksopirazo- lidyn podstawionych w polozeniu 4 zwyklym lub podstawionym alkilem, alkenylem lub dwoma takimi resztami.Dotychczas, zwiazki tego rodzaju wytwarza¬ no przez kondensacje alkilowanych estrów malonowych z 1,2-dwuarylohydrazynami lub przez* dodatkowe alkilowanie nie podstawio¬ nych w polozeniu 4 l,2-dwuarylo-3,5-dwuokso- pirazólidyn; te ostatnie pochodne pirazolidyny wytwarza sie^rzez kondensacje nie podstawio¬ nych estrów malonowych z 1,2-dwuarylohydra¬ zynami. Pochodne 4-cykloalkilowe dwuarylo- dwuoksopirazolidyn mozna wytworzyc w ten sposób, ze najpierw kondensuje sie cykliczny keton z niepodstawiona l,2-dwuarylo-3,5-dwu- oksopirazolidyna, a nastepnie powstala po¬ chodna cykloalkilidenowa uwodornia sie, przez co usuwa sie podwójne wiazanie miedzy piers¬ cieniem pirazolidynowym w powozeniu 4 i ali- cykliczna reszta. Najwieksze znaczenie maja pochodne 4-alkilowe, zwlaszcza 4-n-butyle— 1,2-dwufenylo—3,5-dwuoksopirazolidyna, która wykazuje wybitne wlasciwosci analgetyczne, przeciwgoraczkowe i przeciwreumatyczne.Otrzymuje sie ja jak wspomniano, przez alki¬ lowanie np. za pomoca bromku-n-butylu, estru malonowego przed skondensowaniem go z 1,2- dwuarylohydrazyna lub gotowej 1,2-dwuary- lo—3,5-dwuoksopirazolidyny. Ten znany spo¬ sób jest opisany np. w Bar. 73,822 (1940); ma on te wade, ze na skutek szeregu stopni wy¬ twarzania otrzymuje sie mala wydajnosc kon¬ cowego "czystego produktu. Trzeba tez w zwy¬ kly sposób przygotowywac w stanie czystym bromek n-butylu. Jest to bardzo drogi mate¬ rial wyjsciowy, a wlasciwe alkilowanie nie przebiega zbyt zadowalajaco.Wedlug wynalazku postepuje sie w ten spo¬ sób, ze dziala sie chlorowcowanymi alkenami o co najmniej jednym atomie chlorowca przy pojedynczo zwiazanym atomie wegla, i o co najmniej jednym atomie chlorowca przy po-dwójnie zwiazanym atomie wegla, na 1,2-dwu- sie srodkami redukujacymi albo bezposrednio, arylo—3,5-dwuoksopirazolidyne lub na wyj- albo po przeprowadzeniu w odpowiednia po- sciowy ester malonowy, po czym otrzymana chodna 4-alkanonilowa. 4-chlorowcoalkenilo— 1,2-dwuarylo— 3,5-dwu¬ oksopirazolidyne lub ester malonowy traktuje R ¦ CCI = CH * CH; Ten nowy sposób mozna przedstawic za- po¬ moca nastepujacych schematów: OR H i NR' OR HiNR' R = Alkil R' = Aryl Jako wielochlorowcowane alkeny nadaja sie zwlaszcza 1,3-dwuchlorobuten—2, 1,3-dwuchlo- roheksadien—3,5 lub trójchlorohekseny. Sub¬ stancje te mozna latwo otrzymac z odpadów przy wytwarzaniu chloroprenu. 1,3 dwuchloro- buten-2 tworzy sie jako produkt uboczny przy dzialaniu chlorowodorem na monowiny loace- tylen, 1,3-dwuchloro-heksadien—3,5 i trójchlo¬ rohekseny mozna uzyskac przez dzialanie chlo¬ rowodorem na dwuwinyloacetylen. Dwuwiny- loacetylen powstaje jako produkt uboczny przy wytwarzaniu monowinyloacetylenu. Te wielo- chlorowcoalkeny lub dieny sa nie tylko tansze, lecz takze sa czynniejsze od poszczególnych chlorowcoalkanów, tak ze kondensacja polega¬ jaca na wprowadzeniu reszty chlorowcoalke- nylowej przebiega latwo i z dobra wydajnos¬ cia. Najwieksze znaczenie ma 1,3-dwuchloro- buten-2, który 7atwo uzyskuje sie przez desty¬ lacje pozostalosci otrzymywanej przy fabry¬ kacji chloroprenu i moze byc wyzyskany do wytwarzania cennej 4-butylo—1,2-dwufenylo— —3,5-dwuoksopirazolidyny.Selektywna redukcje lub uwodornianie wy¬ mienionych chlorowcoalkenylopirazolidyn moz¬ na przeprowadzac w ten sposób, ze albo od- szczepia sie tylko chlorowiec albo usuwa sie takze równoczesnie podwójne wiazanie. W pier¬ wszym przypadku powstaje odpowiednia po¬ chodna alkenylowa, w drugim przypadku alki¬ lowa pochodna dwuarylodwuoksopirazolidyny.Selektywne odszczepianie chlorowca mozna np. przeprowadzic przez uwodornianie w zwyklej temperaturze i pod cisnieniem atmosferycz- — 2 —nym przy zastosowaniu palladu jako kataliza¬ tora. Stosowanie niklu Raneya lub innych ka¬ talizatorów uwodorniania prowadzi natomiast do n-alkilo-pochodnych.Redukcje mozna przeprowadzic takze bez doprowadzania z zewnatrz gazowego wodoru, jezeli zastosowac odpowiednie stale lub ciekle srodki redukujace, np. metaliczny sód lub glin w srodowisku alkoholowym lub wodnym (sro¬ dowisko alkaliczne). Mozna stosowac takze od¬ powiednie stopy metali. Równiez w tych przy¬ padkach mozna otrzymac albo pochodne alke- nylowe albo alkilowe. Za pomoca sodu (w po¬ staci alkoholanu sodowego) usuwa sie tylko chlorowiec, zas glin lub jego stopy redukuja takze podwójne wiazanie, przy czym pierscien aromatyczny pozostaje nienaruszony. Redukcja pochodnych alkanonylowych moze nastapic za pomoca zwyklych srodków, smuzacych do usu¬ wania grupy okso.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja blizej przytoczone w dalszym ciagu przyklady.•Przyklad I. 24,8 czesci wagowych 1,2-dwufe- nylo—3,5-dwuoksopirazolidyny rozpuszcza sie w rozcienczonym lugu, zawierajacym równo¬ wazna ilosc NaOH i nastepnie powoli miesza¬ jac wkrapla 12,5 czesci wagowych 1,3-dwu- chlorobutenu-2. Po zakonczeniu dodawania dwuchlorobutenu mieszanine miesza sie nadal w ciagu 15 minut utrzymujac temperature 20—50°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i wytrzasa z benzenem lub innym nie lacza¬ cym sie z woda rozpuszczalnikiem. Czesc wod¬ na, zawierajaca sól sodowa produktu oddziela sie, odbarwia za pomoca wegla aktywowane¬ go i zakwasza wobec kongo kwasem nieorga¬ nicznym lub organicznym. Otrzymuje sie 1.2- dwufenylo—3,5-dwuokso —4-y-chlorokrotylopi- razolidyne, która po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu lub acetonu tworzy bezbarwne igly i topi sie w temperaturze 167—168°C (popr.). 5 czesci wagowych tej pochodnej chlorokro- tylowej rozpuszcza sie w lugu przygotowanym z 200 czesci wody i 2 czesci wodorotlenku so¬ dowego. Nastepnie dodaje sie 1 czesc niklu Raneya i uwodornia pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym az do zuzycia teoretycznej ilosci wo¬ doru. Po ukonczeniu reakcji odsacza sie kata¬ lizator, a z wodnego roztworu soli sodowej wy¬ traca sie przez dodanie kwasu 4-n-butylo-1,2- dwufenylo-3,5-dwuoksopirazolidyne o tempe¬ raturze topnienia 105°C.Przyklad II. 24,8 czesci wagowych dwuety- lowego estru kwasu y-chlorokrotylomalonowe- go, otrzymanego przez kondensacje estru ma- lonowego z l,3-dwuchlorobutenem-2, dodaje sie do roztworu 2,53 czesci wagowych sodu w 65 czesciach wagowych absolutnego alkoho¬ lu etylowego i 18,4 czesci wagowych hydra- zobenzenu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia przy jednoczesnym oddestylowywaniu alkoholu etylowego, przy czym temperatura powoli sie podnosi. Po okolo 5 godzinach kondensacja jest zakonczona. Mieszanine, po jej rozcienczeniu 100 czesciami wody, przerabia sie dalej, po¬ dobnie jak w przykladzie I. 5 czesci otrzymanej w ten sposób 4-y-chlo- rokrotylo - l,2-dwufenylo-3,5 - dwuoksopirazo- lidyny rozpuszcza sie w 500 czesciach wago¬ wych alkoholu etylowego. Do roztworu doda¬ je sie 0,5 czesci wagowej katalizatora, stano¬ wiacego pallad osadzony na weglanie potaso¬ wym, i uwodornia pod cisnieniem atmosferycz¬ nym az do zuzycia ilosci wodoru potrzebnej do usuniecia chloru przy podwójnym wiazaniu.Po oddestylowaniu alkoholu etylowego roz¬ puszcza sie pozostalosc w rozcienczonym lugu alkalicznym, przesacza i przesacz traktuje kwasem solnym. Wytworzony osad odsacza sie. Po przekrystalizowaniu otrzymana 4-bute- nylo (2)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuoksopirazolidyna topi sie w temperaturze 123°C.Przyklad III. Do mieszaniny skladajacej sie z 18,4 czesci wagowych hydrazobenzenu, 16 czesci wagowych dwuetylowego estru kwasu malonowego i 12,5 czesci wagowych 1,3-dwu- chlorobutenu-2 dodaje sie kroplami roztwór 4,84 czesci wagowych sodu w 120 czesciach wagowych bezwodnego alkoholu etylowego.Roztwór etylanu sodowego dodaje sie w tem¬ peraturze normalnej lub podwyzszonej; najko¬ rzystniej okolo 70°C. Pó zakonczeniu wkrapla- nia roztworu etylariu sodowego mieszanine go¬ tuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny, po. czym oddestylowuje sie alkohol ety¬ lowy. Papkowata pozostalosc rozciencza sie woda i dalej przerabia wedlug danych z przy^ kladu I. 1 czesc wagowa otrzymanego zwiazku, który jest identyczny z otrzymanym wedlug przykla¬ dów I i II, rozpuszcza sie na lazni wodnej w 15 czesciach wagowych dioksanu i 50 czes¬ ciach wagowych n-butanolu, po czym w cia¬ gu V2 godziny dodaje sie 2 czesci wagowe so¬ du. Po zakonczeniu reakcji i po ochlodzeniu dodaje sie 75 czesci wagowych wody i wstrza¬ sa mieszanine z benzenem; wodna czesc trak¬ tuje sie stezonym kwasem solnym i odsacza powstaly osad. Po przekrystalizowaniu otrzy- - 3 -moje sie 4-butenylo (2D-3,5-dwuokso-f,2-dwufe- nylopirazolidyne w postaci krysztalków—igiel o temperaturze topnienia 128°C.Przyklad IV. 5 czesci -wagowych 4-Y-chloro- krotylo - 3,5-dwuokso-l,2-dwufenylopirazolidy- ny otrzymanej wedlug przykladu I, rozpuszcza sie w lugu utworzonym z 25 czesci wagowych NaOH i 150 czesci wody. W temperaturze oko¬ lo 70°C i przy ustawicznym mieszaniu dodaje sie w ciagu 40 minut dokladnie sproszkowa¬ nego stopu glinowoniklowego (stop Raneya) w ilosci 6 czesci wagowych. Po ochlodzeniu odsacza sie osad niklu i z przesaczu wytraca sie osad przez dodanie stezonego kwasu sol¬ nego. Nikiel na saczku dwukrotnie przemywa sie rozcienczonym lugiem sodowym i przesa¬ cze po zakwaszeniu dolacza sie do glównej czesci. Wytracony surowy produkt odsacza sie, rozpuszcza gotujac w nadmiarze metanolu, usuwa przez odsaczenie nieorganiczne domiesz¬ ki, a z przesaczu wytraca osad woda na cieplo.Wytraca sie krystaliczna 4-n-butylo-3,5-dwu- okso-l,2-dwufenylopirazolidyna /' o temperatu¬ rze topnienia 105°C.Przyklad V. Z 4-Y-chlorokrotylo-l,2-dwufe- nylo-3,5-dwuoksopirazolidyny otrzymanej we - dlug przykladu I, wytwarza sie przez dziala¬ nie stezonym kwasem siarkowym az do usta¬ nia wydzielania sie chlorowodoru i przez roz¬ klad woda produktu posredniego, 4-butanony- lo(2)-l,2-dwufenylo-3,5-dwuoksopirazolidyne. 7,5 czesci wagowych tej substancji miesza sie z 7 czesciami wagowymi wodorotlenku pota¬ sowego, 70 czesciami wagowymi owuetyleno- glikolu i 5 czesciami wagowymi wodzianu hy¬ drazyny (prawie 100°/o-owy). Mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotT na, po czym* chlodnice zwrotna zamienia sie na zwykla chlodnice Liebiga. Po oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika, pozostalosc podgrzewa sie do temperatury 195—200°C i utrzymuje ja w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu wlewa sie mieszanine do 500 czesci wody i wstrzasa z benzenem (3 razy po 250 czesci). Z wodnej czesci, po odbarwieniu jej weglem aktywowa¬ nym, wytraca sie kwasem solnym osad. Otrzy¬ mana w ten sposób 4-n-butylo-3,5-dwuokso- -1,2-dwufenyl'opirazolidyna topi sie po prze- krystalizowaniu w temperaturze 105°C.Oprócz pojedynczo podstawionych 1,2-dwu- arylo-3,5-dwuoksopirazolidyn mozna w podob¬ ny sposób wytwarzac 4,4-dwualkilo- lub 4,4- -dwualkenylopochodne. W tym celu stosuje sie jako materialy wyjsciowe odpowiednie zwiaz- Wzór jednoraz. CWDr zam. PL/Ke, Czest.IBIB ki bis-chlorowcoalkenylowe, np. dwuetylowy ester kwasu bis- (Y-chlorokrotylo)-malonowego lub wytworzone z niego pochodne dwuarylo- dwuoksopirazolidyny, posiadajace w polozeniu 4 dwie grupy chlorowcoalkenylowe. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l,2-dwuarylo-3,5-dwu- oksopirazolidyn jedno- lub dwu podstawio¬ nych w polozeniu 4, znamienny tym, ze dziala sie chlorowcowanymi alkenami, po¬ siadajacymi co najmniej jeden atom chlo¬ rowca przy atomie wegla o wiazaniu poje¬ dynczym i co najmniej jeden atom chlo¬ rowca przy atomie wegla o wiazaniu pod¬ wójnym, na l,2-dwuarylo-3,5-dwuoksopira- zolidyne o co najmniej jednym dajacym sie podstawic atomie wodoru w polozeniu 4, lub na wyjsciowe zwiazki malonowe o co najmniej jednym atomie wodoru przy srod¬ kowym atomie wegla, po czym otrzymana 4-chlorowcoalkenyló-l,2- dwuarylo- 3,5-dwu- oksopirazolidyne albo bis- (4,4-chlorowcó- alkenylo) -1,2-dwuarylo-3,5-dwuoksopirazo- lidyne traktuje sie, badz bezposrednio, badz po przeprowadzeniu w odpowiednia pochod¬ na 4-alkanonylowa, srodkami redukujacymi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosujac lagodne warunki redukuje sie tylko atom chlorowca z wytworzeniem 4-alkenylo-1,2-dwuarylo-3,5- dwuoksopirazo- lidyny lub odpowiedniej pochodnej dwual- kenylowej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako lagodny srodek redukujacy stosuje sie wodór w umiarkowanej temperaturze w obecnosci palladu jako katalizatora. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2 znamienny tym, ze jako lagodny srodek redukujacy stosuje sie metal alkaliczny w srodowisku alkoho¬ lowym. 5. Sposób wed ug zastrz. 1, znamienny tym, ze reszte chlorowcoalkenylowa przeprowa¬ dza sie w znany sposób za pomoca stezo¬ nego kwasu siarkowego i wody w reszte alkanonylowa i te ostatnia redukuje na alkil. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 5, znamienny tym. ze stosuje sie do redukcji glin lub stop gli¬ nowy w srodowisku alkalicznym. SYNFARMA, narodni podnik Zastepca: Kolegium Rzeczników Patentowych gam. 611 27.
2. 2.58. 100 egz. Al pism. k.\.
3. 3. .ioteka| PL